SARS-CoV-2に対するmRNAワクチンの課題と可能性 | Springer
学際的な観点からの検討

Challenges and Opportunities of mRNA Vaccines Against SARS-CoV-2

A Multidisciplinary Perspective

Authors: Siguna Mueller

出版社シュプリンガー・インターナショナル・パブリッシング

発行日 01/05/2023　

第1版 2023年

商品解説

本書は、新たに開発されたCOVID-19 mRNAワクチンのリスクとベネフィットについて議論された内容を分析的に考察したものである。そのため、COVID-19に対するmRNAワクチンの包括的な概要を示した最初の本の一つであり、幅広い学際的な背景からこのテーマを扱った唯一の本である。本書は、世界中で行われている大規模なワクチン接種プログラムに最適なワクチンを開発・評価する際の課題、すなわち安全性と有効性に焦点を当て、様々な基礎となる学問分野からの洞察をまとめている。

本書は、SARS-CoV2、ウイルス学、ワクチン開発に関心を持つ生物医学研究者、疫学者、公衆衛生専門家、臨床研究者の本棚になくてはならない一冊である。

 

愛と信念と真摯さを示してくれた両親へ

序文

すべては2020年3月11日、WHO事務局長がCOVID-19.1に関するメディアブリーフィングでの冒頭の発言で次のように述べたことに始まる。「この2週間で、中国以外のCOVID-19の患者数は13倍に増え、罹患国も3倍になっている。現在、114カ国で11万8000人以上の患者が発生し、4291人が命を落としている。さらに数千人が病院で命がけで戦っている。今後、数日から数週間のうちに、感染者数、死者数、感染国数がさらに上昇することが予想される。WHOは、この新型ウイルスの発生を24時間体制で評価しており、憂慮すべきレベルの広がりと深刻さ、そして憂慮すべきレベルの無策の両方に深く憂慮しているところである。したがって、私たちはCOVID- 19を『パンデミック』と特徴づけることができるという評価を下した」これは、この複雑で繊細な医療分野で活動する科学者と政策立案者の両方にとって、未知の領域に航海する旅のまさに最初の一歩であった。この病気と戦うために、mRNAワクチンという全く新しいタイプのワクチンが導入されたことで、この分野はさらに厳しくなった。

本書の執筆は、何百万人もの人々の命を救うことを目的としたこの新しい医療構想に関する多くの未解決問題の理解に貢献するため、基礎および応用の科学的知識を明確かつ体系的に伝えることが不可欠であると考えたことから始まった。従って、本書はただ読むだけのありきたりな本ではない。むしろ、この新しいブレイクスルー技術を理解しようとする関係者や関心を持つ人が旅するための羅針盤のような役割を果たす本である。

しかし、本書が書かれたのは、地球全体が人類にとって最悪の脅威（パンデミックだけでなく、戦争、貧困、エコロジーの欠如、気候変動など、世界中で勃発している問題）に直面している人類史の決定的瞬間ではあるが、トンネルの先には希望と救済をもたらす光、すなわちワクチンがあったのである。

ウイルス（2020年2月11日にWHOが命名した新型ウイルスの名称はSARS-CoV- 2）に効果的に対抗できると誰もが期待していたワクチンは、人命を救い、日常生活を取り戻すことを約束した。しかし、このワクチンは、投与を依頼された医師の多くもよく知らない、新しい技術で作られている。パンデミック被害者の死者数の増加の緊急性から、早急に実施するよう求められたこれらのCOVID-19 mRNA遺伝子ベースのワクチンは、科学界のみならず、それ以外の場所でも疑問を投げかけている。そして、ここにシグナ・ミューラー博士が採ったスレッドの終わりが始まる。

シグナ・ミューラー博士は、パンデミックの発生とともにいち早く、この問題の複雑さを感じ取りながら、自らの資格ある知識を駆使して、あらゆる可能性のある作用機序を明らかにし、説明するという難題の糸を手にした。数学、暗号学、生物医学のユニークな科学的背景を持つ彼女は、これらの新しい技術の課題を理解し、慎重に解明し、十分に参照された文書で、簡単に理解できるようにかなり親切な方法で描写する能力を持っている。本書の科学的内容を最新技術に適合させ、新技術の根底にある複雑さを考察するために、困難な状況に直面し、長い時間を費やしたにもかかわらず、彼女は忠誠心を持って粘り強く取り組み、本書を完成させただけでなく、RNAが核から細胞質への信号の伝達物質であるという限定的な概念を超えて、読者が公平な個人の決断につながるよう、段階的に登れる知識の梯子を構築するという仕事をやり遂げることができたのである。

本書は、この新しいワクチン確立・生産技術の基礎と応用を理解するための明確なガイドとなる。このようなワクチン学に携わる幅広い（半）専門家や関心を持つ人々に必要な補完的な読み物を提供するものである。

医学者として、また生涯学習者として、私はシグナ・ミューラー博士が、膨大な出版物の中から困難な道を歩み、これらのmRNAワクチンの課題と可能性を、明確かつ整理された形で出口を示してくださったことに、心から感謝したいと思う。

