一般的なハーブの栄養補助食品と薬物の相互作用

Common Herbal Dietary Supplement–Drug Interactions

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28762712/

Am Fam Physician. 2017年7月15日;96(2):101-107

著者の開示：関連する金融機関との提携はない。

概要

米国成人の25%近くが、処方薬とサプリメントを同時に服用していると報告している。セントジョンズワートやゴールドンシールなどのいくつかのサプリメントは、臨床的に重要な薬物相互作用を引き起こすことが知られており、薬物療法を受けているほとんどの患者が避けるべきである。しかし、他の多くのサプリメントは、ヒト臨床試験で確認されていない、または反論されていない試験管内試験のみに基づいて相互作用を引き起こすと予測されている。いくつかのサプリメントは、いくつかの薬との相互作用を引き起こす可能性があるが、他の薬との相互作用は安全である可能性が高い（例：クルクミン、エキナセア、ニンニク、アジア人参、緑茶エキス、カヴァカヴァ）。サプリメントの中には、薬物相互作用の可能性が低く、ある種の注意事項があれば、ほとんどの薬と安全に併用できるものもある（例：ブラックコホシュ、クランベリー、イチョウ、ミルクアザミ、アメリカ人参、ノコギリヤシ、バレリアン）。臨床医は、特定のハーブサプリメントと薬物の組み合わせの安全性を評価するために、信頼できる栄養補助食品のリソース、または臨床薬剤師や薬剤師に相談すべきである。ほとんどの患者はサプリメントの使用を臨床医に開示しないため、ハーブと薬物の相互作用を検出するための最も重要な戦略は、患者がサプリメントの使用について話し合うように促す信頼関係を築くことである。

推定では、米国の慢性疾患患者の40～60%がサプリメントを使用しており、処方薬を服用している患者では、20～25%がサプリメントを同時に使用しているとされている。National Center for Complementary and Integrative Healthでは、栄養補助食品をハーブ、ビタミン・ミネラル、プロバイオティクスを含む様々な製品と定義している。このレビューでは、ハーブサプリメントとの薬物相互作用に焦点を当てている。ハーブサプリメントとは、粉末、カプセル、錠剤、液体の形態で消費される植物全体または植物抽出物を含むサプリメントと定義されている。

A =一貫性があり、質の高い患者志向のエビデンス、B =一貫性がないか、または質の低い患者志向のエビデンス、C =コンセンサス、疾患志向のエビデンス、通常の診療、専門家の意見、または症例シリーズ。SORTエビデンス評価システムについては、https://www.aafp.org/afpsort を参照のこと。

薬物動態と薬力学的相互作用

ハーブサプリメントと薬物との間の臨床的に重要な相互作用は、通常、薬物の血中濃度と薬理作用に影響を与える薬物動態学的相互作用として現れる。多くの場合、薬物動態学的相互作用は、薬物の投与量を調整することで安全に対抗することができる。薬物動態学的相互作用のリスクは、ハーブサプリメントが共投与薬と同じ吸収、分布、代謝、または排泄（ADME）のメカニズムを共有している場合に発生する。ハーブサプリメントと薬物が共有するADMEメカニズムの競合により、作用部位での薬物濃度の変化が生じる可能性がある。

あまり一般的ではないが、ハーブ-薬物相互作用は、血中濃度の変化とは無関係なハーブサプリメントの直接的な薬理作用を伴う薬力学的相互作用として現れることがある。薬力学的相互作用のリスクは、ハーブサプリメントが共同投与された薬剤の作用機序に直接影響を及ぼす場合に発生する。ハーブサプリメントの直接的な薬理作用は、薬物の濃度を変化させることなく、薬物の臨床効果を拮抗させたり、悪化させたりすることがある。ほとんどの場合、薬物の投与量を変更しても、薬力学的なハーブと薬物の相互作用に対抗することはできない。

薬物動態/ADME相互作用と薬力学的相互作用を区別できる臨床医は、薬剤の投与量を調整するか、サプリメントを中止するかについて、より良い臨床的判断を下すことができるようになる。薬物の投与量の変更が、薬力学的相互作用が発生した場合に臨床転帰の予測可能な変化をもたらすことはまれである（例えば、ワルファリン[クーマジン]の投与量調整と毎日の葉緑野菜の摂取量の変化）。

