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COVID-19の神経生物学
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はじめに
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-Cov2）は、コロナウイルス病（COVID-19）として知られる患者において様々な症状を引き起こす新規なベタコロナウイルスである[1]。これらの症状には広範な神経学的症状が含まれていることを示唆する一連の観察が増えている[2-5]。
現在のパンデミックの初期には、COVID-19患者の治療は、発熱、咳、息切れ、および呼吸不全の管理に焦点が当てられていた。しかし、SARS-Cov2が無神経症、発作、脳卒中、錯乱、脳症、および全身麻痺を含む多くの神経学的問題に寄与することがますます明らかになってきている[6、7]。
神経学的問題のために集中治療室（ICU）への入院を必要とするCOVID-19患者の最大20％、および神経学的欠損を有するICU内のCOVID-19患者は、死亡のリスクが高い [8、9]。ICUを退院して呼吸器症状が回復した患者は、うつ病、強迫性障害、精神病、パーキンソン病、およびアルツハイマー病を含む長期的な神経精神医学的および神経認知疾患の残存リスクが高い可能性がある [10, 11]。
2002年には、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-Covと呼ばれ、ここではSARS-Cov1と呼ばれる）の流行があり、これはまた、脳症、発作、脳卒中、頭蓋神経麻痺、末梢神経障害、ミオパチーを含む様々な神経学的疾患を引き起こした[12]。死亡率は約10%であったが[13]、それが一部では病気の広がりを制限していた[12]。
2012年には、中東呼吸器ウイルス（MERS）と呼ばれる別のコロナウイルスが中東で流行した[13]。これもまた、脳、神経、筋肉を含む複数の臓器を巻き込む臨床症候群を引き起こした[14]。
SARS-Cov2は、SARS-Cov1やMERSと高い相同性を有しており、直接的・間接的に中枢神経系や末梢神経系を傷害する能力を有していると考えられている[4, 11, 15]。COVID-19が世界的な健康と経済の危機をもたらしたことを考えると、その神経学的な意味合いは、集中的な臨床研究の焦点となっている。
このレビューでは、SARS-Cov2が中枢神経系および末梢神経系にどのように影響を及ぼすかについての病態生理学的理解に焦点を当て、様々な神経学的症状を有するCOVID-19患者に関する発表された報告を要約する。
また、アルツハイマー病やその他の神経疾患を持つ患者が、現在のパンデミックによってどのように影響を受けているのかという問題にも取り組む。また、将来このウイルスに感染した場合に備えて、感染していない人がSARS-Cov2の短期的・長期的な影響に対して、どのように自分自身をより回復力のあるものにすることができるかについても議論する。
最後に、入院中および/または外来の神経内科ユニットでのウイルス拡散のリスクを減らすために、典型的なCOVID-19の症状を伴わない神経学的な問題を持つ患者を特定することの重要性を強調する。
COVID-19の患者における神経学的症状
アノスミアやアゲウシアに関する研究
イランのCOVID-19患者のMRI症例では、鼻粘膜は正常（うっ血はない）で、嗅球の容積も正常であることが報告されている[16]。嗅覚および味覚の機能障害は、ヨーロッパのコミュニティでCOVID-19患者で広く報告されている[17-19]（表1）。
Lechienらは、軽度から中等度のCOVID-19患者417人のうち、85.6％が嗅覚機能障害を有し、88.0％が味覚機能障害を有していたと報告していることを明らかにした[19]。
イタリアの病院にCOVID-19で入院した59人の患者のうち、33.9％が嗅覚または味覚障害を有すると報告し、18.6％が両方を有すると報告した [20]。イタリアの別の病院で軽度のCOVID-19症状を呈した202人の患者のうち、64.4％が嗅覚または味覚障害を有していた[18]。
しかし、中国（武漢）に入院した重度または非重度のCOVID-19症状を有する214人の患者のうち、嗅覚または味覚障害を有する患者はわずか5.1％、5.6％であった；これらの障害は軽度のCOVID-19患者では重度のCOVID-19患者よりも有病率が高かった（6-7％対3.0％）[6]。
脳血管疾患に関する研究
