COVID-19 症状・メカニズム/中枢神経系

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SARS-Cov2 中枢神経障害の可能性

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中枢神経系

COVID-19 SARS・MERS:神経学的な視点

COVID-19, SARS and MERS: A neurological perspective.
神経学的合併症

COVID-19、SARS、MERSの神経学的合併症 最近の証拠は、COVID-19の病態生理が神経系にも関与している可能性を示唆しています。200人以上の参加者が参加した中国でのレトロスペクティブ研究では、COVID-19患者のサブセットが神経学的症状を経験していることが明らかになった [9]。

これらの症状には意識障害、急性脳血管障害および骨格筋症状が含まれ、中枢神経系(CNS)と末梢神経系(PNS)の両方が関与していることが示唆された。観察された症状は、重篤な疾患を有する患者では、より多くの可能性があった。

他のPNS症状としては、低痛症や低汗症などが考えられた。これらの神経学的症状と患者の転帰との関連は、発表時にはまだ急性期の入院患者であったため、調査できなかった。

同じグループによる別の研究では、13人の患者でCOVID-19感染に続いて、虚血性脳卒中、脳静脈洞血栓症、脳出血などの急性脳血管障害が起こったと報告している[10]。これらの特徴は、重症化した患者や高齢の患者では再びより一般的であった。

中国で得られた知見と一致するように、フランスで行われた第2の研究でも神経学的症状が報告されており、この研究では急性呼吸窮迫症候群により入院したCOVID-19患者58人を追跡調査した[11]。

84%がICU入院から神経筋遮断薬の中止まで、さまざまな時点で神経学的症状を経験していた。神経学的特徴には、脳症、皮質脊髄路機能障害、動揺、せん妄が含まれていた。少数の患者に実施されたMRIと灌流脳画像検査では、錐体部の増強と両側性前頭側頭前部低灌流が認められ、2名の患者では小規模な急性虚血性脳卒中が認められた。

COVID-19に関連する神経学的症状をさらに特徴づけるための追加研究を待つ中で、COVID-19患者におけるギラン・バレー症候群や急性骨髄炎から急性出血性壊死性脳症に至るまでの急性神経学的障害を記述した症例報告が増加している[12-18]。

過去のSARS

過去のコロナウイルス感染症では、神経学的関連は比較的少なかったのですが、COVID-19患者では、神経学的関連が認められている[12-18]。

SARS患者の症例報告では、痙攣、ミオパチー、横紋筋融解症の発症が報告されている[19-23]。206人のSARS患者を対象としたある研究では、5例の急性脳血管障害が報告されている [24]。これがSARSとCOVID-19の病態生理の間に平行線を引くことに値するかどうかは、しかしながら議論の余地がある。

これらの症状はまれなものであり、場合によっては鑑別診断と関連していることを認めると、脳脊髄液(CSF)[19,21]と剖検脳組織[23]の両方にウイルスRNAが存在することは、それにもかかわらず、SARSコロナウイルスに神経栄養成分があることを示唆している。 神経障害もまた、MERSの発生中に報告されており、神経障害、せん妄、急性脳血管障害がいくつかの症例報告で報告されている。

MERS

70人のMERS患者を対象とした別の研究では、参加者のうち18人と6人にそれぞれ混乱と発作が報告されている[28]が、このような所見の解釈には再び注意が必要である。

SARSとは対照的に、CSF中のMERSコロナウイルスの存在を示す証拠は現在ほとんど存在しない。これはCOVID-19の場合にも当てはまるようであるが、CSF中のウイルスの存在を示す証拠はまだ1例の症例報告に限られており[15]、他の研究ではこれらの所見を再現することができなかった[11,12,18]。

ACE2受容体

ACE2受容体 MERS-CoVがジペプチジルペプチダーゼ4(DPP4)受容体に結合して細胞に感染するのに対し、SARS-CoVはアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)受容体を介して作用する[4]。ACE2は、骨格筋や脳を含むさまざまな臓器に発現する膜結合型タンパク質である[29,30]が、最近、SARS-CoV-2の機能的な受容体であることも明らかになった[31]。

SARS-CoV-2は、SARS-CoVと同様に、スパイクタンパク質と宿主ACE2受容体との相互作用を介して宿主細胞膜に接着する[32,33]。注目すべきことに、SARS-CoV-2スパイク蛋白質のACE2への結合親和性は、SARS-CoVスパイク蛋白質よりも有意に高いことが明らかにされている[32]が、このことの意味合いはまだ確立されていない。

ACE阻害薬とイブプロフェンはACE2レベルを上昇させる可能性があり[34]、COVID-19感染を促進する可能性があり、片頭痛の管理に使用されていることから関心を集めている。

中枢神経系に侵入経路

神経刺激性 SARS-CoV-2がどのようにしてヒトの中枢神経系に侵入するのかは、現在のところ不明である。示唆されているメカニズムの1つは、血行性播種によるものであり、それによってウイルスは血流から内皮細胞または白血球に感染して中枢神経系に侵入する [35]。

別の経路として考えられるのは、ウイルスが末梢神経細胞に感染することで中枢神経系へのアクセスを得る逆行性神経経路を介したものである[35]。動物実験では、SARS-CoVが嗅覚経路を介して脳に到達し、神経変性を促進することが実証されている [33]。

また、嗅覚領域に存在する細胞の特定のサブセットによって、ACE2受容体とSARS-CoV-2の侵入にも必要なスパイクプロテインプロテアーゼTMPRSS2の両方が発現していることを示す一致した結果が得られている[36,37]。

SARSに関連した嗅覚神経障害の報告はまばらであるが [38]、無感覚および低感覚は、COVID-19感染の重要な特徴として認識されつつあり、多くの場合、症状として現れることが多い [9,39-43]。したがって、これらの研究は、SARS-CoV-2ニューロトロピズムの理解を深めることを目的とした将来の研究のための有望な道筋を提供する可能性がある。

