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SARS-Cov2 中枢神経障害・症状
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コロナウイルス病の時代のコロナウイルスの神経病因と神経学的症状2019
現在、発表されている症例報告や臨床研究は少ない。フランスで行われた別の系統的研究60では、58人中49人の患者に神経学的症状が認められており、これには検査上の錯乱、脳症、皮質脊髄路徴候が含まれ、MRI（磁気共鳴画像）上の錐体強化と灌流異常も含まれている。
COVID-19で最も一般的な神経学的症状は、頭痛、無感覚、老年期障害である。その他の神経学的所見としては、脳卒中、意識障害、昏睡、痙攣、脳症などがある。
頭痛
頭痛 頭痛はCOVID-19患者における最も一般的な初期症状の一つである。最近の症例シリーズでは、61例が頭痛を主訴とし、発熱、咳嗽、咽喉の痛み、息切れを訴えている。有病率は報告によって異なるが、診断された患者の3分の1にまで影響を及ぼす可能性がある62,63 。
頭痛は髄膜炎、脳炎、血管炎、頭蓋内高血圧症の症状としてよく知られているが、COVID-19との病態生理学的な関連についてはあまりわかっていない。神経炎症メカニズムは、侵害受容性感覚ニューロンを誘発するサイトカインやケモカインを介して、いくつかの頭痛症候群で誘発される。無視および老年期障害 無視および老年期障害の有病率は、文献では広範囲にわたっている。
嗅覚障害
武漢に入院している患者を対象とした研究では、嗅覚過敏および嗅覚過敏の有病率はそれぞれ5.6％および5.1％であった59 。67 鼻づまりのない患者のうち、79.7％が低呼吸であった67 。無呼吸はインフルエンザなどの他の呼吸器感染症でも指摘されている66,68 。
COVID-19の初期症状として無呼吸症が報告されていることを考えると、無呼吸症のための専用検査はCOVID-19感染症の早期発見につながる可能性がある。
意識障害
武漢で行われた Mao et al59 の研究では、COVID-19 で入院した患者の 37％で意識障害が報告されている。COVID-19患者の意識障害の機序としては、直接感染や髄質の損傷、中毒性代謝性脳症、痙攣、脱髄性疾患などが考えられる。
毒性代謝性脳症
脳症の特徴は注意力と覚醒の障害であり、錯乱、嗜眠、せん妄、または昏睡を呈する。70 低ナトリウム血症や高ナトリウム血症、低カルシウム血症や高カルシウム血症、腎機能障害、肝機能障害、低血糖症や高血糖症など、多くの代謝異常や内分泌異常が患者を脳症のリスクにさら に高めている。
敗血症およびそれに続く炎症性およびサイトカインの嵐もまた、IL-6による脳症の一因となり得る。71 COVID-19で入院した患者は、サイトカインストーム、重度の炎症、敗血症、腎機能障害を含む多くの毒性代謝異常を示す可能性がある。
65 重度のCOVID-19病は、IL-2、IL-6、IL-7、顆粒球コロニー刺激因子、インターフェロン-γ誘導性蛋白質10、単球化学吸引性蛋白質1、マクロファージ炎症性蛋白質1-α、および腫瘍壊死因子αの増加によって特徴づけられる。
脳炎
前述したように、MERS-CoV、SARS-CoV-1、および潜在的にSARS-CoV-2は中枢神経系に侵入する可能性があり、脳炎の可能性が懸念されている。しかし、現在のところ、SARS-CoV-2による二次的な脳炎の直接の証拠はない。日本では、COVID-19患者の髄膜脳炎73が疑われる症例が報告されており、頭痛、発熱、痙攣を呈した。
MRIでは右側頭葉の拡散制限、海馬萎縮、脳室炎を認め、CSFではSARS-CoV-2 RNAが検出されたが、報告された特徴の一部が他の原因による発作の設定で存在する可能性があるかどうかは不明であった。
急性壊死性脳症が疑われる症例も報告されているが、これはウイルス性脳炎ではなく、典型的には周辺感染性免疫介在性症候群である。
74 髄液中の高レベルの炎症性サイトカインは、BBBの破壊と透過性の亢進を引き起こし、これがウイルスの侵入につながる可能性がある。また、重症患者の約10％に不顕性発作が報告されており75 、原発性発作障害を有する患者では、重症感染時に発作やてんかん状態になるリスクが高いとされている76 。
COVID-19と診断された304例の最近の報告では、2件の「発作様イベント」77(p3)しか報告されておらず、新規発症の発作は確認されていない。
てんかんの既往歴のない患者で、COVID-19を投与した際に複数の明らかな強直間代発作を起こした症例報告は、明らかにされていない発作障害や、中枢神経系におけるCOVID-19の直接的な影響を示している可能性があるが、これらの症例についてはさらなる研究が必要である78。
脳卒中
このコホートにおける脳血管疾患イベントの詳細な報告では、11人の患者が急性虚血性脳卒中を発症し、1人が脳静脈洞血栓症を発症し、1人が脳内出血を発症したことが明らかになっている79。
脳血管疾患を発症した患者は有意に高齢であり、重度のCOVID-19病変を有する可能性が高く、心血管系の危険因子が多く、C-反応性タンパク質とD-ダイマーのレベルが有意に高く、高凝固状態を示唆している。
多因子
COVID-19感染時の脳血管疾患のリスク増加の病態生理学は、おそらく多因子性である。
患者における一般的な臨床検査の異常結果には、白血球数、C反応性蛋白質レベル、Dダイマーレベル、フェリチンレベル、乳酸脱水素酵素レベルの上昇が含まれる。血管内皮細胞の感染とそれに続く血管系の損傷は、虚血性梗塞および出血性梗塞のリスクを高める可能性がある。
多くの感染症は、しばしば全身の炎症、血栓症、血管炎を介して脳卒中のリスクを高める可能性がある82,83 。SARS-CoV-1に罹患したドナーの剖検では、脳内の全身性血管炎および静脈炎が証明されている23。
ギラン・バレー症候群
ギラン・バレー症候群と末梢神経障害 ギラン・バレー症候群は、急性炎症性脱髄性多発神経障害（AIDP）としても知られており、消化器疾患や呼吸器疾患の後に発症する可能性がある84 。
AIDP と急性運動軸索神経障害（AMAN
ウイルスと戦うために免疫系によって産生される抗体が交差反応を起こす。AIDP と急性運動軸索神経障害（AMAN）は、SARS-CoV-1 感染後に報告されている20。