P. ニコロプロウ・スタマティ教授、MD、PhD

序文

本書は、遺伝学、分子生物学、生化学、疫学、統計学、公衆衛生、バイオセーフティにおける知見を、mRNAワクチンのリスクと機会について客観的に扱ったものである。多くの人々がこの極めて複雑なテーマを解明しようとしてきたし、現在もそうしている中で、本書は本質的に私を発見してくれたのである。この本が生まれることを望んでいたのである。私は、さまざまな分野でのトレーニングと経験から、論理的、合理的、弁証法的な科学に基づき、関連性や関係を分析する独自のアプローチを身につけた。

では、この本はどのようにして私を見つけたのだろうか？SARS-CoV-2が発生したとき、私は「中国から私の住む場所まで届くはずがない」「存在しない、誰も見たことがない」と否定を繰り返した。それと同じように、私はワクチン開発の最初の報告に反対し、すべてを製薬会社の「金儲けのための不正な方法」で画策されたものと見なした。その企業やそのコンプラによって、研究所で意図的にウイルスが作られたのではないかとさえ思ったこともあった。いろいろなことを考えたが、結局は非難されることに大きな違和感を覚えた。誰かを責めれば責めるほど、自分の中の苦しみは大きくなる。そして、徐々に、ゆっくりと、もう一つの考えが浮かんできた。「もし、非難する人が誰もいなかったら？もし、みんながあらゆる限りのことを尽くしていて、これまでもそうだったとしたらどうなるのか？」

2020年の時点ですでにウイルスの起源をめぐって人々の意見は分かれていたが、ワクチンの違いによる考え方の違いは、私がこれまでに経験したことのないほど大きな分断を引き起こした。親しい友人や家族の間でもこの問題で意見が分かれ、ワクチンが唯一の希望であるという意見から、終末論的な方法で人々の心をコントロールするために慎重に計画された秘密の生物兵器であるという意見まで、さまざまな意見が出された。

しかし、もう一度、「もし、みんなが私と同じようにベストを尽くしているとしたら？」と考えてみた。本書は、RNAワクチンが研究者やワクチン開発者の善意から生まれたものであるという、まさにこの前提のもとに、私がRNAワクチンの世界を調査した旅について書かれたものである。おそらく、私は課題と機会の両方を特定したのだろう。しかし、これは誰かを責めたり、意図的に間違ったことをしたと判断したりしたいわけではない。私は反ワクチン派ではないし、頑固なアンチになりたいわけでもない。この本の中で、私がさらなる研究の機会や分野を提案しているとき、何かをすることが重要であるとか、あれもこれも「すべき」と言うときはいつでも、これは「撮影」事業として意図しているのではない。私たちは皆、健康で元気でありたいと願っている。私の洞察が、ワクチン開発プログラムの支援に役立ち、将来のRNAワクチンが、副作用を最小限に抑えながら最も効果的に機能するようになれば、これほど嬉しいことはない。私の本が提供する情報や対策が、たった一人の人の役に立つだけでも、私はこの仕事を大成功だと考えている。その一人とは、あなたや私、あるいは私の母や父、あるいは最も身近な人たちかもしれない。

オーストリア、ケルンテン州シグナ・ミューラー

著者

シグナ・ミューラーは、最初の20年間を数学の分野で過ごした（オーストリアのクラーゲンフルト大学で数学と統計学の修士号と数学の博士号を取得、いずれも首席）。オーストリアで初めて離散数学および暗号学のハビリテーションを取得した女性でもある(2002)。その後15年間、カルガリー大学情報セキュリティ・暗号研究センターで研究員として、またワイオミング大学で助教授として過ごす。生物学と医学に対する生涯の情熱が、最終的に自分の専門分野を根本的に拡大することを決意させるきっかけとなった。その結果、2014年にワイオミング大学で2つ目の博士号（生物医学）を取得（GPAは4.0）。以来、理論分野での経験を活かし、生物・生命科学領域で生じる現象や課題に対するより幅広い評価と理解を進めるための支援を行っている。10年近く前から、バイオセーフティと公衆衛生の新たな危険性を警告してきたが、何年も無視されてきた。最近になって、合成生物学における新たな安全・セキュリティ上の課題に関する彼女の懸念が周囲から支持され、サイバーバイオセキュリティという新たな分野のリーダーの一人となった。彼女の興味と好奇心は上記の分野にとどまらず、物理学、神学、哲学、倫理学、霊性、そして自然の複雑さと魅力に大きな興奮を覚える。そのため、様々な分野での経験を生かし、厳格でバランスのとれた科学的な論理によって、新しいCOVID-19ワクチンを評価することは、彼女にとって自然なことだった。