脳内および他の複数の臓器での大小の血栓の形成は、COVID-19患者のかなりの数で報告されている（表2）。Liらの研究では、COVID-19患者221人のうち13人が画像確認済みの脳血管疾患の証拠を有していた[21]。大多数の患者は小血管と大血管の両方に虚血性梗塞を有していた。また、1人の患者がCT静脈画像で確認された脳静脈血栓症を有し、1人の患者が頭部CTで確認された頭蓋内出血を有していたことも指摘された。
MaoらによるCOVID-19患者214例の研究では、5例に虚血性脳卒中が認められ、1例に頭蓋内出血が認められた[6]。本研究の脳血管疾患（および他の神経障害）患者のほとんどは、重度のCOVID-19症状を有していた。
しかしながら、6人の患者のうち2人は脳卒中の徴候を伴って病院に来院したが、当初はCOVID-19を示唆する呼吸器症状は認められなかった [6]。
また、Oxleyらによる別の研究では、若くて健康な人が、咳や発熱などの明らかなCOVID-19の症状の有無にかかわらず、大規模な脳卒中を呈する可能性があることが強調されている[22]。
COVID-19の症状のない39歳の男性が片麻痺、運動失調、意識レベルの低下を発症したと報告している。脳MRIで右後大脳動脈閉塞を認めた。脳血管造影と血栓回収術を受け、アスピリンによる抗血小板療法を受けた。ICUに移送され、危篤状態が続いていた。
別の患者、37歳の男性は右片麻痺と意識レベルの低下を呈し、COVID-19の症状はなかった。MRIでは左中大脳動脈閉塞が確認された。血栓回収術を受け、アピキサバンの投与を開始し、急速に改善し、自宅に退院した。
発作または脳症
COVID-19患者が発熱、首のこわばり、錯乱、精神状態の変化、および／または発作を呈して病院に来院した症例報告がいくつかある（表3）。例えば、Filtovらは、発熱、咳嗽、錯乱を呈して病院に来院した74歳女性の症例を報告している[23]。彼女の頭部CTでは左側頭葉に古い大脳梗塞の証拠が見られたが、新しい脳梗塞は見られなかった。
Moriguchiらは、頭痛、首こり、痙攣、意識消失を呈してERに来院した24歳男性の症例を報告している[24]。脳MRIでは右中側頭葉と海馬、右脳室下角壁に過緊張信号が認められた。
この患者の鼻腔スワブと脳脊髄液（CSF）はPCRで測定されたSARS-Cov2陽性であった。ICUで支持療法を受け、その後大幅な改善が見られた。逆行性健忘症を発症し、COVID-19パンデミックの発症に関連した出来事を覚えていないことが指摘されていた（森口先生との個人的なコミュニケーション）。
Poyiadjiらは、デトロイトの病院に咳、発熱、錯乱を訴えて来院した58歳女性の症例を報告した。彼女のMRIは急性壊死性（出血性）脳炎の診断と一致していた [25]。
Duong氏らは、頭痛、発熱、見当識障害、痙攣、幻覚を呈して病院に来院したCOVID-19の41歳女性の症例を報告している[26]。頭部CTとCSFは陰性だった Yinらはまた別の患者、64歳の男性で、COVID-19の急性嗜眠、過敏性、解離性発話、および混乱を呈して病院に来院したと報告した。頭部CT、CSFも陰性であった[27]。
Maoらは、重度のCOVID-19で入院した214人の患者のうち、14.8％に意識障害が認められ、1人に発作が認められたと報告している[6]。
重度のCOVID-19と急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を有するICU患者（N = 58）を対象とした研究では、65％に錯乱があり、69％に激越があった[28]。
本研究では、原因不明の脳症性特徴を理由にMRIを受けた13人の患者のうち、62％（8/13）に錐体部強化が認められ、23％（3/13）に虚血性脳卒中が認められ、灌流画像診断を受けた11人の患者はすべて両側性前頭側頭低灌流を有していた。
興味深いことに、拡散加重MRIを受けた2人の患者には、神経学的検査では予想されなかった急性小脳卒中が認められた。1人の患者が小脳に無症候性の急性虚血性脳梗塞を発症した[28]。
末梢神経系に関する研究
SARS-Cov2は、SARS-Cov1と同様に、頭蓋神経、末梢神経、筋肉に重篤な損傷を与える可能性がある（表4）。
顔面脱力、呼吸困難、起立・歩行困難、人工呼吸器の離脱困難などは、COVID-19によって引き起こされたギラン・バレー症候群（GBS）が原因の一部である可能性がある。Gutierrez-Ortizらは、Miller-Fisher症候群の診断と一致する眼球運動異常を呈した2人の患者を治療したと報告している。
症状には、無表情、老衰、運動失調、運動失調、核内眼瞼下垂、および筋膜性眼球運動麻痺が含まれている[29]。そのうちの一人の患者の血液検査でGD1bが陽性であった。これらの患者は速やかにIVIgを受け、急速に回復した。