20 AIDP、AMAN、およびBickerstaff脳幹脳炎の症例がMERS-CoVの設定で報告されている4 COVID-19患者におけるGBSの報告が出てきている。
症例シリーズ85では、イタリアでCOVID-19感染後に5例のGBSが報告されている。
4例では、患者は下肢の脱力感と麻痺を呈しいた。患者はウイルス性症状の発症から平均5～10日後に症状を発症した。筋電図検査では2例がAIDP、3例がAMANを示した。
また、イランのAMAN86とイタリアのMiller-Fisher変異型GBS患者87が報告されている。この患者は弛緩性下肢麻痺を呈し、T10レベル以下ではピンピック感覚消失と麻痺を呈し、ステロイドと免疫グロブリンの静脈内投与で治療が成功した。
神経学的ケアを受けている患者への特別な配慮
神経学的ケアを受けている患者の多くは、複雑な状態や併存疾患を抱えており、重度のCOVID-19病を発症するリスクが高くなっている可能性がある。
65歳以上の高齢者、熟練した介護施設に入所している患者、または併存する肺疾患、心臓病、肝臓病、肥満（ボディ・マス・インデックス[体重をキログラムで割った値が身長をメートル二乗で表した値]>40）、糖尿病、透析を必要とする腎臓病、または免疫抑制を有する患者は、COVID-19の重症化のリスクが高くなる。
国立MS協会は、疾患修飾療法を継続するために、一般的には、MSを持つすべての患者のための勧告をリリースしている103 彼らは、ステロイドはCOVID-19なしで患者の急性MSの再発を治療するために安全であることを助言する。
患者が SARS-CoV-2 に曝露されるリスクが高く、免疫抑制療法を追加する必要がある場合、MS 国際連盟は、臨床医が患者をインターフェロン、酢酸グラチラマー、またはナタリズマブに切り替えることのリスクと利点を考慮すべきであると推奨している。
神経筋疾患
神経筋疾患を有する患者は、COVID-19の投与により悪化するリスクが特に高くなる。多くの神経筋障害は免疫抑制剤で治療されており、重度のCOVID-19病の発症リスクを高める可能性がある。
さらに、重症筋無力症やランバート・イートン筋無力症症候群の患者は呼吸筋力が低下している可能性があり、COVID-19の重篤な合併症のリスクをさらに高める可能性がある。105 ヒドロキシクロロキンは重症筋無力症の症状を悪化させるので禁忌である。
COVID-19の神経学的合併症
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32447630/
COVID-19の重篤な神経学的合併症は、まれではあるが多様なものである。事実上、神経軸のどの部分もSARS-CoV-2による損傷を受けやすいようである。
神経疾患は、感染、ウイルスの直接的な侵入、またはウイルスに対する自己免疫応答によって引き起こされる全身性心肺不全および代謝異常の結果である可能性がある。ここでは後者の2つのみを取り上げる。
中国・武漢からの、まだ発表されていない報告では、COVID-19入院患者214人のうち78人（36.4％）が何らかの形の神経学的障害を有しいた（Mao et al. 最も一般的な愁訴は、めまい、頭痛、低呼吸、低呼吸であった（Mao et al. 神経学的障害は重症者でより有意に多く、6人（2.8％）の脳卒中、16人（7.5％）の意識レベル障害、23人（10.7％）の筋損傷が含まれいた（Mao et al. 2020）。
2002-2003年のSARSの流行は、COVID-19を用いて神経学的障害がみられる頻度と性質について、いくつかの参考になるかもしれない。台湾のSARS疑い患者664人を対象とした研究では、3人の患者が発症後3〜4週間で軸索性多発神経障害を発症した（Tsai et al. 2人の患者はミオパチーを発症し、3人の患者は横紋筋融解症を発症したが、これらは重症神経障害とミオパチーに起因するものであったが、ウイルスの侵入を完全に排除することはできなかった（Tsai et al. 5例は複数の要因によるものと考えられる大血管虚血性脳卒中を発症した（Tsai et al.
したがって、このシリーズのSARS患者のうち、神経学的合併症を有すると認められたのは2％未満であった。ACE-2受容体に対するトランスジェニックマウスを用いた実験室研究では、SARS-CoVは嗅神経を介して脳に侵入し、脳感染をもたらすが、細胞浸潤はほとんどないことが実証されている（Netlandら、2008年）。
これらの感染トランスジェニックマウスの死因は髄質感染による呼吸不全である。いくつかの研究者は、同様の呼吸器のメカニズムがSARS-CoV-2の感染に伴う可能性を示唆している(Li et al. 2020a)。
SARS-CoV-2の神経系への直接的な影響
頭痛
頭痛はCOVID-19の一般的な症状であり、最大40％の患者で認められている(Ding et al. 2020)。一般的に、頭痛は軽度であると考えられてきた。ウイルス性髄膜炎により頭痛が発生する頻度は不明のままであり、さらなる研究が必要であろう。
同様に、SARS-CoV-2による中枢神経系へのウイルス侵入の寄与は、一般的な全身疾患とは対照的に、重症のCOVID-19患者において頻繁に観察される意識レベルの変化に寄与する。
症状のある男性のCSFからSARS-CoV-2が検出されたという報告が少なくとも1件ある（Michael and Easton 2020）。
髄膜炎／脳炎
他のコロナウイルスでは中枢神経系の障害が報告されているが、SARS-CoV-2ではそのような障害が予想されないことはない。SARS-CoV-1は、全身性強直間代発作を呈した32歳のSARS女性の脳脊髄液からポリメラーゼ連鎖反応により検出されている（Lauら2004年）。
呼吸器疾患と急性脳炎様症候群で入院した小児を対象とした研究では、約12％が急性コロナウイルス感染の証拠を持っていた（Liら2016年）。MERSを合併するBickerstaff脳炎（Kim et al. 2017）を含む脳炎（Arabi et al. 2015）の報告がある。
磁気共鳴画像検査では、深部および皮質下半球白質、大脳皮質、大脳基底核内でのT2強調画像上での信号異常が亢進した（Arabiら、2015年）。
COVID-19を用いた脳炎の症例報告は限られているが、咳、発熱、精神状態の変化を呈する50代女性の急性壊死性脳症が報告されている（Poyuiadji et al. 脳MRIでは、視床下部、内側側頭葉、島下領域の両方に出血性リム増強性病変が認められた（Poyuiadji et al.