COVID-19の神経学的発現の可能性のあるメカニズム

SARS、MERSおよびCOVID-19におけるヒト神経系の関与は様々な証拠から支持されているが、異なる神経学的特徴が全体的な病態生理とどのように関連しているのか、すなわち、それらが直接的または間接的にウイルス感染に起因するのか、あるいは低酸素症、敗血症、多臓器不全などの他のメカニズムを介して生じるのかを確認することは依然として困難である。

1つの可能性のあるメカニズムは、免疫関連経路を介したものである。 COVID-19は重要な免疫成分を有しているようであり、いくつかの研究でCOVID-19患者におけるリンパ球減少やC反応性蛋白(CRP)レベルの上昇などの所見が報告されている [6,44,45]。

二次性血球貪食細胞性リンパ組織球症(sHLH)を含むサイトカインストーム症候群は、COVID-19患者、特に重症患者ではまれではあるが致死的な合併症として最近注目されている [46]。そのため、重症のCOVID-19患者では、高炎症を示唆するフェリチン値の上昇をモニターすることが多くなっている。

低いリンパ球・血小板レベル

特筆すべきは、ある研究では、CNS症状を呈するCOVID-19患者のリンパ球レベルと血小板数が、CNS病変のない患者と比較して低いことが報告されていることである[9,10]。

また、重症の患者では、高凝固状態と内因性線溶のマーカーであるD-ダイマーのレベルが高いことが明らかになっており、これが、急性脳血管障害がこのような患者でより一般的に発症する理由を説明している可能性がある[9,10]。

したがって、抗炎症経路を早期に標的とし、急性脳血管疾患のリスクを低減することが示唆されている[10]。

SARSやMERSを含む過去のほとんどの研究は、主に小規模な患者サンプルを対象としているが、COVID-19に関する最新のエビデンスは、かなりの割合の患者で神経学的イベントが発生する可能性があることを示唆している。

脳感染

最近では、新しいコロナウイルスが呼吸器系を攻撃するだけでなく、中枢神経系にも侵入して神経症状を発症しているという証拠が増えている。
遡及的分析では、感染患者の36.4%(78/214)が急性脳血管疾患、意識障害、知覚障害を含む神経学的症状を示したことが記録された。

重症化した患者は、軽症化した患者に比べて、神経症状の発生に対して特に脆弱である。神経感染を裏付ける証拠は、2020年3月4日に北京大丹病院で発生したSARS-CoV-2によるウイルス性脳炎の症例からも示されている。

研究者らはまず、ゲノムシークエンシングにより脳脊髄液がSARS-CoV-2ウイルスRNAに陽性であることを報告した。このことはウイルスの神経侵襲性を示唆している。

メカニズム的には、SARS-CoV-2ウイルスは、脳を含む様々な組織で広く発現しているアンジオテンシン変換酵素2(ACE-2)と直接相互作用して宿主細胞に侵入する能力を発達させている。

この場合、脳全体にACE-2ターゲットが豊富に発現していることから、ウイルスは中枢神経系に感染すると考えられる。実際、SARS-CoV-2ウイルスは毛細血管内皮のACE-2と相互作用し、血液脳関門破壊を引き起こし、最終的にウイルスの中枢神経系への侵入を促進したと考えられる。

また,ACE-2と相互作用するSARS-CoVを含む近縁のSARSウイルスのmRNAが感染者の脳内に存在することを示す有力な証拠がある。

SARS-CoVとSARS-CoV-2ウイルスの類似性の高さから、脳組織にACE-2が豊富に存在することで、SARS-CoV-2ウイルスの中枢神経系への侵入が促進され、神経感染症を引き起こしている可能性が高いと考えられる。

また、SARS-CoV-2ウイルスは鼻腔から嗅覚神経を経由して脳に侵入し、呼吸を制御する神経細胞に感染する可能性があることも注目される。この証拠は、集中治療を必要とするSARS-CoV-2感染患者のほぼ89%が自発的な呼吸ができず、多くの患者が頭痛、吐き気、嘔吐などの神経学的症状を呈していたことを示した最近の調査に由来する。

患者のほぼ半数が短期間で重症化し、呼吸不全の結果として死亡した。呼吸を制御するニューロンが感染している可能性が高いことは、確定的には示されていないものの、明らかである。

脳内感染の引き金となる可能性のあるもう一つの病原因子は、サイトカインストームであると考えられている。大量に放出された炎症促進因子が、ウイルス感染後の神経炎症を促進している可能性がある。この問題を解明するためには、さらなる研究が必要である。

要約すると、COVID-19パンデミックは神経感染症を引き起こす可能性がある。しかし、感染した患者が神経学的症状を呈する理由はいまだにつかみどころがない。

2つの側面を考慮すると、考えられる説明が浮かび上がってくる。一つは、SARS-CoV-2ウイルス自体が上述のようにACE-2標的と結合して中枢神経系を攻撃し、神経症状を誘発することである。

一方で、SARS-CoV-2ウイルスの感染を予防するワクチンや有効な治療法がないため、現在の抗ウイルス薬や漢方薬などの治療法は、単にウイルスによる症状を緩和するだけであり、また、これらの治療法が原因で神経症状を引き起こす可能性がある。また、これらの治療法は中枢神経系に副作用をもたらす可能性がある。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306452220302803

潜在的な抗COVID-19薬の中枢神経系への浸透
CNS penetration of potential anti-COVID-19 drugs
武漢の入院患者214人を対象とした最近の研究では、36.4%が神経学的症状(頭痛、めまい、意識障害、運動失調、急性脳血管疾患、てんかん)を示し、重症患者は脳血管疾患とてんかんを示した。
肺、腎臓、心臓の損傷がCOVID-19患者の死亡の主な原因であることは明らかだが、疾患中に発生する脳血管または神経の損傷が死亡原因である可能性もある。