Toscanoらによって報告されたCOVID-19の別の患者は、重度の顔面脱力と感覚失調を呈していた [30]。脳のMRIで顔面神経が強化されていることがわかった。彼もIVIgによる治療によく反応し、1週間以内に改善した [30]。この報告書に記載されている他の4人の患者はすべて、より典型的なGBSを有し、COVID-19の典型的な症状の程度が変化していた。
全体として、様々な程度の頭蓋神経および四肢の脱力を呈し、速やかにGBSと診断されたCOVID-19患者の予後は良好であったようである。
しかし、彼らの筋肉の症状は、重篤なケアの現場で予想される以上のものであった。彼らは、重度のCOVID-19を有する患者の19.3％が著しい筋損傷の証拠を有していたことを報告した[6]。同様の所見は、他のICU環境でCovid-1患者についても報告されている[31]。
COVID-19における神経学的異常の病理学的研究
SARS-Cov2のアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）への結合は、COVID-19患者における臨床症状の病態生理において重要なステップである[32]（図1）。正常なヒトの生理におけるACE2の機能は、アンジオテンシン・レニン・アルドステロン経路の阻害を介して血圧を調節することである[33]。ACE2は、アンジオテンシンIIからアンジオテンシン(1-7)への変換を促進する[33]。
アンジオテンシンIIの高レベルは、血管収縮、腎不全、心臓病、アポトーシス、老化を加速し、脳の変性を促進する酸化プロセスと関連している[33]。
スタチンやアンジオテンシン受容体拮抗薬を含むいくつかの心血管治療薬は、ACE2を介してその効果の一部を発揮する [34]。
複数の臓器の細胞膜に存在するこの酵素タンパク質は、SARS-Cov2の受容体としても機能している[32]。ACE2欠損はSARS-Cov2感染の影響を軽減する[32]。このように、ACE2は実際にSARS-Cov2に対する治療薬の標的として機能し得る[35]。
図1
図2 細胞の作用機序。
SARS-Cov2はACE2を結合して血管の上皮細胞や他の複数の臓器の細胞に侵入する。
1) 一度内部化すると、ミトコンドリアやリソソームにダメージを与え、活性酸素種(ROS)の増加、タンパク質のミスフォールディング、タンパク質の凝集、細胞死を引き起こす可能性がある。
2) SARS-Cov2はACE2と結合することにより、アンジオテンシン2(AT2)のAT(1-7)への代謝変換もダウンレギュレーションし、阻害する。
その結果、AT2のレベルが高くなると、プロ炎症性マーカー、血管収縮、血管透過性および浮腫、肺、脳、心臓、腎臓の細胞に対する血管損傷、プロアポトーシスおよび老化に関与するプロセスと関連している。
ACE2は、鼻、肺、腎臓、肝臓、血管、免疫系、脳を含む複数の臓器に広く分布している[36、37]。呼吸器上皮細胞でACE2を結合した後、血管上皮細胞でACE2を結合した後、SARS-Cov2は、インターロイキン-1、インターロイキン-6、および腫瘍壊死因子のレベルの著しい上昇を伴うサイトカインストームの形成を誘発する [38、39]。これらのサイトカインが高レベルで存在すると、血管透過性、浮腫、および広範囲の炎症が増加し、結果的に複数の臓器に損傷が生じる [40]。
サイトカインストームもまた、高凝固カスケードを誘発して大小の血栓を引き起こす[39]。炎症マーカー、血管障害、および凝固因子の複合的な亢進は、ARDS、腎不全、肝障害、心不全、心筋梗塞、および後述する複数の神経疾患に寄与している。
SARS-Cov2の脳への直接侵入は、他のコロナウイルスでも報告されており、SARS-Cov2が脱髄または神経変性に寄与する可能性に一役買っている可能性がある[2, 12]。COVID-19の合併症（入院や家族からの孤立など）に苦しむ患者は、大きな心理的ストレスを経験する[41]。
隔離されることは、コルチゾールおよびステロイドレベルの急激な上昇と関連している物理的固定化のストレスに似ている [41]。極端なストレスレベルはまた、サイトカインのレベルを上昇させ、サイトカインストームによってすでに臓器障害を経験しているCOVID-19患者において、医学的合併症の一因となる[42]。
これらの患者におけるストレスへの持続的曝露および高レベルのサイトカインは、長期的には様々な神経精神症状および神経認知症状に寄与する可能性がある[43]（後述）。
アノスミアとアゲウシア