薬物とハーブサプリメントのADMEプロセスの基礎となるメカニズムの知識は、薬物動態学的ハーブ-薬物相互作用を認識するために必要である。ほとんどのADMEメカニズムは、1,000以上のタンパク質からなる4つの大きな遺伝子超ファミリーの下に落ちる：チトクロムP450（CYP）薬物代謝酵素、ウリジン二リン酸-グルクロン酸-グルクロノシル転移酵素（UGT）抱合酵素、アデノシン三リン酸結合カセット（ABC）薬物取り込み/流出トランスポーター、および有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP）薬物トランスポーター。CYPとUGT酵素は薬物をより水溶性にして体内から排除しやすくするが、ABCトランスポーター（例：排出ポンプP糖タンパク質[P-gp]）とOATPトランスポーターは、薬物とその代謝物を様々な体内区画から輸送する役割を担っている。この論文では、これまでに最もよく特徴づけられたADMEタンパク質（CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP2E1,CYP3A4,OATP1A1,OATP1A2,OATP2B1,およびP-gp）が関与するハーブ-薬物相互作用に焦点を当てている。重要なことに、6つのCYP酵素は、処方されているすべての薬剤の約80%の代謝を担っている4。

薬物相互作用は、最初に試験管内試験系で評価される。試験管内での評価は感度が高く、ハーブと薬物の相互作用の可能性を除外するために使用することができるが、相互作用が臨床転帰に及ぼす潜在的な影響を推定するためには、試験管内での陽性の所見をヒト臨床試験でフォローアップすることが重要だ。多くの試験管内試験での陽性の相互作用は、ヒト臨床試験では証明されていないため、潜在的な相互作用を確認することの重要性が強調されている。

特定のハーブサプリメントの相互作用リスク

この記事では、全国的な調査と臨床経験に基づいて、一般的に使用されている15種類のハーブサプリメントを要約している5,6。これらのサプリメントのほとんどは、ヒトの臨床研究に基づいた薬物動態または薬力学的相互作用に関する情報を持っているが、重要な薬物相互作用を一貫して支持しているか、または相互作用のリスクがないことを明確に示している臨床データを持っているサプリメントはほとんどない。利用可能な研究から得られた情報に基づいて、臨床的に重要な相互作用のリスクが低いサプリメントを表1に示し、7-11と臨床的に重要な相互作用のリスクが高いサプリメントを表2に示している12。サプリメントの第3のグループには、いくつかの薬剤との相互作用のリスクが低く、他の薬剤との相互作用のリスクが中程度または高いことが示されているハーブが含まれている。アサイー（Euterpe oleracea)アマラキ（Phyllanthus emblica)アストラガルス（Astragalus membranaceus)トンカットアリ（Eurycoma longifolia)シベリア人参（Eleutherococcus senticosus）の5つのサプリメントは、これらのグループのいずれかに分類するにはデータが不足しているか、データがない。

表1　薬物相互作用のリスクが全体的に低いハーブサプリメント

ハーブサプリメント	コメント
ブラックコホシュ（Actaea racemosa）	スタチンの有効性を低下させる可能性がある7 ; アトルバスタチン（リピトール）8による肝酵素上昇の単一症例報告
クランベリー（スノキ属）	—
イチョウ（Ginkgo biloba）	ワルファリン（クマディン）による出血リスクの増加の可能性9
高麗人参、アメリカ人（Panax quinquefolius）	0.2国際標準比を低減することができる10。血糖値を適度に下げる可能性がある
ミルクシスル（マリアアザミ）	ワルファリン、フェニトイン（ジランチン)ジアゼパム（バリウム）など、CYP2C9によって代謝される薬剤の濃度を低下させる可能性がある11
ノコギリパルメット（Serenoa repens）	—
バレリアン（Valeriana officinalis）	—

注：主に主要なCYP酵素（すなわち、1A2,2C9,2C19,2D6,2E1,および3A4)P糖タンパク質、およびウリジン二リン酸グルクロノシル転移酵素のヒト研究に基づく相互作用の危険性。これらの酵素系のほとんど（すべてではないが）が、記載されている各ハーブサプリメントについて評価された。

CYP=シトクロムP450。

参考文献7から 11までの情報。

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表2　薬物相互作用の全体的に高いリスクを持つハーブサプリメント