さらに、ウイルス誘発性の神経学的損傷が生存患者に影響を与える可能性があり、退院患者の最大3分の1で排尿不全症候群が観察されている。

神経学的症状を示す一部の患者は中枢神経系内にウイルスを持っている可能性がある。

神経学的影響が最小限に抑えられるように、忍容性の高い脳浸透薬を使用する必要がある。

COVID-19の長期的な影響

SARS-CoV-2の神経萎縮症の可能性 COVID-19が確認された患者では、重度の呼吸器合併症を発症する患者の併存疾患として脳血管疾患が挙げられる。

例えば、ある研究では、死亡したCOVID-19患者113人のうち約20%の低酸素/虚血性脳症が報告されている。

最近の研究では、中国からCOVID-19と診断された214人の患者を評価し、36%が急性脳血管障害や意識障害を含む神経学的症状を呈していたことが明らかになった。

急性出血性壊死性脳症の1例も報告されている。別の最近の研究(フランス)では、COVID-19患者64人中58人の神経学的特徴が報告されており、脳症、顕著な動揺と錯乱、皮質脊髄路徴候などが含まれている。

SARS患者のCSF中にSARS-CoV RNAが検出されたことが報告されている。前臨床研究では、動物性のCoVだけでなく、ヒト(例えば、HCoV-OC43)も中枢神経系に到達し、脳炎を引き起こすことがさらに示されている。

さらに、多発性硬化症(MS)患者のヒト脳組織およびCSFでは、CoV抗原およびRNAが検出されており、MSを含む中枢神経系自己免疫の病因因子として、CoVが示唆されている。

また、神経変性疾患との関連性も示唆されている。 例えば、CoV-OC43およびCoV-229Eはパーキンソン病患者のCSFで発見されている。

特筆すべきは、脳の炎症は、少なくとも部分的には、ウエストナイル、ジカ、単純ヘルペスウイルスの感染に伴う中枢神経系の損傷の下敷きとなることが示されており、中枢神経系で長期的な炎症プロセスが発達していく条件となる。

さらに、ウイルス感染に関連した激しい全身性の炎症反応は、血液脳関門(BBB)の破壊を引き起こしうる。これにより、末梢性サイトカインが中枢神経系へのアクセスを可能にし、脳炎につながる神経炎症を誘発または悪化させる可能性がある 。

SARS-CoV-2感染による長期的な中枢神経系への影響の可能性

ヒトの神経変性疾患は、多くの場合、場合によっては数十年をかけて徐々に進行していく。現在、世界中で多数の若年成人が SARS-CoV-2 に感染しているか、近い将来に感染する予定である。

急性または慢性感染時に誘発される炎症反応は、神経変性疾患の初期段階の基礎となる初期および不顕性のメカニズムを誘発または加速させる可能性がある。

さらに、神経変性疾患や他のウイルス感染症における知見は、全身性の炎症性メディエーターが中枢神経系にアクセスし、BBB機能の障害を介して損傷を誘発することを示唆しているため、SARS-CoV-2感染によって誘発された全身性の炎症は、神経炎症プロセスにさらに寄与し、神経症状への感受性を増加させる可能性がある。

このように、中枢神経系感染症は、すでにリスクを抱えている患者の神経変性疾患の発症を促進する可能性がある。

現在の理解では、感染者が数年後、数十年後に高齢化し、SARS-CoV-2感染によって誘発される全身性および/または脳の炎症反応により、神経変性疾患の発生率の広範な増加につながるメカニズムの引き金となるかもしれないと思われる。

Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and the Central Nervous System - PubMed
Emerging evidence indicates that severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), the etiologic agent of coronavirus disease 2019 (COVID-19), can c...
https://www.cell.com/trends/neurosciences/pdf/S0166-2236(20)30091-6.pdf?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0166223620300916%3Fshowall%3Dtrue

ウイルスの脳感染

中枢神経系をターゲットとするCOVID-19ウイルスの証拠 組織分布、ホストとウイルスの相互作用、および提案された神経向性メカニズム COVID-19のエントリーゲートであるACE2受容体は、脳内グリア細胞、神経細胞上で検出されており、潜在的な標的となりえる。

過去の研究で、急性SARS-CoV疾患の患者の脳脊髄液中にウイルスが存在することが示されている。 現在のアウトブレイク中のCOVID-19で神経学的症状が報告されており、214人の患者のうち78人(36.4%)の患者に神経学的症状が確認されている。

SARS-Covのマウスモデルの実験では、実質的な炎症なく神経損傷を伴うウイルスの出芽サイクルを開始することが確認されている。 これらのメカニズムから脳組織内の出血を伴う脳毛細血管の内皮破裂がすでに引き起こされていた場合、COVID-19感染患者に致命的な結果をもたらす可能性が予想される。

Evidence of the COVID-19 Virus Targeting the CNS: Tissue Distribution, Host–Virus Interaction, and Proposed Neurotropic Mechanisms
The recent outbreak of coronavirus infectious disease 2019 (COVID-19) has gripped the world with apprehension and has evoked a scare of epic proportion regardin...

SARS-CoV2の神経侵襲能力はCOVID-19患者の呼吸不全に役割を果たすかもしれない

一部のコロナウイルスは、肺および気道からシナプス接続経路を介して脳幹に侵入することができる。

SARS-CoV2の潜在的な浸潤は、急性呼吸不全の1つの理由かもしれない。

The neuroinvasive potential of SARS‐CoV2 may play a role in the respiratory failure of COVID‐19 patients
Following the severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS‐CoV) and Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS‐CoV), another highly pathogenic co...

最近、コロナウイルスに苦しんでいる患者のさまざまな症状、作用機序が報告されている。 これらの研究結果から、コロナウイルス感染は中枢神経系(CNS)に影響を与える恐ろしい伝染病であることをほのめかしている。

Recent apprise on coronavirus and its terrible insinuations
Epidemically increased evidence reveals that the link between the 2019-nCoV and other similar strain of coronaviruses circulating in bats and specifically the R...