COVID-19患者のアノスミアの中には、非特異的な上気道感染症症状によるものがある可能性がある。しかしながら、最近の文献は、インフルエンザまたはライノウイルスで見られる伝統的な鼻症状が、COVID-19患者ではしばしば欠如していることを示唆している[44]。実際、COVID-19を有する患者は、有意な鼻づまりまたは鼻漏を発症しない[44、45]。
さらに、アノスミア患者は、味覚が変化した、または味覚が失われたという誤った知覚を持つことがあると報告することがある [46]。嗅覚機能と味覚機能の間に密接な関係があることが、上気道感染症で起こりうるように、嗅覚の喪失だけを経験しているにもかかわらず、味覚の喪失を誤って解釈してしまう理由かもしれない[46]。
しかしながら、いくつかの研究で、COVID-19患者における味覚機能障害は嗅覚機能障害よりも一般的なようであり、COVID-19患者の10.2～22.5％が嗅覚機能障害を伴わない味覚機能障害を有することが実証されている[17, 19, 45, 47, 48]。
したがって、ageusiaは、COVID-19患者における特異的な症状であり、インフルエンザ様の上気道うっ血や、嗅覚機能の喪失による味覚の誤認とは異なるものである[47]。
COVID-19患者における嗅覚および味覚機能の障害は、鼻および口腔粘膜の上皮細胞のSARS-Cov2感染によるものと考えられる[17, 47]（図2）。ACE2の高密度は、嗅覚上皮細胞、鼻咽頭、口腔粘膜に存在する[49、50]。
SARS-Cov2は、鼻や口腔粘膜のACE2に結合することで、嗅覚や味覚を媒介する感覚受容体細胞の機能を阻害することができる。
図2
図２ 鼻、頭蓋神経、脳の作用の病態生理。
SARS-Cov2は、COVID-19の患者において、無神経症、脳卒中、脳症、髄膜炎、頭蓋神経損傷などの様々な神経症状を引き起こす可能性がある。
1) 鼻（および味覚-図示せず）の上皮細胞と結合して阻害することで、嗅覚や味覚を低下させる。
2)血液中のサイトカインや高凝固経路を活性化させることで、脳動脈に小血管や大血管の閉塞を生じさせる。
3）脳静脈に血栓ができると、脳静脈血栓症になることがある。
4) 脳血管内のサイトカインが高濃度に存在すると、血液脳関門を損傷し、一旦脳内に浸潤すると、ニューロンやグリアを損傷し、発作や脳症を引き起こす可能性がある。
5）髄膜の動脈が損傷すると髄膜炎になることがある。
6) 分子模倣と呼ばれる自己抗体の形成は、頭蓋神経の損傷につながる可能性がある（図3参照）。
図3
図３ 末梢神経・筋における作用の病態生理。
1) SARS-Cov2のサイトカイン活性化により、血管内の上皮細胞（血管炎）や筋肉細胞（筋炎）に炎症性傷害を起こす。心臓の動脈および筋肉（図示せず）では、SARS-Cov2によって引き金となったサイトカインストームが、高凝固症を引き起こし、血栓（心筋梗塞）または心内膜炎を形成することがある。
2) SARS-Cov2は、軸索やミエリン細胞上の抗原と反応する自己抗体（GD1aなど）の形成を誘発し、ギランバレー症候群（GBS）を引き起こす可能性がある。
鼻粘膜から脳への逆行性輸送がSARS-Cov1について記述されている[51、52]。このように、SARS-Cov2もまた、篩状板を横断して嗅球のニューロンに結合し、それによって中心的なメカニズムを介して嗅覚を低下させることが考えられる[53]。
同様に、舌の味覚受容体細胞からのこのウイルスの逆行性輸送が、髄質のソリタリウス核の神経細胞を損傷することで、COVID-19患者の加齢痛感覚を説明できる可能性がある[54]。
死後の免疫組織化学的研究では、電子顕微鏡でSARS-Cov1の存在が一部の神経細胞で検出されたが、嗅球の神経細胞では検出されなかった [55]。
COVID-19患者のアノスミアの1例の報告では、脳MRIで嗅球の体積が正常であることが示された[16]。脳幹と嗅球に特別な焦点を当てた更なる神経病理学的・画像学的研究は、SARS-Cov2が実際に嗅覚・味覚機能に関連する脳構造に到達することができるかどうかを決定するのに役立つであろう[52]。
今のところ、嗅覚・味覚障害はCOVID-19患者の間では一般的であり、数週間以内に改善することが多いことを考えると、中枢性の病因の可能性は依然として低いと考えられる。
アジアとヨーロッパで報告されているCOVID-19患者のうち、アノスミアまたはエイジウジアに苦しむ患者の割合に著しい差があることは、さらなる評価が必要である[6, 17]。
中国（武漢）のCOVID-19入院患者を対象とした1件の研究では、嗅覚および味覚障害を呈した患者はわずか5％であったことが明らかになっている[6]。これは、COVID-19患者を対象としたヨーロッパの3つの研究で報告された嗅覚および/または味覚機能障害の頻度が33.9％～88.0％であったことと対照的である[9, 17, 18]。