当然のことながら、脳症が記載されている。例えば、フロリダの医師は、心房細動、心臓塞栓性脳卒中、およびパーキンソン病を含む複数の基礎疾患を有する74歳の男性が、肺炎に関連して頭痛と重度の脳症を発症したと報告した（Filatovら2020）。
CTスキャンでは左側頭葉に脳軟化症の領域が認められた。脳波では、左側頭葉上に鋭い輪郭波を伴うびまん性および局所性の徐行が認められた。髄液は4つの白血球を示し、蛋白質は68mg/dLとわずかな上昇を示し、グルコースは正常であった（Filatov et al. 圧倒的な感染症とそれに伴う併存疾患に起因する脳症を有する患者は、最も一般的な神経学的合併症である可能性が高い。
脳卒中
COVID-19による脳卒中リスクの増加には、いくつかの病態生理学的プロセスが関与している可能性がある。重症化は、脳卒中のリスクを増加させる併存疾患をしばしば有する高齢の患者でより頻繁にみられる。
SARS（Tsai et al. 2005）と同様に、高凝固症候群がCOVID-19を複雑にしている可能性がある。凝固のマーカーは感染中に増加する可能性があり（Zhouら2020）、播種性血管内凝固が観察されている（Tangら2020）。
ウイルス性心筋炎（Madjid et al. 2020）は脳卒中のリスクを高める可能性がある。最後に、脳内皮はACE-2受容体を発現し、ウイルス誘発性血管炎の可能性がある。リスクは動脈性脳血管疾患と静脈性脳血管疾患の両方で増加する可能性がある。
COVID-19患者78人の最近の1つのシリーズでは、6人（2.8％）（虚血性5人、出血性1人）に脳卒中が発生した（Mao et al. 2020）。シアトル地域の患者24人の小規模なシリーズでは、入院中のCOVID-19患者24人のうち2人（8％）に脳卒中が認められた（Bhatrajuら、2020年）。
嗅覚脱失と味覚障害
上気道感染に伴う嗅覚障害は一般的であり、原因ウイルスによる嗅上皮の損傷に起因するとされている(Seiden 2004)。いくつかの研究者は、URIに関連した嗅覚喪失が見られる頻度は、感染の原因となったウイルスの種類と相関があると提案している(Seiden 2004)。
アノスミアは最大30～66％で報告されており、感染の初期症状である可能性がある(Hopkins and Kumar 2020)。
逸話的には、軽度の感染症では、感染症の唯一の手がかりとなることがある。嗚咽はしばしばageusiaを伴う(Guan et al. 2020; Zhou et al. 2020)。COVID-19に関連する無汗症および老衰症は、典型的には数週間で消失する。
無汗症は、SARSの流行期には一般的に報告された症状ではないようであるが、発表された症例報告は1例のみである(Hwang 2006)。口腔粘膜におけるACE-2受容体の高発現が報告されており（Xuら2020b）、SARS-CoV-2によるこれらの症状に関連している可能性がある。
筋痛・筋炎
筋肉痛は、患者の35～50％で報告されている最も一般的な症状の一つである（Xu et al. 2020a; Huang et al. 2020; Ding et al. 2020; Li et al. 2020b）。横紋筋融解症は晩期合併症として発生し、生命を脅かす腎障害をもたらす可能性がある(Jin and Tong 2020)。SARS-CoV-2感染時には、腎酵素および筋酵素の慎重なモニタリングが重要である。
COVID-19を伴う神経学的自己免疫疾患
多くのウイルス性疾患は、中枢神経系または末梢神経系に影響を及ぼす自己免疫反応を引き起こす可能性がある。急性播種性脳脊髄炎（ADEM）および急性炎症性脱髄性末梢神経障害（AIDP）は、いずれも感染の結果である可能性がある。
AIDP/ギラン・バレー症候群
HCoV-OC43感染に関連して発生した下肢痛、歩行困難、末梢性顔面筋力低下、および腕輪麻痺を呈した5歳児が報告されている（Sharma et al. また、MERSは感染後の脳幹脳炎やギラン・バレー症候群を誘発している（Kim et al.2017）。SARS-CoV2を伴う横隔膜炎の報告も出始めている（Wang et al. 2020b）。
急性播種性脳脊髄炎（ADEM）
ADEM患者の75％もの患者が先行するウイルス感染またはワクチン接種を受けている。利用可能な文献は、ADEMがヒトコロナウイルス感染のまれな合併症であることを示唆している。下肢しびれの症状が現れる前の1週間にURIの既往歴を持つ15歳の少年にヒトコロナウイルスOC43感染でADEMが報告されている(Yeh et al. 2004)。
HCoV-OC43は、CSFおよび鼻咽頭分泌物中のPCRによって検出され、ウイルスに対する抗体価も上昇した（Yeh et al.
今日まで、SARS-CoV-2と関連して記述されたADEMの古典的な症例はない。しかしながら、66歳の重篤な男性が、SARS-CoV-2感染で発病の絶頂期に急性胸部脊髄炎を発症した（Zhao et al. 本質的には感染後と記載されているが、脊髄神経細胞膜上のACE-2受容体の発現を論じる著者らによって、ウイルスの浸潤による二次的な急性骨髄炎の可能性が検討された（Zhao et al.
議論の内容
COVID-19パンデミックの発症からわずか3ヶ月しか経過していないが、神経学的な障害は特別に多いようには見えない。頭痛は一般的だ。頭痛がウイルスの侵入によるものかどうかは不明である。
筋痛も一般的で、筋炎を示唆する筋酵素の増加を伴うことがあるが、重度の横紋筋融解症は依然としてまれだ。
脳卒中はごく一部の患者で発生しており、複数の基礎となる病態生理学的機序に起因している可能性が高い。脳症は重症化すると見られるが、ウイルスの脳への侵入によるものではなく、サイトカインの嵐に伴う代謝異常によって説明される可能性がある。
他のウイルス感染症と同様に、少数の患者がSARS-CoV-2感染後に自己免疫性神経疾患、具体的にはAIDPおよびADEMを経験する可能性が高い。
有効性が証明された高度なエビデンスが示された治療法はないが、世界中で200以上の臨床試験が進行中である。提案されている治療法の中には、抗マラリア薬（クロロキン、ヒドロキシクロロキン）、HIVプロテアーゼ阻害薬、レムデシビル、抗IL6モノクローナル抗体トシリズマブ、回復期血清または免疫グロブリンなどがある。
シェイクスピアを引用すると、”絶望的に成長した疾患は、絶望的な措置によって、緩和されている、または全くではない。” 積極的な支持療法では、長時間の挿管が必要になることがある。生存して退院した人の入院期間の中央値は10日である（Wangら2020c）。
COVID-19の神経学的合併症のレビュー
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7243063/
本稿では、SARS-CoV-2による神経学的合併症を中枢神経系（CNS）への影響、末梢神経系（PNS）への影響、骨格筋損傷の3つのカテゴリーに分類して説明する。場所が明示されていない症例はすべて米国のものである。
病態生理学
COVID-19の病態生理は、SARS-CoV-2による宿主体内の細胞への侵入により、炎症反応と症状が引き起こされるという観点から説明することができる。Steardoらは、他の6つのβコロナウイルスと同様に、SARS-CoV-2もまた神経刺激性であるという仮説を立てた。
ウイルスの侵入の鍵は、脳の神経細胞とグリア細胞の両方で発現しているアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体を介している。これらの受容体は、脳幹に優勢に存在し、心血管機能の調節に関与する領域に存在している。
しかし、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）や中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）のように、ウイルスもまた、ＡＣＥ２受容体を利用せずに、吸入時に嗅球を介して直接経シナプス経路をとることがある。侵入後、ウイルスは反応性アストログリア症を引き起こし、ミクログリアを活性化させ、大規模な神経炎症性カスケードを引き起こする。