COVID-19の潜在的な神経学的リスク COVID-19患者214人の最近の研究では、78人の患者が頭痛、めまい、急性脳血管疾患、意識障害などの神経学的症状を示した。 40人の患者は、重度の神経学的症状によりICUの介入を必要とした。患者の多くは脳出血を合併している。

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COVID-19による神経精神症状の潜在的メカニズム

Are we facing a crashing wave of neuropsychiatric sequelae of COVID-19? Neuropsychiatric symptoms and potential immunologic mechanisms
The coronavirus disease 19 (COVID-19) pandemic is a significant psychological stressor in addition to its tremendous impact on every facet of individu…

われわれは、COVID-19による精神神経疾患後遺症の巨大な波に直面しているのか?

過去のパンデミックでは、さまざまな種類の神経精神症状が、急性ウイルス感染を伴っており、
回復した患者でも数週間、数か月、またはそれ以上、神経症状が長く続いてきた。

COVID-19症例における急性神経精神症状の証拠が浮上してきている。
中国武漢の217人の入院患者の最初の報告では、脳血管合併症(脳卒中など)、脳症、筋肉の損傷など、重症感染症のほぼ半数で神経症状が示された。

興味深いことに頭痛、めまい、運動失調などを示す患者では、リンパ球数は有意に低い。

筋肉痛などの症状を示す患者でもリンパ球数が低く、CRPの上昇が見られた。

過去のメタ分析では、集中治療室でサイトカインストームを経験した患者では3割がせん妄を発症し、退院したせん妄患者は、最大で18ヶ月まで認知障害が示された。

・中枢神経系へのウイルスの浸潤
・サイトカインストームネットワークの調節不全(CNS浸潤不要)
・末梢免疫細胞の遊走 感染した単球による神経炎症
・感染後の異常な自己免疫応答
・コルチコステロイドなど免疫調節治療の影響
・腸内微生物(腸脳軸)

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中枢神経系に侵入したウイルスがニューロンに変化を引き起こす可能性は、SARS犠牲者の剖検で証明されている。

COVID-19での急性壊死性脳症患者症例があり、おそらくCNS内のサイトカインストームと関連。

呼吸逼迫は呼吸中枢へのウイルス浸潤が加担しているかもしれない。

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コロナウイルス脳への侵入経路、実験的証拠、神経学的症状などの洞察

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschemneuro.0c00201

COVID-19と脳循環器系:これまで何がわかっているのか?

COVID-19 and the Cerebro-Cardiovascular Systems: What Do We Know So Far? - PubMed
The severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) pandemic of 2019-2020 has resulted in multiple hospitalizations, deaths and economic hardships ...

中国武漢のChenら5は、入院患者の40%が脳血管疾患および/または心血管疾患を併発していたことを明らかにした。

Guanら18の研究では、主要複合エンドポイント(ICU入院、機械的人工呼吸、死亡と定義)に達した67人の患者のうち、4人(6%)が脳血管疾患の既往があったのに対し、主要複合エンドポイントに達しなかった1032人中11人(1.1%)が脳血管疾患を併発していたことが明らかになった。

武漢のCOVID-19入院患者138例を対象としたWangら4の研究では、7例(5.1%)に脳血管疾患が併存していたことが報告されている。ICUに入院した36例のうち、6例(16.7%)が併存する脳血管疾患を有していたのに対し、ICUへの入院を必要としなかった102例(1.0%)のうち1例(1.0%)であった(p=0.001)。

武漢のCOVID-19入院患者221人を対象とした単一施設のレトロスペクティブ研究では、Liら43が13人(5.9%)の患者に急性脳血管イベントが発生したことを明らかにした。

これらの患者のうち、11人が急性虚血性脳卒中(COVID-19入院患者の5%)、1人(0.5%)が脳静脈洞血栓症、1人(0.5%)が脳内出血であった。脳血管疾患を併発している患者は、高齢である可能性が高く、心血管疾患を併発している可能性が高く、重度の感染症を併発している可能性が高かった。

これらの初期の報告は、第一に、COVID-19患者では脳血管疾患を併発すると予後が悪くなる可能性があり、第二に、虚血性脳卒中を含む急性脳血管イベントが感染者の間では珍しいものではないことを示唆している。

COVID-19のパンデミックが進行するにつれて、COVID-19の脳血管症状がより明らかになる可能性がある。

MERS-CoVおよびSARS-CoV患者における急性虚血性脳卒中の報告は以前にも報告されているが、これらの報告は逸話的であり、複数の交絡因子によって限定されている45、46。

 

第一に、ACE2は脳内の静脈および動脈組織内で発現していることが明らかになっており、17、この受容体に対するSARS-CoV-2の高い親和性を考慮すると、脳の血管組織のウイルス感染が起こる可能性がある。しかし、そのような発生は病理組織学的研究ではまだ具体的に示されていない。

第二に、COVID-19の症例では、心不整脈を併発している場合、心筋梗塞形成の可能性が高くなる可能性がある。Liらの報告では、11例(27.3%)の急性虚血性脳卒中のうち3例(27.3%)が心筋梗塞性であると考えられている。

第三に、COVID-19の重症症例で認められた凝固障害は、脳内の血栓塞栓性イベントを引き起こしやすいことが示された。興味深いことに、Liら43は、COVID-19を有する脳血管症状を有する患者では、平均Dダイマーおよびクレアクティブタンパクのレベルが有意に高いことを発見しており、潜在的に炎症誘発性の高凝固状態が脳卒中を引き起こすことを示唆している。

最後に、脳領域の低灌流を伴う頭蓋内狭窄を伴う既往の脳血管疾患を有する患者は、重篤な感染症と全身性炎症の状態にある間、虚血性脳卒中のリスクが高くなる可能性がある。Liらの研究43では、急性期脳卒中患者11人中5人(45.5%)に大血管狭窄が認められ、この仮説を支持する可能性がある。