ハーブサプリメント	コメント
ゴールデンシール（Hydrastis canadensis）	ほとんどの市販薬や処方薬との併用は避けることを強くお勧めする
セントジョンズワート（Hypericum perforatum）	シクロスポリン（Sandimmune)タクロリムス（Prograf)ワルファリン（Coumadin)プロテアーゼ阻害剤、イリノテカン（Camptosar)テオフィリン、ジゴキシン、ベンラファキシン、および経口避妊薬の有効性を低下させる可能性がある。市販薬や処方薬との併用は避けてください12

ハーブ各種

ブラックコーホシュ（BLACK COHOSH)

ブラックコホシュ（Actaea racemosa、旧Cimicifuga racemosa）は、複数のヒト臨床試験において、複数のCYP酵素やP-gpに対して臨床的に重要な影響を及ぼさないことが示されている13-15。しかし、OATP2B1との相互作用が懸念されており、アミオダロン、フェキソフェナジン（アレグラ)グリブライド、多くのスタチン薬などの効果を低下させる可能性がある7。

クランベリー

ヒト臨床試験において、クランベリー（Vaccinium spp.）は薬物代謝酵素CYP1A2,CYP2C9,CYP3A4に対する阻害作用や誘導作用はないことが示されている16 。

クルクミン

ある研究では、クルクミン（Curcuma longa）がCYP1A2を誘導し、多くの抗うつ薬や抗精神病薬のレベル低下を引き起こす可能性があることが示されている18。しかし、いくつかのヒト臨床試験では、CYP2C9,CYP3A4,およびUGTを含むいくつかの重要な酵素には効果がないことが示されている。

エキナセア

エキナセア（Echinacea purpurea）は、CYP2D6,CYP2C9,またはP-gpに対する阻害作用や誘導作用はヒトの研究では示されていない。このため、抗精神病薬や抗うつ薬を含むこれらのCYP酵素のいずれかによって代謝される薬とエキナセアを組み合わせる際には、注意が必要である。

ガーリック

ニンニク（Allium sativum）抽出物は、P-gpによって輸送される薬物の濃度を低下させることがヒトの研究で示されているが、CYP1A2,CYP2D6,CYP3A4には影響がないことが示されている。コルヒチン、ジゴキシン、ドキソルビシン[アドリアマイシン]、キニジン、ロスバスタチン[クレストール]、タクロリムス[プログラフ]、ベラパミル）は、ニンニクサプリメントと組み合わせるべきではない。

イチョウ

イチョウ（イチョウ葉）は血小板凝集を抑制することが知られており、理論的には、特に抗血小板薬や抗凝固薬との併用により、出血リスクを増加させる可能性がある。しかし、単一の医療記録データベースの分析では、イチョウとワーファリンの同時使用による出血リスクの増加が示唆されている。いくつかのヒト臨床試験では、CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP2E1,CYP3A4に対して臨床的に重要な影響はないことが示されている。

ギンソン

アメリカの高麗人参 (Panax quinquefolius) は、アジアの高麗人参 (Panax ginseng) に似ているが、ジンセノサイドのプロファイルがやや異なる。前臨床試験では薬物相互作用の可能性は低いとされているが、アメリカ人参の臨床試験はアジア人参よりも少ない。29,30 ワルファリンを服用している健康なボランティアを対象としたアメリカ人参の単一の試験では、INRが0.2ポイント低下したことが示された。

ジンセン (アジアン)

このため、中国、日本、韓国の高麗人参を含むアジア人参の使用は、ほとんどの 薬剤との併用を避けることが推奨されている。しかし、いくつかのヒト試験で、アジア人参はCYP1A2,CYP2D6,CYP2E1,またはP-gpに影響を及ぼさないことが示されており、これらの酵素によって代謝される薬物は、アジア人参と同時に服用しても安全であるかもしれない。ワルファリン代謝に対するアジア人参の効果に関する研究では、効果がなかったり、効果が小さかったりと様々な結果が出ている。

ゴールデンシール（ベルベリン）

ゴールデンシール（Hydrastis canadensis）は、現在使用されている医薬品の半分以上の代謝に関与する2つの主要な代謝酵素、CYP2D6とCYP3A4を阻害することが示されている13,15。ゴールドンシールとのいくつかの薬物の組み合わせは安全である可能性があるが、さらなるヒト臨床試験のデータが利用可能になるまでは、臨床医は他のほとんどの薬とゴールドンシールの併用を推奨する必要がある。