COVID-19患者の匂いと味覚に関するアジアとヨーロッパの間での顕著なばらつきは、さらなる研究と客観的な測定結果で確認された後、ACE2多型によって説明することができる。予備的研究では、東アジアの集団はACE2の対立遺伝子頻度が異なる可能性があり [56] 、いくつかのACE2変異体はSARS-Cov1と結合する能力が低下している可能性があることが示唆されている [57]。
このように、COVID-19を有する患者の症状および転帰は、それらが異なる組織でどのACE2に対するバリアントを有するかによって大きく異なる可能性がある。この可能性は臨床的な意味合いが強く、さらに調査が必要である。
脳血管疾患
脳血管障害を経験するCOVID-19患者は、高血圧症であることが多い[58]。脳卒中は、他の神経学的欠損と同様に、糖尿病に苦しむCOVID-19患者においてもより一般的である[12, 21, 58, 59]。
高体格指数がより重度のCOVID-19と関連していること、COVID-19の死亡率が肥満患者においてより高いこと、および肥満自体がCOVID-19を発症する危険因子と考えられることを示すエビデンスが増えている[60、61]。
このように、高血圧、糖尿病予備群、および肥満は、COVID-19患者における心血管イベントおよび脳血管イベントの主要な危険因子である[62]。これらの結果から、これらの血管疾患を有する患者には、SARS-Cov2に感染しないように注意する必要がある。
現在、COVID-19患者は過剰レベルの高凝固症のリスクが高いという説得力のある証拠がある[40]。脳血管造影所見や静脈造影所見から、COVID-19患者の虚血性脳卒中の血栓は、脳動脈と脳静脈の両方で起こりうることが示唆されている[21, 63]（図2）。
これらの患者の血栓は、心筋梗塞、肺塞栓症、および腎不全にもつながる[40、64]。
虚血性脳卒中が深部静脈血栓症と同時に患者に起こることもある[59]。これらの患者における高凝固状態は、C反応性蛋白、フェリチン、インターロイキン-1、インターロイキン-6、TNF-α、およびdダイマーなどの炎症性マーカーのレベルが高いことに起因している[65]。
SARS-Cov2のACE2への結合がどのようにしてサイトカインストームと二次的な高凝固を誘発するのか、COVID-19患者の主要な罹患率と死亡率の一因となる因子を正確に決定するためには、さらなる研究が必要である。COVID-19患者で報告されている脳卒中のほとんどは虚血性イベントによるものであるが、一握りの頭蓋内出血を伴う症例も報告されている [12, 21, 66]。
SARS-Cov2がどのようにして頭蓋内出血を引き起こすのか、その正確なメカニズムはまだ十分に理解されていない。一つの可能性として、ACE2と結合してダウンレギュレーションすることにより、SARS-Cov2はアンジオテンシンIIからアンジオテンシン(I-7)への変換を遅くすることが考えられる[33]。
アンジオテンシンIIのレベルが高いと、血管収縮や末梢血管抵抗と関連している（図1）。
ACE2の抑制に伴う血管収縮は、脳内の血管の破裂に寄与する可能性がある。
もう一つの可能性としては、ACEの多型と頭蓋内出血のリスクの増加、特にアジア人集団での可能性に関連している[67]。
発作と脳症
複数の病状を持つICU環境にいる患者で、長いリストの薬剤を服用している患者は、記憶喪失、処理速度の低下、せん妄、または昏睡状態に陥ることがある [68]。このように、重度のCOVID-19患者における意識の低下は、必ずしもSARS-Cov2によって引き起こされた直接的な脳損傷とは限らない。しかし、これらの患者は、ICU環境で予想されるよりも高い割合で脳症およびせん妄を経験しているようである [6, 69]。
COVID-19の限られた文献の分析では、SARS-Cov2は直接のウイルス性脳症よりも免疫介在性脳症を誘発することが示唆されている [12]。インターロイキン-1、インターロイキン-16、およびTNF-αなどのサイトカインのSARS-Cov2活性化は、血液脳関門（BBB）への傷害を引き起こす[12]。BBBの損傷の増加に伴い、サイトカインは脳実質、特にBBBが弱い側頭葉に浸透する [70, 71]。
強い炎症反応と脳内への血液物質の侵入は、発作や脳症を引き起こす[12]。神経細胞に直接ウイルスが感染して発作を起こすことももっともらしい。血液中の内容物が脳内に浸透することで、ウイルス粒子が神経細胞に直接侵入して損傷を与えることができる（図2）。神経細胞はACE2を有しており、死後の病理学的研究では、SARS-ARDS患者の一部の神経細胞でSARS-Cov1（電子顕微鏡による）が検出されている[72]。