COVID-19患者における脳血管症状のメカニズムは複雑であり、多因子性である可能性が高い。

疼痛

脊髄後角ニューロンのACE2
Pain: A Potential New Label of COVID-19

複数の研究により、感染者の脳脊髄液中にもSARS-CoV-2が検出されている。意識障害、てんかんおよび神経痛などの神経学的症状は、SARS-CoV-2の中枢神経系への浸潤を示す可能性がある。

ヒト神経系におけるACE2受容体の発現は完全には同定されていないが、マウスの脊髄後角のニューロンおよびミクログリアでACE2が検出された。

これまでの研究では、ACE/Ang II/AT1受容体経路が、脊髄後角における疼痛伝達を促進し、ACE2/Ang (1-7)/Mas受容体経路がp38マイトジェン活性化プロテインキナーゼリン酸化の阻害を介して疼痛を緩和する可能性があることが示されている。

SARS-CoV-2がヒト脊髄後角のACE2陽性細胞に感染し、機能的なACE2が減少すると、Ang IIが蓄積され、Ang(1-7)が減少することを示唆している。その結果、脊髄にSARS-CoV-2が感染すると痛みが誘発される可能性がある。

 

SARS-CoV-2は脊髄後角以外にも、消化管、腎臓、心臓などの他の組織のACE2陽性細胞を攻撃し、これらの組織を損傷させる。

直接的な攻撃に加えて、SARS-CoV-2は、インターロイキン(IL)-6、IL-10、および腫瘍壊死因子(TNF)-αを含む「サイトカインの嵐」を引き起こす可能性がある。

このサイトカインストームは、関節や筋肉などの様々な組織の損傷を誘発または悪化させ、痛みに関連した症状を誘発する可能性がある。

脊髄ACE2の疼痛感覚への影響、およびSARS-CoV-2によって誘発される直接的または間接的な組織損傷のため、COVID-19によって誘発される疼痛の潜在的な負担は、特に感染集団の範囲を考慮すると、無視することはできない。

ACE2が感染者の疼痛伝達や疼痛管理に果たす役割については、今後の基礎研究や臨床研究での検討が必要であり、公衆衛生政策の指針となる可能性があると考えられる。

 

COVID-19:神経放射線学者のための入門書

ACE2はヒトの脳全体に広く発現しており、主にグリア細胞に発現しているが、心肺系を制御する脳幹核、網状体活性化系、運動野にも発現している。

呼吸機能の変調に重要な役割を果たすソリタリウス核とアンビグス核に蓄積する傾向があり、重度の呼吸機能障害への寄与が研究上の関心事である。

SARS-Cov2ウイルスが中枢神経系内に入ると、ウイルスによって誘発された調節不能な宿主免疫応答が「サイトカインストーム」を引き起こすことが示されている。このサイトカインストームとウイルス粒子による直接的な細胞病的損傷は、感受性の高い人では脳炎、急性弛緩性麻痺、または急性壊死性脳症(ANE)などの神経疾患を引き起こす可能性がある。

COVID-19: A primer for Neuroradiologists
The potential for central nervous system (CNS) involvement in coronavirus disease 2019 (COVID-19) is a matter of grave concern and there is a relevant body of e...
神経系の関与によるCOVID-19の新たな証拠

SARS-CoV-2ウイルスが中枢神経系に到達するには、血行性、転写性、およびニューロンの逆行性伝播経路が提案されている。 神経系への正確な経路は、これらの経路のいずれか、またはその組み合わせである可能性がある。

Updates on What ACS Reported: Emerging Evidences of COVID-19 with Nervous System Involvement
With the ongoing pandemic of coronavirus disease (COVID-19) caused by Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), our knowledge of the pathoge...
SARS-CoV-2感染が神経変性疾患および神経精神疾患に及ぼす影響:遅発性パンデミックの一例

もう一つの全く知られていない点は、子供や青年における一見軽度の感染が、長期的には認知能力に変化をもたらし、精神疾患の出現を促進する可能性があるということです。ウイルスによる免疫系の変化は、小児期や思春期にシナプス/細胞の剪定の変化を引き起こし、成人期になって初めて明らかになる問題を引き起こす可能性があります。

 

老化との関連性

重度の新型コロナウイルス感染が、長期的には罹患組織だけでなく、脳を含む他の臓器でも、生存者の老化を加速させる可能性がある。

SARS-CoVは、宿主細胞のミトコンドリアとミトコンドリア機能を操作して、先天的な宿主免疫を回避する。

H1N1は、宿主のUPSを乗っ取る。

ウイルスによるオートファジー、HSP阻害、レドックスの不均衡、活性酸素種の増加、リソソームの機能不全など。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/mds.28084
重度アルツハイマー病高齢者のCOVID-19感染 症例報告
  •  下痢、眠気といった非典型的なCOVID-19の症状を示した。
  • 鼻咽頭スワブは陰性であった。
  • 標的治療は行わず、酸素補給、非経口栄養、低用量ヘパリン、副腎皮質ステロイドといった支援的対策のみで改善した。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7175908/

パーキンソン病

COVID-19 and Parkinson’s Disease: Are We Dealing with Short-term Impacts or Something Worse? - IOS Press

神経感染症による長期的な神経学的罹患の負担については、ほとんど知られていない[13]。パーキンソン病の病理学的過程がウイルスまたは他の病原体によって調節されている(または開始されている)可能性を示唆する証拠が増えてきている [20-25]。

ウイルスとパーキンソン病の間に潜在的な関連性があることを示す初期の証拠は、1918年のインフルエンザ発生後に発生したレサルギカ脳炎(EL)の流行に由来する。その際、レサルギカ脳炎の急性エピソードを発症した患者のほぼすべてが脳炎後パーキンソン病を発症したが、これはパーキンソン病の臨床像によく似た病態であった [26]。