同時に、SARS-CoV-2感染に伴う全身性の炎症は、血液脳関門（BBB）を障害し、脳の恒常性を著しく乱し、神経細胞を死滅させる。その後、脳幹の感染は、呼吸中枢の神経細胞だけでなく、呼吸器や心血管の調節に関連する化学感覚神経細胞にも影響を及ぼす可能性がある。
自律神経系が適切に機能するためには、求心性手足と放出性手足の両方が機能していることが必要であり、これは止血機能を回復させ、最適なレベルで維持するのに役立つ。これにより、換気肺機能が損なわれ、呼吸不全が悪化して重篤な低酸素状態に陥る。
低酸素と既存の神経炎症との組み合わせは、海馬および皮質領域の損傷を引き起こし、その結果、ウイルスの神経精神医学的効果をもたらす5]。
Wuらは、ウイルスが中枢神経系に直接感染し、炎症性メディエーターを放出し、BBBの透過性を高める血液循環経路を提案した6]。彼らはまた、免疫と低酸素障害が同時に起こるメカニズムが神経病理の原因であることを再確認した。彼らは、BBBを通過した後にウイルスが中枢神経系に侵入すると、神経系は主要組織適合性抗原を欠いているため、クリアランスが困難になり、免疫反応は細胞傷害性Tリンパ球に制限されるという仮説を立てた。
最終的には、急性脳炎、感染性中毒性脳症、急性脳血管発作（CVA）のいずれかを発症する。急性脳炎は、脳実質の炎症性病変として発症し、頭痛から発作まで様々な症状を引き起こする。感染性中毒性脳症は、全身の毒素血症、代謝障害、低酸素症などの要因による脳浮腫によって引き起こされる可逆性の脳機能障害症候群であり、せん妄や昏睡を引き起こす可能性がある。
Wuらはまた、ウイルスが媒介するサイトカインストームと、d-ダイマーや血小板の異常によって証明される凝固異常が、SARS-CoV-2感染者における急性CVAの発生確率を高めることを提唱した。KabbaniとOldsは、ニコチンによるnACh受容体の刺激が神経細胞におけるACE2の発現を増加させ、喫煙者がSARS-CoV-2感染による神経学的合併症のリスクを高めることを提案した7]。
症例研究・観察研究のレビュー
中枢神経系への影響
CNSの影響に関する我々の知識のほとんどは、中国からの2つのレトロスペクティブな観察症例シリーズとフランスからの1つのICUベースの観察研究に由来する。
Maoらは、2020年1月16日から2020年2月19日までの間に中国・武漢の3つの指定COVID病院に入院したCOVID-19患者の神経症状を報告した。Mao氏らは、214人の患者のうち36.4％が神経症状を呈していたと報告した。これらの患者のうち約24.8％がCNS症状を呈しており、その中で最も多かったのはめまい（16.8％）と頭痛（13.1％）であった。その他のCNS症状としては、精神状態の変化（AMS）、急性CVA、運動失調、発作などがあった。
中枢神経系の合併症は、AMSとCVAを除いて、特に重症化した患者では感染の初期に発現した。CVAには虚血性と出血性の両方のタイプが認められ，虚血性脳卒中が一般的であった．具体的には、CNS症状のある重症患者ほど、CNS症状のない患者に比べてリンパ球数、血小板数、血中尿素窒素が低下していた。
Liらは、2020年1月16日から2020年2月29日までの間に中国・武漢のユニオン病院に入院したCOVID19患者を対象に、単一施設のレトロスペクティブ解析を行った。検討した患者221人のうち、11人が虚血性CVA、1人が中心静脈洞血栓症、1人が出血性脳卒中であった。同様に、CVAの症状は通常、疾患の経過が遅く、より重症の患者で出現した。
罹患した患者は高齢であり，CVAの既往歴や糖尿病，高血圧，心血管疾患などの危険因子を有していた．臨床検査では、炎症性マーカー（白血球（WBC）、好中球、C反応性蛋白（CRP）、d-ダイマー）の増加、肝酵素の上昇や腎機能検査の異常などの多臓器関与の証拠が明らかになった。これらの虚血性CVA患者では、早期に抗凝固療法を実施することが有益であることが示された 9]。
Helmsらは、2020年3月3日から2020年4月3日の間にフランスのストラスブールでCOVID-19に続発したARDSでICUに入院した患者58人の観察的症例シリーズで神経学的合併症を報告している。入院時に神経学的所見が認められたのは14％で、鎮静剤と麻痺薬を離脱した時点で69％の症例が認められた。最も多く認められた症状は、混乱（65％）、激越（69％）、ICU滞在中のクローヌスを伴う反射亢進やバビンスキー徴候陽性などの上部運動ニューロン症候群徴候（69％）、退院後の性機能障害症候群（33％）であった。
原因不明の脳症的特徴を呈した患者の脳のMRIでは、レプトメニンジア増強（62％）、MRIでの灌流異常（100％）、虚血性CVA（23％）が認められた。脳波（EEG）検査を受けた8人の患者のうち、脳症と一致する所見を示したのは1人のみであった。
Chenらは、中国・武漢で行われたレトロスペクティブな単施設研究で、2020年1月1日から1月20日までの間に入院した99例のCOVID-19症状を報告している。8％の症例に頭痛の中枢神経症状が認められ、9％の症例にAMSが認められた。
Huangらは41人の患者を対象としたプロスペクティブ研究で、8％の症例に頭痛が認められたと報告している。同様に、Yangらは52人の重症患者を対象としたレトロスペクティブ研究で、6％の症例に頭痛が認められている。
また、Wangらが行った138人の入院患者を対象としたレトロスペクティブな症例シリーズでは、めまいが9％、頭痛が7％であったと報告している。これらの研究はすべて中国の武漢の患者であった。
34%の高い頭痛発症率
中国浙江省で行われた、2020年1月10日から2020年1月26日までの間に入院した66人の患者を対象としたレトロスペクティブ研究では、頭痛の発生率が34％とはるかに高いことがわかった。全体的に見て、頭痛はウイルスや細菌性の病気の中では非常に非特異的な症状であるが、SARS-CoV-2ウイルスに感染した患者では一貫して高く見られた。
Filatovらは、COVID-19陽性で脳症を呈した74歳男性の症例を報告した。頭部のCTスキャンと脳脊髄液（CSF）検査では感染症は陰性であった。脳波では、脳症、焦点性側頭葉機能障害、エリプトゲンの可能性が示された。
Karimiらは、イランのサリに住む30歳の女性を報告しているが、この女性は新規発症の強直間代発作を呈し、SARS-CoV-2の陽性と診断された。脳MRIおよびCSF検査は陰性で、CSF培養およびコロナウイルスのCSF PCRも陰性であった 。
鼻咽頭スワブで陰性だったが髄液で陽性
Moriguchiらは、日本の山梨県に住む24歳の男性の症例を報告している。この男性は、意識喪失（LOC）、AMS、首のこわばり、その後てんかん状態になり、挿管が必要となった。驚くべきことに、この症例の鼻咽頭スワブはSARS-CoV-2 PCRで陰性であったが、髄液はSARS-CoV-2で陽性であった。その他の臨床検査では白血球症、リンパ球減少症、CRP上昇が認められた。脳のMRIでは主に右側頭室炎と右中葉と海馬に脳炎が認められ、痙攣後脳症に伴う海馬硬化症によるものと推定された。発作の治療には抗けいれん薬が使用され、心強い結果が得られている。
急性ストレスと低カルシウム血症
Luらは、2020年1月18日から2020年2月18日の間に、中国の42の政府系病院に入院したCOVID-19陽性患者304人を対象としたレトロスペクティブ多施設研究を実施したが、このコホートでは新規発症の発作は認められなかった。このコホートでは、痙攣のような活動を示した2人の被験者がいたが、その後、痙攣ではなく急性ストレス反応と低カルシウム血症であることが確認された 。
Poyiadjiらは、他の症状に加えてAMSを呈した50代後半の女性の症例を報告した。彼女はCOVID-19と診断された。頭部の非造影CTスキャンでは両側の内側視床下部に対称的な減弱が認められ、MRIでは両側視床下部、内側側頭葉、島下部に出血性リム増強病変が認められた。これらの所見に基づき、患者は急性出血性壊死性脳症（AHNE）と診断され、免疫グロブリン（IV IgG）の静脈内投与を受けた 。