しかし、髄膜炎/脳炎患者2人のCSFでSARS-Cov2がPCRで陽性であった2例の報告を除いて[24、73]、CSFを検査した他のすべての研究では、PCRでSARS-Cov2は検出されなかった[23、27、28、74]（表3）。
COVID-19脳症患者のほとんどの報告されている研究でSARS-Cov2の痕跡が見つからなかったのは、CSF中のこのウイルスに対する最適な検査技術が不足していたためか、あるいは、CSF/脳中の高負荷ウイルスの役割が少なかったためである可能性が高い [75]。
急性頭痛、鼻腔硬直、痙攣および錯乱を呈するCOVID-19患者は髄膜炎を経験している可能性がある[24]。髄膜は血管が豊富であり、ACE2のレベルが高く、またそれを含んでいる[37]。これらの血管の損傷および髄膜の炎症は、髄膜炎の症状をもたらすことがある [12]。
図4
図4 NeuroCovid-ステージⅠ、Ⅱ、Ⅲ。
SARS-Cov2の神経学的症状は、3つの段階にグループ化することができる。
ニューロCOVID-のステージⅠでは、ウイルス被害は鼻と口の上皮細胞に限定されている。
ニューロCOVID-ステージⅡでは、脳内に血栓ができたり、末梢神経や筋肉に損傷を与える自己抗体を持っていたりすることがある。
ニューロCOVID-ステージIIIでは、サイトカインストームが血液脳関門を損傷し、患者は発作、昏睡、または脳症を発症する可能性がある。
頭蓋神経・末梢神経・筋肉
ギランバレー症候群（GBS）は、上行性麻痺とある程度の感覚喪失や頭蓋神経損傷を伴い、一般的に特定の細菌やウイルス感染症の後に発生する。2002～2003年にSARS-Cov1感染症を発症した患者でGBSが報告されている[12]。
現在、いくつかの報告では、COVID-19患者における典型的なGBS軸索神経障害、脱髄、または頭蓋神経麻痺が概説されている[6, 29, 30, 76, 77]（表4）。GBSは「分子模倣」の結果として起こると考えられており、これは、細菌またはウイルス抗原に反応して形成された天然の免疫グロブリンと、ミエリン、軸索、または神経筋接合部の特定のタンパク質との交差反応性を指す [78]。
SARS-Cov2によって活性化されたサイトカインは、分子模倣の有無にかかわらず、神経や筋肉の血管炎やその周辺の血管炎を誘発することもある（図3）[78]。末梢神経へのウイルスによる直接的な浸潤が起こる可能性があるが、これまでのところCSFでSARS-Cov2が認められていないため、その可能性は低い [29, 30]。
今のところ、臨床症状とIVIgに対する迅速な反応のパターンは、COVID-19患者における末梢および頭蓋神経障害の免疫介在性病因を示唆している。ICUのCOVID-19患者における筋損傷および高レベルのクレアチンキナーゼは、クリティカルケアニューロパチーおよび/またはミオパチーに起因する可能性がある[79]。
ICUプロトコルのために患者に投与される鎮静剤や麻痺薬は、これらの患者を弱くしたり、立ったり歩いたりすることができなくさせたりすることもある。しかし、COVID-19患者における重度の筋力低下の時間経過は、血管炎または筋炎の病因が関与している可能性を示唆している（図3）[79]。
心筋に関しては、SARS-Cov2による心筋炎とサイトカインストーム、高凝固性、虚血による心筋梗塞の両方が同時に起こる可能性があるという証拠がある[64]。ARDSを有するICU患者の筋力低下を引き起こすSARS-Cov2による脳幹ニューロンへの神経浸潤もまた、多くの研究が行われている[52, 80-82]。
神経脊髄性ステージング、異常症から脳症まで
本研究では、SARS-Cov2の神経学的発現に関与する病態生理学的メカニズムの解析に基づき、今後の議論や研究の基礎となる「NeuroCovid Staging」の概念的枠組みを提案する。
NeuroCovid Stage Ⅰ
SARS-Cov2のACE2受容体への結合の延長は、鼻および舌上皮細胞に限定される。ウイルスによって活性化されたサイトカインストームは、依然として低く抑えられている。患者さんは嗅覚や味覚の障害しかない場合もあり、何も介入せずに回復することが多いようである。
NeuroCovid Stage II
SARS-Cov2は、フェリチン、C反応性タンパク質、Dダイマーのレベルを増加させるサイトカインの高レベルで堅牢な免疫応答を活性化する。その結果として生じる高凝固性の状態は血栓の形成を誘発するため、患者は動脈閉塞または静脈血栓症のいずれかに起因する脳卒中を経験する可能性がある。