インフルエンザとパーキンソン病の病因を結びつける証拠は相関関係にあったが、この証拠は科学界にさらなる調査を促すものであった。例えば、Jangらは、高病原性H5N1インフルエンザウイルスを非致死量でマウスの鼻に投与すると、ウイルスに感染した脳領域でミクログリアの活性化、α-シヌクレインのリン酸化および凝集が誘導され、これは感染が解消した後も長く持続することを示した[22]。

また、この研究では、黒質質パーコンパクト(SNpc)におけるドーパミン作動性ニューロンの有意な長期的損失も示された[22]。

A/カリフォルニア/04/2009(CA/09)H1N1ウイルスの神経刺激性および炎症性を調べた後の研究では、ウイルス性神経刺激性の証拠は見られなかったが、CA/09 H1N1ウイルスはマウスのSNpcにおけるミクログリア活性を強力に増加させたことが示された[23]。

さらに、CA/09 H1N1感染後には、いくつかの神経栄養因子やサイトカイン関連遺伝子の発現が変化していることが検出された[23]。

最後に、パーキンソン病の主要な運動症状や組織学的特徴のいくつかは他のウイルス(例えば、コクサッキーウイルス、ウエストナイルウイルス、日本脳炎Bウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、HIVなど)とも関連しているため、ウイルス感染がパーキンソン病の病因に寄与しているという仮説は、インフルエンザウイルスに限定されるものではない。

 

我々は、パーキンソン病の病態におけるウイルスの役割をよりよく解明するためには、さらなる研究が必要であることを認める。しかしながら、上記の所見は、神経栄養性および非神経栄養性ウイルスの両方がパーキンソン病の神経変性の開始に寄与している可能性を示唆しており、直接的に(CNS実質中にウイルスが物理的に存在することによって)、または間接的に(脳内での長期的な炎症過程を誘発することによって)、臨床的に重要な意味を持つものである。

促進因子

しかし、ほとんどの場合、それ自体が引き金となっても、パーキンソン病の発症には不十分である[28]。したがって、「促進因子」は、引き金となる事象(例えば、ウイルス感染)と同時に作用するか、あるいは引き金となった事象の後に作用することで、パーキンソン病の発症に役割を果たすことが示唆されている。このようなプロセスは通常、パーキンソン病の前駆期または無症候期に起こる [28]。

加齢と細胞老化

パーキンソン病の進行に影響を与えるいくつかの「促進因子」の中で、加齢と細胞老化が最も大きな影響を与えていると認識されている。

例えば、パーキンソン病の世界的な有病率は2017年に65歳以上の人口の2~3%であり、そのような数は2040年までに世界で1,400万例以上に達するように設定されており、パーキンソン病はすべての神経疾患の中で最も急速に成長している障害となっている[29]。

このような指数関数的な成長は、人口の継続的な高齢化によって支えられている[30]。パーキンソン病とは無関係に、世界の平均寿命はここ数年で約6年延びている [31]。長寿化が進むと、パーキンソン病と一緒に暮らす人の数も増え、経済的・社会的負担が大きくなる可能性がある [29]。実際、推定では、パーキンソン病のパンデミックが増加していることが示唆されている [29, 32]。

長期的な影響

COVID-19感染の生存者がどのような長期的な神経学的転帰に直面するかを示唆するには時期尚早であるが、いくつかの証拠は以前の呼吸器ウイルスのパンデミックから得られるかもしれない。

まず、SARS-CoV-2が重症COVID-19感染患者においてサイトカインストーム症候群および高炎症を誘発する可能性があることを考えると [33]、SARS-CoV-2/COVID-19感染がパーキンソン病の基礎となる神経変性カスケード[19]の引き金となりうるという仮説を立てることは可能であろうか?

さらに、以前の研究では、他のヒトコロナウイルスは白血球に潜伏したままである可能性があり、そのため中枢神経系の潜伏感染または持続感染を起こしやすいことが示されている[34]。

パーキンソン病やパーキンソン病の臨床症状は過去のコロナウイルスの流行とは関連していないが、パーキンソン病患者の脊髄液サンプルから抗コロナウイルス抗体が検出されている。 [35]。第二に、COVID-19の生存者は将来のパーキンソン病患者集団の中で不釣り合いに大きな割合を占める可能性があるか?

現存する証拠はまだ決定的なものではないが、先行研究では、1918年のインフルエンザ大流行時に生まれた人や若年者は、1888年以前や1924年以降に生まれた人に比べて、パーキンソン病を発症するリスクが2~3倍高いことが報告されている [36、37]。

COVID-19パンデミックの影響

最後に、将来のPDの負担はCOVID-19パンデミックの影響を受ける可能性があるか?

COVID-19パンデミックの中で、科学界は希望の光を提供することもできる。

Sadasivan氏らは以前、ワクチンまたは抗ウイルス療法のいずれかによる予防的治療が、H1N1インフルエンザウイルスとMPTP(動物のPDモデルに使用される神経毒)のSNpcドーパミン作動性神経細胞喪失に対する相乗効果からマウスを保護するのに有効であることを示した[24]。

COVID-19のパンデミックの拡大により、SARS-CoV-2に対するワクチンと実行可能な治療法を見つけるための世界的な努力が現在進行中である。

結論として、COVID-19パンデミックは、前例のない規模で現代社会を混乱させた。ウイルスと神経変性疾患との長期的な関連性を実証することは難しいが、拡大するCOVID-19パンデミックがパーキンソン病のパンデミックに及ぼす長期的な影響を軽視してはならない。

実際、そのような懸念は科学界で広く共有されている[38-40]。COVID-19の生存者を綿密にフォローアップするための戦略を採用することは興味深いことであろう。

例えば、医療システムは正確な医療記録(臨床および画像バイオマーカー)を保持し、専門家や研究者がSARS-CoV-2の中枢神経系(およびパーキンソン病などの神経変性疾患との潜在的な関連性)に対する長期的な悪影響に今後数年のうちに対処するのを支援すべきである [19, 39, 40]。