Sharifi-Razaviらは、イランのサリから来た79歳のCOVID-19陽性男性が意識消失を呈した症例を報告した。脳のCTスキャンで右半球に大量の脳内出血（ICH）が認められ、脳室内出血とくも膜下出血を伴っいた。ウイルスのACE2受容体との相互作用に関連した血圧の変動がICHの原因であると考えられている。
末梢神経系の影響
Maoらの研究では、嚥下障害（5.6％）、排泄障害（5.1％）、視覚障害（1.4％）、神経痛（2.3％）の形でPNSの影響が報告されている。臨床検査値の変化を伴うCNS異常とは異なり、PNS症状のある患者とない患者では、臨床検査値やCSF所見に有意な差は認められなかった。
他の研究では、主にPNS症状を呈するのは無呼吸と老衰であると報告されている。
Bagheriらは、無汗症の発生率の増加との間の相関を見つけようと試みた。Bagheriらは、イランの様々な州において、無汗症とCOVID-19陽性との間に有意な相関関係を見いだした（スピアマン相関係数：0.87、p値＜0.001）。さらに、無気力症を有する者では、意識障害を有する可能性が高く、典型的な発熱/咳嗽/呼吸困難の症状を有さない者が多かった。
若い女性に多い味覚・嗅覚障害
Giacomelliらは、2020年3月19日にイタリアのミラノで入院患者59人を対象に嗅覚・味覚障害を調査した。彼らは、10.2％が味覚症状のみ、5.1％が嗅覚症状のみであるのに対し、残りの18.6％は両方の症状を持っていたことを発見した。また、これらの症状を持つ被験者は、若くて女性の性別である傾向があることも明らかにした。
Lecheinらは、ヨーロッパの12の病院で軽度から中等度のCOVID-19を有する417人の患者を調査した。85.6％の患者が嗅覚機能障害を報告し、そのうち20.4％が無嗅覚、12.6％が幻視、32.4％が傍視で、残りは低嗅覚であった。88.8％の症例に味覚障害があった。そのうち78.9％が加齢臭、残りは味覚障害であった。これらの症状は互いに相関性が高く、女性の性別との相関性も高かった。回復は一般的に数週間以上遅れており、早期回復は44％の症例で報告されているのみであった。
ギラン・バレー症候群
Gutiérrez-Ortizらは、スペインのマドリードでギラン・バレー症候群（GBS）の亜種を呈した2例のCOVID-19症例を報告した。最初の患者は50歳の男性で、2日前から垂直複視、口腔周囲感覚、歩行不安定を呈し、鼻咽頭PCRでCOVID-19陽性と診断された。検査の結果，上肢および下肢の深部腱反射（DTR）の消失，右内核性眼球麻痺，右筋膜性眼球運動麻痺を認め，Miller-Fisher症候群と一致した．MRIによる脳画像検査，CSF検査およびCSF培養では異常は認められなかった．この患者は免疫グロブリン（IV IgG）による治療を受けたが，退院時には無感覚と老衰を除き，症状はすべて消失していた．2人目の患者は39歳の男性で、急性の複視を呈し、鼻咽頭SARS-CoV-19 PCRが陽性であった。
身体検査ではDTRの消失と両側性の外転性麻痺が認められ、頭蓋多膜炎と一致した。白血球減少症を除き、その他の血液検査、CSF検査、画像検査は陰性であった。患者は支持療法的な外来治療を受け、完全に回復した 。
Zhaoらは武漢旅行歴のある61歳女性の症例を報告しており、中国上海で急性下肢脱力と重度の倦怠感を呈して来院した。身体検査では、筋力低下と対称性上行性下肢運動ニューロン麻痺を認め、GBSと一致しいた。初期の臨床検査では血小板減少，リンパ球減少，神経伝導検査では脱髄性神経障害と一致する所見を示した．その後の鼻咽頭PCRでCOVID-19が陽性であった．彼女は入院し、免疫グロブリン（IV IgG）の投与を受けて治療を受けたが、30日後には症状が完全に消失した 。
Zhaoらもまた、中国武漢のCOVID-19陽性66歳男性の急性骨髄炎の症例を報告している。患者は6日目に下肢の急性弛緩性骨髄炎、尿失禁、腸失禁、T10レベルの感覚レベル異常を呈した。脳のCT検査では脳萎縮とともに両側の基底核と傍室ラクナ梗塞が認められた。この患者は、多数の抗生物質の静脈内投与、ステロイド、免疫グロブリン（IV IgG）、ビタミンB12による治療を受け、症状の有意な改善がみられた。
コロナウイルス病における神経学的特徴2019（COVID-19）システマティックレビューとメタアナリシス
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7273516/
280件の同定された研究のうち、33件が対象となり、7,559人の参加者が含まれた。
含まれた研究のほとんどは中国からのものであった（29件[88%]）。
COVID-19の神経学的症状は、筋肉損傷または筋肉痛が最も多く（19.2%、95%CI 15.4～23.2%）、次いで頭痛（10.9%、95%CI 8.62～13.51%）、めまい（8.7%、95%CI 5.02～13.43%）、悪心を伴う吐き気（8.7%、95%CI 5.02～13. 43%）、嘔吐を伴う悪心（4.6%、95%CI 3.17～6.27%）、脳血管障害の併発（4.4%、95%CI 1.92～7.91%）、意識障害（3.8%、95%CI 0.16～12.04%）が続いた。
脳血管障害の基礎疾患は8.5%（95%CI 4.5～13.5%）の研究で認められた。
COVID-19患者の神経学的所見は、非特異的な症状から特異的な症状まで様々である。
一部の重篤な症状や疾患は、疾患の後期に現れることがある。
医師はCOVID-19の主訴として神経学的徴候や症状の存在を認識し、管理を改善し、患者の転帰の悪化を予防する必要がある。
各神経学的症状に基づく有病率のメタアナリシスの結果。
有病率 (%) 95% CI (a) プールドサンプルサイズ I2 (b) p値
頭痛21 10.9 8.62-13.51 6,486 87.8% <0.0001
めまい 6 8.77 5.02-13.43 1,088 81.7% <0.0001
嘔吐を伴う/伴わない吐き気 13 4.6 3.17-6.27 5,410 82.8% <0.0001
脳血管障害 2 4.4 1.92-7.91 435 58.8% 0.1195
意識障害2 3.8 0.16-12.04 3,848 94.8% <0.0001
筋肉の問題 25 19.2 15.4-23.2 6,498 92.6% <0.0001
脳血管疾患併存率 13 8.5 4.5-13.5 4148 95.5% <0.0001
95% CI:95%信頼区間。
異質性の程度を表すI2指数。
非特異的神経学的症状
COVID-19の主な症状は、典型的には呼吸器症状である。しかしながら、医師は診断時に神経学的症状を初期症状として発見している。非特異的な症状は、それが唯一の症状である場合、診断の困難さにつながる可能性があり、したがって、遅延または誤診を避けるために、常に鑑別診断を考慮すべきである。
頭痛はCOVID-19で筋痛症の後に最もよくみられた神経学的症状の1つであり、これについては後述する。
21の研究（3-5、9、10、12-16、19-21、23、27、28、30、33、35、37、38）では、ベースラインの特徴でCOVID-19患者の頭痛の有病率は3.5～34%であったと報告されている。総症例数6,486例の21研究からプールされた頭痛の全体有病率は10.9%（95%CI:8.62～13.51）で、高いレベルの不均一性（I2=87.8%）が認められた（表1）。
これらの所見は、頭痛が疾患の初期に見られることを示していると考えられる。レトロスペクティブ研究（37）では、フォローアップ期間中に病状が悪化した患者では頭痛がより一般的であることが報告されている（19対14.6%）。
COVID-19患者における頭痛の割合推定値。