緑茶抽出物

緑茶（カメリアシネンシス）抽出物は、相反する結果を持つヒトおよび試験管内試験での潜在的な薬物相互作用について調査されている。試験管内試験 の研究結果は潜在的な相互作用を示唆している一方、ヒトの臨床試験では、主要な代謝酵素 CYP2D6 と CYP3A4.34.ただし、緑茶抽出物は、P-gp の阻害に起因する可能性があるシンバスタチン (Zocor) の濃度を増加させることが示されている 35。2つの追加の研究では、緑茶抽出物は、スタチン、フルオロキノロン、いくつかのベータブロッカー、イマチニブ（Gleevec)および抗レトロウイルス薬を含む多くの薬物の輸送に関与している薬物トランスポーターOATP1A1とOATP1A2を阻害する可能性があることが実証されている36,37。

カヴァ・カヴァ

カヴァ・カヴァ（Piper methysticum）は、CYP1A2,CYP2D6,CYP3A4,またはP-gp.13,15,38,39に影響を与えないことが複数のヒト研究で示されている。さらに、2つの試験管内試験研究の結果は、多くの非ステロイド性抗炎症薬の代謝に関与するCYP2C9とCYP2C19を阻害する可能性を示唆している。アンジオテンシン受容体拮抗薬、グリピジド（グルコトロール)グリブリド、ロシグリタゾン（アバンディア)バルプロ酸（デパケン)ワルファリン、プロトンポンプ阻害薬、フェニトイン（ディランチン)クロピドグレル（プラビックス）。 40 カバを服用している患者には、全身麻酔下での手術の少なくとも5日前までに中止するよう指導する。CYP2C9またはCYP2C19で代謝される薬剤を服用している患者は、臨床的な副作用や臨床検査値の異常（例：グル経過値、A1C値、INR）を注意深く観察するか、カバを含むサプリメントを使用しないように指示する必要がある。ベンゾジアゼピンやアルコールなどの中枢神経系抑圧剤を使用している患者では、眠気や運動反射性抑圧のリスクが高まるため、注意が必要である。

ミルクアザミ

ミルクアザミ（Silybum marianum）は、複数のヒト研究で示されているように、CYP1A2,CYP2D6,CYP2E1,CYP3A4,またはP-gpに対する阻害または誘導効果を持っていない14,15,22,41,42。ミルクアザミは、ワーファリン、フェニトイン、ジアゼパム（バリウム）などのCYP2C9によって代謝される他の薬剤の濃度を低下させる可能性がある。

ノコギリヤシ

ノコギリヤシ（Serenoa repens）は、CYP1A2,CYP2D6,CYP2E1,またはCYP3A4.22,43に対して阻害または誘導効果を持たないことが複数のヒト試験で示されているため、ノコギリヤシは、これらの酵素によって代謝される薬剤に悪影響を及ぼすことはない。

ST. ジョーンズワート

12,23,44 臨床研究では、シクロスポリン（Sandimmune)タクロリムス、ワルファリン、プロテアーゼ阻害剤、イリノテカン（Camptosar)テオフィリン、ジゴキシン、ベンラファキシン、経口避妊薬の減少が示されている。市販薬や処方薬との併用は避けることを強くお勧めする。

バレリアン

バレリアン（Valeriana officinalis）は、CYP1A2,CYP2D6,CYP2E1,またはCYP3A4.13,45に対して阻害または誘導効果を持たないことが複数のヒト試験で示されているが、バレリアンは、これらの酵素によって代謝される薬剤に影響を与える可能性は低いと考えられる。

栄養補助食品の使用への患者中心のアプローチ

臨床医がサプリメントの使用について患者と継続的にオープンな対話を行うことが最も重要である。いくつかの研究によると、アメリカ人の17%以上がサプリメントを服用しているにもかかわらず、そのうち3分の1しか医師に伝えていないことが示されている5,46 。患者は医師がサプリメントの専門家であることを期待していないが、患者は医師にサプリメントの使用についての会話を始めてもらいたいと考えている47 。古い情報源や定期的に更新されていない情報源では、誤解を招くか、不正確な情報や推奨事項が提示される可能性がある。信頼できる情報源の例としては、PubMed、Natural Medicinesデータベース、Allied and Complementary Medicineデータベース、Lexi-Natural Products、National Institutes of Health’s Office of Dietary Supplementsなどがある（表3）。