免疫反応の亢進は、頭蓋神経、末梢神経、および／または筋肉を損傷する免疫介在性の「分子模倣」に加えて、筋肉や神経の血管炎を引き起こす。
NeuroCovid Stage III
SARS-Cov2のサイトカインストームは、血液脳関門を損傷し、炎症性因子やその他の血液内容物（ウイルス粒子を含む）が大脳環境下に浸潤する結果となる。その結果、浮腫や脳損傷が生じ、せん妄、脳症および／または発作を引き起こすことになる。
ウイルス負荷の高い力価は、血中のACE2のより高い部分を占め、そのようなものとして、アンジオテンシンIIレベルが増加する。その結果、末梢血管抵抗が高まり、高血圧になると頭蓋内出血のリスクが高まる。
長期的な合併症：神経・精神状態の悪化
神経細胞にはACE2がかなりの量含まれているため、SARS-Cov2は神経細胞に侵入し、エネルギー産生のための細胞機構（ミトコンドリア）とタンパク質フォールディングを混乱させる可能性がある[83]。SARS-Cov2は、他のコロナウイルスと同様に、急性毒性を持たずに一部の神経細胞内に留まることができる[11]。
急性SARS-Cov2感染から生存し回復した患者のタンパク質の異常なミスフォールディングと凝集は、このように理論的には数十年後の脳変性につながる可能性がある[83]。
SARS-Cov2の影響の一部は、感染後数ヶ月または数年後に顕在化することがあるため、COVID-19の影響を受けた患者を一貫して追跡調査する必要がある。
COVID-19の神経学的欠損を有する患者の正確な登録を維持することは、将来、加齢に伴う疾患やパーキンソン病などの神経変性疾患とのもっともらしい関連性を確立することができるかもしれない。この可能性は、SARS-Cov1とパーキンソン病[84]や多発性硬化症[85]の発症リスクの高さとの関連性が指摘されていることから、その可能性が指摘されている。
我々は現在のパンデミックの初期段階にあり、我々の医療介入の焦点は、肺塞栓症、ARDS、心筋梗塞、脳炎、腎不全、麻痺、昏睡などのCOVID-19の生命を脅かす結果の急性治療にあった。
しかし、サイトカインストームと、大小の脳卒中、BBBへの傷害、脳内の高レベルの炎症を介した脳への侮辱は、長期的な神経精神医学的な結果をもたらす可能性がかなり高い。このように、世界中の医療制度では、うつ病、心的外傷後ストレス障害、不安、不眠症、精神病、認知機能障害や衰退を呈する患者の波が今後数年で押し寄せてくるかもしれない。
SARS-Cov1やMERSで見られたように、退院したSARS-Cov2感染患者のすべてが、ベースラインの情動機能や神経認知機能を100％回復するわけではない。SARS-Cov1の急性感染後31～50ヵ月後の神経精神医学的後遺症についての研究では、心的外傷後ストレス障害（39％）、うつ病（36.4％）、強迫性痙攣性障害（15.6％）、パニック障害（15.6％）の証拠が示された[10]。
COVID-19のサイトカインストームは、顕著な神経学的欠損を引き起こすことなく、一連の小さな穿刺性脳卒中を引き起こすことができる[28]。これらの患者が急性SARS-Cov2感染後に退院すると、記憶力の低下、注意力の低下、または処理速度の低下を経験することがある。
したがって、このような患者さんには、認知機能に問題がある、情報の処理が遅い、注意力が低下していると感じた場合には、退院後6～8ヶ月後に神経内科を受診するか、神経認知検査を受けることが有用であろう。
特定の認知領域のスコアが低い患者は、ベースラインの認知能力を取り戻すために脳のリハビリテーションを受けることを検討することができる。そうすることで、後年になって加齢に伴う認知機能低下が悪化するリスクを減らすことができるだろう [86、87]。
COVID-19の文献の中で最も一貫した知見の一つは、肥満、高血圧、糖尿病などの血管リスク因子を有する患者は、SARS-Cov2に感染した健康で健康な人に比べて悲惨な転帰を示すことである。このように、心臓発作や脳卒中のリスクを低減するためには、定期的な運動、心臓に良い食事、ストレスの軽減、睡眠の改善、その他の推奨事項に従う戦略がこれまで以上に重要であることが証明されている[86, 87]。
SARS-Cov2に耐性のある宿主になることで、COVID-19の患者は、より速く、より有利な回復の確率を向上させることができる。
アルツハイマー病および他の神経疾患患者におけるCOVID-19
アルツハイマー病患者は、COVID-19を発症するリスクが高いかもしれない[88]。手指の衛生管理、咳をするときに口や鼻を覆うこと、他人との距離を保つこと、家にいることなど、SARS-Cov2感染の予防に関する保健当局の勧告に従えない可能性がある。彼らは、自分がすべきことを理解したり、感謝したり、覚えていないかもしれない。