めまいは6研究（5、11、13、16、19、27）で報告された。プールされためまいの有病率は全体で8.77%（95%CI:5.02～13.43）で、6研究の総症例数は1088例で、高いレベルの不均一性（I2=81.7%）が認められた（表1）。ある研究では、COVID-19の中枢神経系症状として最も多かったのはめまい（16.8%）であり、次いで頭痛（13.1%）であった。
めまいと頭痛は、COVID-19の典型的な症状として、初期の疾患でしばしば観察されていた(5)。
COVID-19患者におけるめまいの割合推定値。
13件の研究（4、12、13、16、17、19-21、27、30、34、37、38）で嘔吐を伴う、または伴わない吐き気が報告されており、有病者の有病率は1.25～8.7%であったが、吐き気を伴わない嘔吐は非重症患者を対象とした1件の研究で報告されている。嘔吐を伴う、または伴わない吐き気のプール有病率は全体で4.6%（95%CI:3.17-6.27）であり、総症例数5410例の13研究から得られた高いレベルの不均一性（I2 = 82.8%）を有していた（表1）。
特定の神経症状
COVID-19に関連したより特異的な症状として、嗅覚または味覚の障害（味覚低下）や視力の低下、四肢の脱力、急性脳血管障害、痙攣などが観察された。
具体的な症状としては、味覚障害（5.6%）、嗅覚障害（5.1%）、視力障害（1.4%）、運動失調（0.5%）、神経痛（2.3%）などが報告された1件（5件）のみであった。発作はCOVID-19では頻度が低く、2例の症例報告のみであった（5、26）。
しかし、発作の診断は臨床的基礎に基づいており、さらなる診断検査は行われていなかった。手足の突然の痙攣、口元の泡立ち、意識変化を伴う発作の特徴を報告した研究は1件のみで、3分間持続した(5)。
COVID-19の痙攣は脳症の発生率にも関連している(26)。61歳女性の症例報告(31)では、両足の急性脱力と重度の倦怠感を呈し、1日以内に進行した。神経学的検査では、左右対称の脱力度4/5と両足の関節可動域が認められた。
神経伝導検査では遠位潜時遅延と初期のF波消失が認められ，脱髄性神経障害と診断され，Guillain-Barre症候群（GBS）と診断された．興味深いことに，脱髄性神経障害の発症はCOVID-19の典型的な症状（発熱や呼吸器症状）に先行している．この報告は、神経症状が疾患の初期段階で発生する可能性があることを示唆しているのかもしれない。
急性脳血管疾患（CVD）の発症率は、2つの研究で報告されている（5、18）。急性脳血管疾患の全プール有病率は4.4%（95%CI:1.92～7.91）で、総症例数435例の2つの研究から中程度の不均一性（I2=58.8%）が認められた（表1）。
レトロスペクティブ研究（18）では、COVID-19患者221人のうち、入院中に新たにCVDを発症した患者は5.9%であった。感染症の最初の症状から突然の片麻痺の発症までの期間の中央値は9～10日であった（5、18）。
最も多かったのは虚血性脳卒中（84.6%）で、次いで脳静脈血栓症（7.7%）、出血性脳卒中（7.7%）であった。CVDの発症は、年齢が高い人、重症度が高い人、高血圧や糖尿病などの基礎疾患の既往歴がある人に多くみられた。また、本研究では、COVID-19の脳卒中患者において、白血球、C反応性蛋白、Dダイマーの値の上昇を含む様々な炎症性バイオマーカーが示された。
Maoら（5）の研究では、6人の患者（2.8%）がCVDを有しており、重症患者は非重症患者よりもCVDを呈する可能性が高いと報告された。しかし、COVID-19と脳血管イベントの発生率との関連性は欠落しており、不明である。
意識障害
意識障害は5研究（5、20、25、26、32）で検出された。
意識障害のプールされた全体の有病率は3.8%（95%CI:0.16-12.04）で、2つの研究から高いレベルの不均一性（I2=94.8%）が認められ、総症例数は2848例であった（表1）。
1件の研究（20）では、入院時に併存疾患を有する患者は意識障害を呈する可能性が高いと述べていた（2.5 vs. 1%）。この限られた研究からの知見は他の報告でも確認されており、基礎疾患が意識障害の発生率と関連していることが示されている。
COVID-19患者における意識障害の割合推定。
ある研究では、意識障害の発症から入院までの期間（期間中央値、8日）が他の神経症状と比較して長かったと報告されている（5）。対照的に、3つの症例報告（25、26、32）では、COVID-19の呈示症状として意識障害が起こることが報告されている。
これらの症例報告では、入院時の意識障害は中枢神経系におけるSARS-CoV-2感染の存在と関連しており、脳症や髄膜炎・脳炎を伴っていることが報告されている。これらの所見は、意識障害が純粋な神経学的起源を持つものなのか、それとも症状の発現に基づいて臓器不全からの間接的な過程によって引き起こされたものなのかを区別するのに役立つと考えられるが、意識障害とSARS-CoV-2感染症との関連性についてはまだ不明である。
米国からの症例報告（32）では、74歳の男性が発熱、頭痛、咳の症状を伴って精神状態が変化して救急外来に来院したと報告されている。脳波検査では、左側頭部にびまん性の徐波と焦点性の徐波が認められ、脳症を示唆し、COVID-19陽性と診断された。この患者は予後不良でICUに搬送された。
日本からの興味深い症例報告(26)では、意識障害と痙攣が髄膜炎・脳炎と関連しており、最初の症状（頭痛、発熱など）から意識不明になるまでの期間は9日であった。
興味深いことに，この症例のSARS-CoV-2感染は脳脊髄液検体からのみ検出され，咽頭スワブからは陰性であった．発作を伴う意識消失は別のレトロスペクティブ研究でも報告されている（5, 26）。
精神状態の変化もウイルス感染のまれな合併症と関連していた。
Poyiadjiら（25）の報告では、発熱、咳、精神状態の変化を3日間認めた50歳の女性が来院した。検査ではCOVID-19陽性が確認された。髄液所見は正常であった。
非造影頭部CTでは両側の内側視床下部の減衰が認められたが，MRIでは両側視床下部，内側側頭葉，島下領域に出血を伴うリム増強性病変が認められた．本症例は、COVID-19関連急性壊死性脳症（ANE）の最初の報告例である。
COVID-19における骨格筋の問題と筋損傷の指標
SARS-CoV-2感染は筋肉に影響を与え、骨格筋の問題を引き起こすようである。
COVID-19の症状としての筋損傷および筋痛は、全33研究のうち25研究で報告され、有病率は2～52%（3～5、9、10、12～17、19～22、24、27、29、30、33～38）と、いくつかの他の症状と並んで一般的に出現した。
骨格筋の問題のプールされた全体の有病率は19.2%（95%CI:15.4～23.2）で、総症例数6,498例の25研究からの高いレベルの不均一性（I2=92.6%）が認められた（表1）。
重症COVID-19における神経学的特徴
重症期の患者では、臨床症状の悪化が神経症状と関連している可能性があるかどうかが検討されてきた。合計6件の研究（4, 5, 9, 23, 28）では、重症度の高い症例では神経症状がより一般的であることが報告されている。Maoら（5）は、より重症の患者ほど神経系症状（45.5 vs. 30.2%、p＜0.05）を呈する可能性が高いと報告している；意識障害（14.8 vs. 2.4%）、急性脳血管イベント（5.7 vs. 0.8%）、筋損傷（19.3 vs. 4.8%）を含む。
臨床検査でCOVID-19が確認された患者を対象としたある集団ベースの調査（4）では、1,099例のCOVID-19の全国的な臨床的特徴が報告されている。重症例では、頭痛（15 対 13.4%）、吐き気または嘔吐（6.9 対 4.6%）、筋肉痛または関節痛（17.3 対 14.5%）、および CVD 併存症（2.3 対 1.2%）を呈する可能性が高かった。
SARS-CoV-2感染後、神経学的病変を有する患者は集中治療室（ICU）への介入を必要とする可能性が高かった（5、16）。