過去の他の世界的なパンデミックと同様に、COVID-19パンデミックは限られた期間しか続かないだろう。しかし、そろそろパーキンソン病のパンデミックはすぐにはなくならないことを認識すべきである。

脳血管疾患との関連性

脳血管疾患の病歴がある患者では、約2.5倍のCOVID-19疾患の重症性と関連する。

Cerebrovascular Disease Is Associated With an Increased Disease Severity in Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Pooled Analysis of Published Literature - PubMed
There is a ∼2.5-fold increase in odds of severe COVID-19 illness with a history of cerebrovascular disease.
脳卒中
COVID-19 Concern – Decrease stroke patients? Penn State Health Coronavirus

COVID-19の脳卒中に対する二つの懸念が増加している。ある人々は、軽い脳卒中を患っていて、感染を心配して病院へ行こうとしない。もう一方の人々は、重度の脳卒中があり、自宅で死んでいるのが発見されている。

呼吸器不全

肺は最も重大な影響を受ける臓器の1つだが、脳を含む他のいくつかの臓器にも感染する可能性がある。

SARS-CoV-2は嗅球を介して中枢神経系に感染する可能性がある。

嗅球からのSARS-CoV-2は、他の多くのウイルス性疾患で説明されているトランスシナプス伝達によって、視床や脳幹を含む脳のより深い部分を標的とする可能性がある。

これに続き、ウイルスは脳の呼吸中枢に感染する可能性があり、COVID-19患者の呼吸不全の原因となる可能性がある。

Is the Collapse of the Respiratory Center in the Brain Responsible for Respiratory Breakdown in COVID-19 Patients?
Following the identification of severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV) in 2002 and Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) in ...

聴覚

COVID-19感染は無症候性であっても蝸牛有毛細胞機能に有害な影響を与え、聴覚に影響を与える可能性がある。 20~50歳の20名の参加者グループでの研究

Audiological profile of asymptomatic Covid-19 PCR-positive cases
The current study compared the amplitude of transient evoked otoacoustic emissions (TEOAEs) and thresholds of pure-tone audiometry between asymptomati…

無感覚症

COVID-19パンデミックにおける無感覚症患者の傷害のメカニズムは、コロナウイルスで以前に報告された他の中枢神経障害および末梢神経障害と類似している可能性がある。

COVID-19 and anosmia in Tehran, Iran
Patients with acute olfactory disorders typically present to the otolaryngologist with both acute hyposmia and less often with anosmia. With the onset…

HPA軸

SARSにおけるHPA軸の関与の生化学的証拠は、Leow らによって最初に報告された。

SARS集団発生の61人の生存者が、回復してから3か月、定期的に評価された。患者の40%は中枢性副腎皮質機能低下症の証拠があり、その大部分は1年以内に回復した。

患者のごく一部では、中枢甲状腺機能低下症と低レベルのDHEA-Sを示した。著者らは、一過性の視床下部下垂体機能障害の状態につながる可能性のある可逆的な下垂体炎または直接的な視床下部の損傷の可能性を提案した。

剖検研究の視床下部では、SARS-CoVゲノムとともに、無症候性、浮腫、および神経変性が確認されている。視床下部組織、下垂体組織はACE2を発現するため、ウイルスの標的になる可能性がある。

視床下部-下垂体へのウイルスが侵入するポータルは、血行経路を介して直接篩状板を通過する可能性がある。

それにもかかわらず、副腎皮質機能低下症が活動性SARS(またはCOVID-19)の患者で記録されたことはない。

副腎不全の人は、呼吸器感染症に関連した死亡率が高くなる。

COVID-19, hypothalamo-pituitary-adrenal axis and clinical implications

 

嗅覚喪失

最近の報告によれば、完全無嗅覚症または嗅覚の部分的喪失がSARS-CoV-2感染の初期マーカーであることが示されている。

この現象は、一部の患者で開始された「サイトカインストーム」や、嗅上皮にある嗅覚受容体ニューロン(ORN)の直接的な損傷など、さまざまな未確認の要因によって引き起こされる可能性がある。

後者の可能性は、嗅覚上皮に位置する細胞がヒトの効率的なSARS-CoV-2感染に必要な両方のタンパク質受容体を発現するという事実に起因する可能性が特に高い。

遺伝子発現データベースに登録されているいくつかのデータセットは、ヒトおよびマウスの嗅覚粘膜におけるACE2およびTMPRSS2の発現レベルが比較的高いことを示している。

重要な問題は、嗅覚上皮におけるACE2とTRMPSS2の発現がニューロンか非ニューロンか、または両方の細胞型で発生するかである。

ホスト受容体のニューロン発現は、繊毛状樹状突起/相馬への取り込みおよび嗅覚神経に沿ったその後の順行性軸索輸送を介して、SARS-CoV-2脳感染を促進する可能性がある。

鼻腔嗅覚上皮の ACE2 / TRMPSS2の非ニューロン発現は、ウイルスのリザーバーとして確立する可能性がある。

トランスクリプトーム研究は、ACE2.4-6の非ニューロン発現を一貫して示唆している。TMPRS2の発現はACE2の発現と比較して高く、神経細胞と非神経細胞の嗅覚上皮細胞の両方で発生する可能性がある。

マイクロアレイによって評価されたマウスACE2およびTMPRSS2の発現は、年齢とともに増加する傾向がある。

嗅覚上皮のウイルス量を分析すると、無症候性の個人のウイルス検出も改善される可能性がある。

呼吸器症状を示さなくなり、現在回復したと考えられている患者であっても、脳感染によって遅延した長期の神経障害を引き起こす可能性があることに注意するべきである。

SARS-CoV-2: Olfaction, Brain Infection, and the Urgent Need for Clinical Samples Allowing Earlier Virus Detection
The novel SARS-CoV-2 virus has very high infectivity, which allows it to spread rapidly around the world. Attempts at slowing the pandemic at this stage depend ...
COVID-19による嗅覚異常には二つのシナリオ