うつ病や倦怠感、運動能力の低下、無気力などの症状がある場合は、何かルールを守ることができなかったり、やる気がなかったりすることもある。
最後に、重度のアルツハイマー病の患者の中には、焦燥感、徘徊、精神病などがあり、隔離を拒否することがある。また、彼らの行動は、特に病院の環境下で家族や身近な環境から離れた場所に保管されている場合には、さらなる認知症関連の衰えのリスクにさらされる可能性がある。長引く入院は、これらの患者にとって悲惨な結果をもたらすであろう。
このように、高齢であることが多く、SARS-Cov2に感染すると予後不良（または死亡）を経験する複数の危険因子を有するアルツハイマー病患者の介護は、介護者、医療専門家、および介護施設にとって大きな公衆衛生上の課題となっている[88]。
他の神経学的障害を有する患者はまた、COVID-19に関連した複数の合併症のリスクを有している。脳血管疾患の既往歴のある人は、COVID-19を発症すると予後が悪くなることが多い[89]。
重症筋無力症のような神経筋障害を有する患者は、症状の再発を経験する可能性があり、COVID-19パンデミックの間にこの状態の発生率が増加する可能性さえある[79]。
多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、および呼吸機能障害を有する患者では、ICU入院を乗り切ることがより困難である可能性が高く、免疫抑制薬を服用している患者では、より早く衰退する可能性がある [79、90]。
神経内科医は、これらの障害を持つ患者のケアに直接影響を与えるCOVID-19の問題に特に注意を払う必要がある。
今後の神経学の実践への示唆
サイトカイン誘発性の高凝固性および肺、心臓、腎臓、脳における血栓形成がCOVID-19患者の重大な罹患率および死亡率をもたらすことを考えると、アスピリンやヘパリンのような抗血小板薬または抗凝固薬による治療法を検討する必要がある。
血管イベントの予防は、肺塞栓症、心臓発作、腎不全、塞栓性脳卒中の発生率の低下につながる。この仮説を検証するための臨床試験は、速やかに開始する必要がある。また、COVID-19患者における神経症状の急性発症、詳細な神経学的検査結果、進行、症状の長期的な回復を記録した臨床試験の必要性もある。
COVID-19を有する患者の中には、SARS-Cov2感染症の唯一の症状として神経症状を呈して病院や外来診療所に来院する患者がいることを考えると、神経内科医は、そのような患者が臨床領域のスタッフや他の患者に感染を広げるリスクに注意を払う必要がある[2]。
将来的には、無呼吸、老衰、発熱、咳、息切れ、SARS-Cov2に感染している家族との同居などをチェックする問診票による訪問前スクリーニングが必要になるかもしれない。また、神経内科の診療所に入ってきたすべての患者の体温、血圧、心拍数、酸素飽和度の測定を義務化することも考えられる。
最後に、COVID-19患者は、無神経症、頭蓋神経麻痺、脱力感、脳卒中、発作または脳症に至るまでの幅広い神経学的症状を呈しているが、急性または慢性の神経学的問題の他の病因を有している可能性があることを理解することが重要である。片側性脱力、痙攣、複視を新たに発症した患者は、最近のSARS-Cov2感染が確認されても、COVID-19以外の病因を有することがある。
COVID-19を神経内科ユニットの患者さんの鑑別診断リストに追加し、患者さんの評価や治療には完全な標準ワークアップが必要であることを念頭に置いておく必要があると思う。神経内科医は、サイトカイン、Dダイマー、CRP、フェリチン、リンパ球、およびSARS-Cov2 PCRおよび/または血清検査の血液検査を注文することを検討する必要がある [7]。
結論
COVID-19を有する患者は、サイトカインストーム、血栓、SARS-Cov2による直接的損傷、および／または分子模倣による中枢神経系および末梢神経系の損傷に起因する、広範囲の神経学的症状を呈することができる。
このレビューは、このウイルスと関連する臨床神経学について現在知られていることを提示しながら、最終的には別の活発な研究分野になるであろう研究の基礎を示しているに過ぎない。COVID-19の根底にある神経生物学の完全な理解を決定するための多くの研究が残っている。これらには、縦断的なフォローアップを伴うより特徴的なCOVID-19コホートが含まれる。
定量的脳波、流体バイオマーカー、認知評価、およびマルチモーダル神経イメージングなどの標準化された評価はまた、うつ病、記憶喪失、軽度認知障害、またはアルツハイマー病のようなCOVID-19の可能性のある長期的な神経学的シークアラエータへの洞察を提供することができる。