重症群では、中枢神経系症状（めまい、頭痛、脳血管イベントなど）が末梢神経系症状（30.7 vs. 8%）に比べて多かった。また、重症患者は、非重症群に比べて筋痛を経験する可能性が高かった（17.3% vs. 14.5%）（4）。
同様に、6つの研究(3, 5, 9, 27, 29, 37)でも、重症患者や非重症患者では筋肉の問題がより一般的であることが報告されている。レトロスペクティブ研究(20)では、併存疾患を有するCOVID-19患者の方が筋肉痛を有する可能性が高かった。
併存症については、COVID-19患者の神経学的併存症として脳血管疾患（CVD）が一般的に報告されていた。COVID-19患者の基礎疾患としてCVDの存在を報告した13の研究（4, 11-14, 16, 19, 20, 27, 29, 30, 34, 38）を発見した。
CVD併存率は1.4～40%であった。CVD併存率のプールされた全体の有病率は8.5%（95%CI:4.5-13.5）であり、13の研究（総症例数4,148例）からの高い不均一性（I2=95.5%）が認められた（表1）。
COVID-19患者における脳血管疾患併存率の割合推定。
CVD併存症は予後不良の予測因子でもあった。COVID-19入院患者339人を対象としたレトロスペクティブ研究（27）では、4週間の追跡調査に基づいて患者の予後因子が評価された；21人（6.2%）の患者がCVD併存症を有しており、死亡した患者（10/65または15.6%）でより多くみられた。
同様に、2つの研究（19、29）では、入院時にCVDを併存していた患者では死亡率が高く（4 vs. 0%）、非生存者ではより有病率が高かった（17.6 vs. 3.5%）と報告されている。COVID-19後に低酸素脳症が発生する合併症も20%の患者で認められ、生存した患者よりも死亡した患者（20%vs.1%）で発生する可能性が高かった（19）。
COVID-19の神経症状の特徴
COVID-19患者を対象としたある集団ベースの調査では、1,099人のCOVID-19患者の全国的な臨床的特徴が報告されている。この研究では、発熱、咳、吐き気、倦怠感、筋肉痛、頭痛などのCOVID-19患者に共通する症状がいくつか認められた(4)。
発熱や頭痛のある患者は、最初はルーチン検査でCOVID-19ではないと判断された後、神経内科クリニックに来院することがある。しかし、数日後、患者は咳、のどの痛み、リンパ球数低下、肺画像検査での肺炎出現など、COVID-19の典型的な症状を呈した。これらの所見から、COVID-19は非特異的な症状を呈することが多く、管理の遅れや不適切な管理につながることが示された(40)。
Maoら（5）は、COVID-19の神経学的症状は、特異的な症状（例えば、低痛症、低オスミア、または脳卒中）から、より非特異的な症状（例えば、頭痛、意識障害、めまい、または筋肉痛）に至ることがあると報告している。
非特異的な症状は、軽度または初期の段階でより一般的にみられた。しかし、どのような症状が本当に神経学的なものなのか、それとも患者の全身的な炎症の反応に過ぎないのかを特定するためには、今後の研究が必要である(44)。
以前の研究から知られているように、COVID-19は、高齢者集団および既存の併存疾患および神経学的疾患（例えば、脳血管疾患の既往歴）を有する患者を、脳症、精神状態の変化、および入院時の新たな脳卒中の発症など、より重篤な症状を発症するリスクが高いとしている。
最近の研究では、急性期の脳卒中を呈する症状を呈するCOVID-19患者4例が報告されている。これらの患者は、PCR検査陽性で入院し、画像検査で急性脳卒中が確認された。
患者は、精神状態の変化、顔面脱落、言葉の不規則化、片麻痺、片麻痺、失語症などの神経学的症状を呈していた。その背景にある病態生理は、脳虚血につながる感染症や低酸素症と関連している可能性がある(45)。重症COVID-19患者はまた、より特異的な神経学的症状を発症する可能性が高かった。さらに、基礎となる脳血管疾患は予後不良と関連している(5, 18)。
COVID-19はまた、頭蓋内成分に侵入し、混乱させる可能性がある。研究者らは、意識障害および発作の症状を伴うCOVID-19の脳症および髄膜炎の発生を検出している(22、25、26)。これは、COVID-19が脳内のACE-2受容体に結合して脳組織に障害を起こし、意識障害や発作を引き起こすために起こると考えられている(26)。
COVID-19はまた、頭蓋内サイトカインストームを誘発し、これは血液脳関門の破壊をもたらし、脳組織の損傷をもたらす(25)。
重要なことに、PCRを用いた核酸検査により、ウイルスは脳脊髄液中に検出される。いくつかの研究では、中枢神経系の症状が呼吸器症状に先行するとの報告もある(25)。したがって、医師は常に注意を払い、頭蓋内や他の臓器の関与の可能性のある徴候に注目する必要がある。
COVID-19患者における詳細な神経学的症状のプロスペクティブな臨床研究
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32588367/
議論
この前向き研究では，COVID-19 を有する入院患者の神経学的症状を評価した．239 例中 83 例（34.7%）が神経学的関与を評価された．中枢神経系、末梢神経系、骨格筋を含むいくつかの神経学的症状が認められた。
最も一般的な典型的な症状は発熱（33.1%）であった。神経症状の中で最も検出された症状は頭痛であった（26.7%）。COVID-19患者では神経学的症状に注意が必要である。
神経学的症状はCOVID-19パンデミック時の重要な所見と考えるべきである。
COVID-19の呼吸器症状が最前線であるが、COVID-19が重要な神経学的症状を引き起こすことが理解されている[8、11]。また、このウイルスは脳脊髄液からも検出されており、潜在的に神経系の障害を引き起こすことが理解されている[9]。
COVID-19の病理学的メカニズムは、SARSやMERSウイルスと類似している。
SARS-CoV-2は、SARSやMERSなどの他のコロナウイルスと同様に、血行性または逆行性の神経経路のいずれかで神経系に影響を与える。一方、COVID-19は血液脳関門を混乱させる可能性があると考えられている[7]。
本研究は、COVID-19患者の神経系症状の発現であり、神経学的関与を示唆するものである。
コロナウイルス患者の剖検結果の中には、神経障害が確認されたものもある[12, 13]。IL-6やTNF-αなどのサイトカインが神経血管炎症の疼痛メディエーターであることが研究で指摘されている[14]。IL-6などのサイトカインは片頭痛では特に疼痛メディエーターであり、一部の頭痛患者ではIL-6レベルが有意に高いことが報告されている[15]。
IL-6は、免疫応答の刺激因子としてT細胞やマクロファージから放出されるプロ炎症性サイトカインである。感染症や外傷などの症例で炎症を起こすことが知られている。
また、発熱や急性期反応の重要なメディエーターであり、血液脳関門を容易に越えて視床下部でPGE2合成を開始するこのサイトカインは、多くの血管の平滑筋細胞で産生されることがわかっている[16]。
アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）は、神経系や骨格筋など、ヒトの複数の臓器に存在する[17]。ACE2は血圧を調節する役割を担っている。COVID-19の発症時には、内皮機能障害を介して血液脳関門が障害される可能性がある[12]。
これにより、SARS-CoV-2は直接的または間接的な機序で神経症状を引き起こす可能性がある。本研究では、骨格筋損傷患者のCKレベルが筋症状のない患者よりも高いことが明らかになった。
SARS-CoV-2は、ACE2と結合することで、単独で、あるいは炎症性サイトカインとともに骨格筋細胞に影響を与える可能性がある。
神経症状のある患者では、神経症状のない患者よりもDダイマー血中濃度が高かった。いくつかの研究では、Dダイマー血中濃度とCOVID-19の重症度との関連が記述されている[8、11]。また、重度のCOVID-19症例では神経症状がより多く見られると宣言した著者もいた[11]。