表3　栄養補助食品と薬物の相互作用と品質に関するリソース

資源	ウェブサイト	コメント
ハーブ、植物、その他の製品について	www.mskcc.org/cancer-care/treatments/symptom-management/integrative-medicine/herbs	メモリアルスローンケタリングがんセンターの栄養補助食品のモノグラフと相互作用チェッカー
連合および補完医療データベース*	www.ebscohost.com/academic/amed-the-allied-and-complementary-medicine-database	1995年にさかのぼる600以上のジャーナルの書誌記録
ConsumerLab.com *	www.consumerlab.com/	多くの栄養補助食品の品質テスト
事実と比較eAnswers *	online.factsandcomparisons.com/index.aspx	薬物と栄養補助食品のモノグラフ
インディアナ大学臨床薬理学	medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table	一般的なシトクロムP450酵素によって代謝される薬物のリスト
Lexi-天然物*	webstore.lexi.com/Store/Individual-Databases/Lexi-Natural-Products	栄養補助食品のモノグラフのためのソフトウェア
Micromedex *	micromedex.com/	相互作用チェッカーを備えた薬物および栄養補助食品のモノグラフ
自然医学*	naturalmedicines.therapeuticresearch.com/	相互作用チェッカーを備えた栄養補助食品データベース
NIHの国立がん研究所がん補完代替医療局	cam.cancer.gov/	多くの栄養補助食品および補完療法に関する癌固有の証拠に基づく情報
NIHの補完統合衛生センター	nccih.nih.gov/	多くの補完療法に関するエビデンスに基づく情報
NIHの栄養補助食品のオフィス	ods.od.nih.gov/	ファクトシートと多くの栄養補助食品に関する情報
NSFインターナショナル	www.nsf.org/services/by-industry/dietary-supplements	栄養補助食品の安全性情報とテスト
PubMed	www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed	米国国立医学図書館の検索エンジン
米国薬局方条約*	www.usp.org/	栄養補助食品のモノグラフと製品の品質情報

NIH = National Institutes of Health.

*-製品の購入または購読料が必要な場合がある。

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処方薬を服用している患者に対しては、特定のハーブと薬物の相互作用の可能性に関するデータがほとんどないか、または利用できない場合は、サプリメントの使用を避けることを推奨するのが保守的なアプローチである。しかし、臨床家は、これらの相互作用はまれであることを認識すべきである。薬物の治療範囲が広く、その臨床効果を容易にモニターでき、あらかじめ設定した薬物濃度を目標としていない場合には、副作用の患者モニタリングに依存することが、副作用から守るための最良の方法である。エビデンスや推奨事項が不明瞭な場合は、臨床薬剤師や薬剤師に相談することが有用である。

最後に、製品の品質が重要だ。農薬、重金属、細菌などの汚染物質や、処方薬や他の植物材料との混同などの報告が後を絶たない。また、サプリメントに有効成分が適切な濃度で含まれていることを確認するのは難しいことである。米国食品医薬品局（FDA）の「現在の適正製造基準」は、現在、サプリメント業界に適用されている。製造業者は、重金属やその他の潜在的な汚染物質の濃度に加えて、有効成分の検証を含む製品の分析証明書を提供することができるはずである。U.S. Pharmacopeial Convention、ConsumerLab.com、NSF Internationalなどのリソースは、高品質の栄養補助食品を製造しているメーカーを特定するのに役立つ（表3）。

この記事は、Gardiner, er al)。2によるこのトピックに関する以前の記事を更新したものである。

データソース

我々は、我々自身の経験に加えて、国民健康面接調査や国民健康・栄養検査調査などの補完代替医療利用に関する全国調査に基づいて、一般的に使用されているハーブサプリメントのリストを作成した。次に、PubMedをMeSH用語「ハーブと薬物の相互作用」、各サプリメントの一般名および／または植物名を用いて検索した。この戦略を使用して適用可能な情報が利用できなかった場合、我々は、MeSH用語の薬物動態と薬力学を含むように用語を拡張した。ヒト臨床試験と試験管内試験/動物試験、および優先的にヒトの研究：我々は、2つのカテゴリに結果をソートした。Natural MedicinesデータベースとFacts & Comparisons eAnswersデータベースで各サプリメントの専門的なモノグラフを確認し、追加の参考文献を探し、Micromedexで追加の医薬品情報を確認した。検索日。2016年1月および2017年2月。

 

著者は、このレビューのための資料を入手するための支援をしてくれたBritnae Purdy, MAに感謝している。