ヒトの中枢神経系は、コロナウイルス感染の影響を受けやすいことが研究によって示唆されており、神経損傷によってもたらされている可能性

もう一つは、消毒剤などへの過度の曝露により、嗅覚神経等が損傷している可能性。

Dysosmia and dysgeusia due to the 2019 Novel Coronavirus; a hypothesis that needs further investigation
味覚受容体への直接的影響

COVID-19患者の一過性の味覚低下、嗅覚低下覚低下の最も可能性の高い原因は、脳感染ではなく、ウイルスと味覚受容体、嗅覚受容体細胞(ACE2)との直接接触を介した、ドーパ脱炭酸酵素依存性セロトニン合成経路の阻害である。(セロトニンDDC依存性合成は味覚機能に必須)

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無嗅覚症 期間

54人のCOVID-19患者症例 平均年齢47歳 67%が女性で37%が入院、28%で肺炎 46人の患者(85%)で味覚異常 無嗅覚症は、感染後、平均4.4(+/- 1.9 [1-8])日経過して始まる。 無嗅覚症の平均持続期間は8.9(+/- 6.3 [1-21])日。 患者の98%が28日以内に無嗅覚症から回復。

Features of Anosmia in COVID-19 - PubMed
Anosmia was present in half of our European COVID-19 patients and was often associated with dysgeusia.
10日以上の味覚と嗅覚変化と肺重症度の相関

COVID-19患者における嗅覚および味覚の機能障害は、私たちのケーススタディの約80%が影響を受けている。

さらに、これらの症状は疾患の初期段階に典型的であり、一般的には発熱の開始から2日後に発生する。患者の15.3%では一時的な味覚や嗅覚障害がCOVID19の唯一の症状であった。

味覚と嗅覚の低下は、67.5%の症例で数日で自然に後退した。ただし、機能テストでは、弁別能力が完全に回復したときに、これらの患者の感覚閾値が増加していた。

味覚と嗅覚の変化が10日以上続く患者では、重度の肺の臨床像を呈するリスクは2.4倍高かった。

The Importance of Olfactory and Gustatory Disorders as Early Symptoms of Coronavirus Disease (COVID-19) - PubMed
The Importance of Olfactory and Gustatory Disorders as Early Symptoms of Coronavirus Disease (COVID-19)

COVID-19の自己報告による嗅覚喪失は本当に軽症の予後因子なのか?

Self-reported Olfactory Loss in COVID-19: Is It Really a Favorable Prognostic Factor? - PubMed
Self-reported Olfactory Loss in COVID-19: Is It Really a Favorable Prognostic Factor?

169人のコロナウイルス感染症-19(COVID-19)患者の医療記録から収集したデータに基づき、化学感受性障害の存在がCOVID-19の軽症化と有意に関連していることを報告している。これらの知見により、一般市民や医療従事者が重症化のリスクがある患者を層別化できる可能性があることを示唆している。

疾患があり入院が必要な患者を層別化し、外来診療に適した患者を特定することで医療資源を節約することができると考えられる。この論文は大きな反響を呼び、アメリカのメディアによって広く報道された。

化学感受性疾患の存在が、より軽い臨床経過を予測して患者を安心させるという提案は、現在のパンデミックに深い懸念を抱いている一般の人々にとって、確かに強い魅力を持っている。しかし、大きな不確実性の時代には、人々の医療を求める行動に影響を与えるような情報を広める前に、注意が必要であると考える。

 

化学物質過敏症はCOVID-19の頻発する初期症状のようですが、その予後はまだ明らかにされていない。確かに、自己申告による嗅覚または味覚の喪失の有病率は、軽症から中等症または重症の研究間で異なる。

しかし、発表されている研究はほとんどがアナムネスティック研究であり、Yanと共著者が示唆するように、これらの研究はリコールバイアスがかかりやすく、重度の呼吸器疾患の存在下では嗅覚や味覚の喪失が過少に報告されている可能性がある。

実際、患者の客観的評価に基づいた新しい研究では、化学感受性障害の有病率とCOVID-19の重症度との間には有意な相関関係がないことが示唆されており、この提案を支持している。

さらに、345例の症例を対象とした最近の解析では、化学感受性症状の持続期間が7日を超える患者では、重篤な症状を発症するリスクが2.33倍高くなっていた。

 

我々はまた、特に重篤な症状を呈する患者において、アナムネスティックなデータ収集が精神物理学的検査で検出される化学感受性障害の頻度をいかに過小評価しているかを実証してきた。これらの患者は、軽度および中等度の患者と同じ有病率で化学感受性障害を有しているが、重度の呼吸器疾患で苦しんだり、支持療法を受けたりしている間は、これらの症状を無視している可能性が高いと考えられる。

現在、文献に出てきている客観的なデータに基づいて、嗅覚と味覚の障害が軽度の呼吸器疾患の経過を予測することを断言することは、現時点では不可能であると考えている。

COVID-19. 化学感受性障害が頻繁に、そしてしばしば病気の初期症状であり、症状の乏しい形態で提示されることがあることを、一般の人々は確かに知らされるべきである。

この理由から、においや味の突然の減少は、特に鼻炎症状や鼻閉塞を伴わない場合は、SARS-CoV-2感染を強く示唆するものと考えるべきである。しかし、患者と医療システムは、臨床像の悪化を軽視し、化学感受性機能障害の存在による誤った安心感から入院を妨げるようなことがあってはならない。

COVID-19の多くの症例では、嗅覚・味覚・嗅覚障害は短命であるが、化学感受性機能障害の持続は、おそらく上部空腸管における長期にわたるウイルスの増殖に関連していると考えられ、より重篤な臨床経過を連想させることがある。

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