我々の研究で最も多かった神経学的症状は頭痛であった。骨格筋痛、睡眠障害、意識障害も一般的な神経学的症状であった。コロナウイルスは歯槽炎や浮腫を引き起こす[13]。
この状態は中枢神経系に低酸素を引き起こし、脳血流や頭蓋内圧に影響を与え、頭痛から昏睡に至るまでの神経症状を引き起こす可能性がある。
この研究にはいくつかの限界がある。
第一に、より多くの患者を対象とした多施設共同研究が可能であったこと。
第二に、神経画像検査（脳CT、脳MRI、fMRI、DTI、経頭蓋ドップラー）、腰椎穿刺、神経電気生理学的検査（脳波、電子線筋電図、誘発電位）、血液分析がCOVID-19のパンデミック期には実施されなかったか、限られていた。
また、これらの神経学的症状がウイルスによる直接的なものなのか、他の臓器障害による間接的なものなのかを区別するには不十分であった。
結果
その結果、COVID-19は神経や筋肉系に影響を与える。神経症状としては、頭痛、筋肉痛、睡眠障害、意識障害、嗅覚・味覚障害、めまい、脳血管障害などが挙げられる。特に、頭痛の特徴は他の原発性頭痛とは異なっていた。
頭痛はより局所的で、前頭部と後頭部の局所的なものが多かった。今回の研究では、神経学的所見がCOVID-19に重要な役割を持っていることがわかった。
この知見を知ることで、COVID-19パンデミックの神経学的側面を知ることができるかもしれない。将来的には、COVID-19患者における神経症状の根本的な病態生理学的メカニズムを説明する研究が必要である。
COVID-19患者における精神病症状。レトロスペクティブな記述的研究
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7311337/
抄録
精神病症状は他のコロナウイルス感染症と関連している。我々は，COVID-19 患者における新規発症の精神病エピソードを記述するために，単施設レトロスペクティブおよび観察研究を行った．精神病症状を呈し，精神病の既往歴のない新型コロナウイルスに感染した 10 例の患者を救急科と連絡精神科で同定した。
そのうち9例は、COVID-19に起因する最初の身体症状の発現から少なくとも2週間後に精神病症状を呈し、薬理学的治療を受けていた。錯乱を伴う構造化された妄想が最も頻度の高い臨床症状であった。したがって、COVID-19患者は複数の同時多発因子の結果として精神病症状を呈する可能性がある。
議論
我々は、SARS-CoV-2に感染した患者のうち、感染中に新たに発症した精神病を経験したいくつかの症例を報告する。
Ferrandoら(2020)が分析した3例のように、これらの精神病症状は通常最前線にあり、参照の思考と構造化された妄想的信念によって特徴づけられた。
彼らの観察とは対照的に、我々は6人の患者で精神症状の発現時に混乱の特徴（空間と時間に対する見当識障害、不注意）を見いだしたが、これらの症状は妄想信念よりも早く消失した。
我々のサンプルの50%がICU治療を受けており、80%が両側性肺炎であったことを考慮すると、身体的に無症状でCOVID-19の治療を受けたことのないFerrandoら（2020）の症例とは対照的である。
COVID-19パンデミックにおける混乱症状および動揺は、主にICUに入院した患者（Kotfis et al 2020；Mrcpsych et al 2020）および重症患者（Mao et al 2020）で報告されてきたが、COVID-19パンデミックにおける混乱症状および動揺は、ICUに入院した患者ではなく、重症患者（Mao et al 2020）であった。
我々の症例は、他のウイルス誘発性精神病（Brown et al 2020）およびCOVID-19患者における最近の報告（Ferrando et al 2020）で観察されたように、低用量の抗精神病薬で迅速な回復を経験した。
我々は、COVID-19の治療/顕在化に先行して精神病のデビューがなかった患者は、ストレスが引き金となった一次性精神病エピソードの一例である可能性があると仮説を立てた（Beards et al 2013）が、前もって罹患している統合失調症の人格形質のために予後が不良である（Castagnini and Galeazzi、2016）。
しかし、残りはいくつかの理由から二次的な精神病エピソードに該当すると考えられる。
(1)重度の精神疾患や薬物乱用の家族歴などの素因因子がないこと、(2)非典型的なデビュー年齢、(3)精神病症状の亜急性発症（1週間未満）と低用量の抗精神病薬での迅速な回復（最大2週間）、および(4)典型的な精神病症状に混ざった錯乱の存在、である。
観察された精神症状の根底にある病因機序は依然として不明であり、多因子性の可能性がある。
理論の1つは、以前のコロナウイルス感染で記載されているように、中枢神経系への侵入を伴うものである（Nath、2020；Troyer et al 2020；Zhou et al 2020）。ウイルスが脳脊髄液のサンプルから単離されているにもかかわらず（Wu et al 2020）、Helmsら（2020）は、分析した7つのサンプルで陰性の結果を示した。残念ながら、この疑問を解明するためにこの手順を実施することはできなかった。
別のメカニズムは、「サイトカインストーム」として知られるCOVID-19肺炎の重症例（Mehta et al 2020; Ruan et al 2020）に関連する全身性の高炎症反応を示唆している。我々のサンプルでは、CRPおよびフェリチンの上昇がそれぞれ6例および7例で認められた。
サイトカインは原発性精神病性障害の病態にも関連しているので、中枢神経系における高炎症性反応は、混乱状態（Martínez and Velasco, 2020）および精神病性症状を説明することができる（Serrano-Castro et al 2020）。サイトカインストーム」によって引き起こされる高凝固状態はまた、虚血性イベントを誘発し、したがって、神経精神症状の発生に役割を果たす可能性がある。
これは、長時間の固定化、コルチコイドの使用、低酸素、および重症患者内での心血管リスク因子の高い存在によって悪化する可能性がある（KumralおよびÖztürk、2004；Kunal et al 2020）。
以前の報告（Helms et al 2020）によると、我々の研究では、1人の患者が急性虚血性脳卒中を起こし、3人の被験者が他の領域で血栓性イベントを起こし、サンプルの70%がD-Dimer上昇を起こしていた。また、異所性因子も考慮する必要がある。
精神病性および錯乱症状は、コルチコステロイドおよび ヒドロキシクロロキンの使用とともに記載されている副作用である（Mascolo et al 2018；佐藤 et al 2020；WarringtonおよびBostwick、2006）。
ヒドロキシクロロキンのリスクは、6.5mg/kg/日を超える用量（Mascolo et al 2018）およびCYP3A4阻害薬（ロピナビル/リトナビルなど）とグルココルチコイドの併用投与で増加する（Mascolo et al 2018）。
ロピナビル/リトナビルやトシリズマブの使用による精神医学的な副作用は記載されていない。
最後に、我々のサンプルの半数は南米からの患者を含んでいた。COVID-19病（Pareek et al 2020）と精神病リスク（Castagnini and Galeazzi、2016）の民族差が記載されているが、サンプルサイズが限られていることと、研究集団の社会的・人口統計学的特徴（Chowkwanyun and Reed、2020）のため、我々の結果は注意を払うべきである。
結論
COVID-19の患者では、構造化された妄想と錯乱を伴う症状が最も頻繁に観察された。
ほとんどの場合、精神病症状は、ウイルスの中枢神経系への直接的な影響、間接的な影響（炎症反応、代謝障害、低酸素症…）、ウイルスに対する薬理学的治療の副作用など、さまざまな病理学的メカニズムの結果であると考えられる。