この本が目指すもの

現在進行中のCOVID-19のパンデミックを完全に終わらせるために、大規模なワクチン接種の取り組みに大きな期待が寄せられている。その規模と緊急性から、最も有望なワクチンの選択に関して、難しい決断を下す必要があった。通常、ワクチンの開発と安全性試験には10～15年かかるが、ワープスピード作戦の方針により、パンデミックを対象とした新しいワクチンの承認が信じられないほど迅速に行われた。

緊急承認を受けた最初の候補のうち2つは、既知のワクチン形式に基づくものとは異なる技術に依存するmRNAワクチンである。mRNAワクチンは、以下のような独自の利点をもたらすと考えられている。

• 従来のワクチンよりも製造が早く、安価である
• 従来のものより製造が早く、安価であること。感染要素を用いて製造されないため、患者にとってより安全であると考えられていること
• RNAは宿主のゲノムに組み込まれることがないと考えられている
• ワクチン中のRNA鎖は、タンパク質が作られると分解されることが予想される
• 合成された複合体は、それ自体がアジュバントとして働き、望ましい免疫反応を引き起こすと考えられている

本書の前半では、特にこれらの基礎的な土台について、その根拠と科学的根拠を、接種後の経験に基づく明確かつ詳細な評価を通じて解説している。本書の後半では、ワクチンの大量接種以降、オミクロンの変異株に至るまで蓄積された膨大な情報をより深く掘り下げている。

COVID-19ワクチンに対する一般の人々の受容度はかなり低い。大規模な人体実験が行われていないこれらのワクチンの未知の、あるいは望ましくない影響に対する恐怖は、注射を受けた最初の患者が重度のアレルギー反応やその他の深刻な有害事象を経験するとすぐに高まった。米疾病対策センター（CDC）が発表した、COVID-19ワクチン接種後にワクチン有害事象報告システム（VAERS）に報告された傷害と死亡の件数のデータによると、2020年12月14日から2022年5月27日までに、死亡28,532人、重傷235,041人を含む合計128万795人の傷害が発生している。

したがって、2022年5月までにVAERSに報告されたCOVID-19ワクチンの有害事象の総数は、このデータベースの32年の歴史の中で報告された有害事象の総数（930,952）をはるかに超え、各種ワクチン被害の補償制度を圧倒している。ちなみに米国では、2020-2021年のインフルエンザシーズンにおいて、1億8000万人以上のインフルエンザワクチン接種後に、合計21人の死亡が報告されている[1]。

2021年5月18日、米国保健当局が出したCOVID-19ワクチンの公式推計値[2]は、10万人あたり1.7人の死亡だった。これは、ファイザー社がCOVID-19ワクチンの認可後の最初の3カ月間に報告した死亡率の約1.7倍である。ファイザー社は、裁判所が公表した一連の文書（第8章）の中で、世界中に出荷された126,212,580回分のBNT162b2のうち、1223人の死亡例を含む158,893件の有害事象の報告を含む42,086件の有害事象の報告を観察している。これは、2020年12月1日から2021年2月28日までの間、有害事象の報告率が流通量1000回に1回（その多くが重篤と判定され、解決したと報告された事象はごく一部）、致死率が10万回にほぼ1回であることを意味する。

ワクチンによる傷害と死亡の報告は、症例の解釈が難しいという理由だけでなく、議論を呼ぶ問題である（第5章）。サーベイランスと報告そのものに大きなコントラストがある。例えば、英国は、承認されたCOVID-19ワクチンの副作用を網羅した週報の中で、2021年5月13日までのファイザー社の合計374件、アストラゼネカ社の786件、さらにモデルナ社の4件の致命的な結果を記載している[3]。2021年5月13日の時点で、英国では約3600万人がCOVID-19ワクチンのいずれかを少なくとも1回接種していた[4]ので、この場合のワクチン接種後の死亡推定値は31000人に1人となる。この場合、個々のCOVID-19ワクチンへの明確な帰属は困難である。なぜなら、英国でのワクチン接種状況は、使用されたワクチンの種類に自動的にリンクしないからだ。

明らかに、ワクチンのリスクとベネフィットを推定することは難しく、単に致死率を推定するだけではない。すべての「症例」や「致命的な結果」は、誰かの親、子供、配偶者といった人だが、ワクチンとの因果関係を明確にすることは困難である場合がある。長期にわたる後遺症や死亡との関連性を示す数値は、通常、不完全なものである。予期せぬことに、このことはCOVID-19の死亡者数にも当てはまる。2022年5月、世界保健機関（WHO）の科学者たちが、パンデミックによる死者数の推定値の誤りを訂正した1。驚くべきことに、この訂正により、例えばドイツのパンデミック関連死者数の推定値が37%過剰であったことが判明し、他方、スウェーデンでは19%推定値を引き上げるべきと主張している。

本書は、数字上の争いや非難、告発ではなく、新しいワクチンの安全性と有効性を評価するために使われた関連モデルや予測を丁寧に分析し、科学的な報告や監視の難しさ、個人と集団レベルでのリスクと利益の比率を計算する問題にも焦点を当てている。

本書は、mRNAワクチンのリスクと可能性を評価するにあたり、遺伝学、分子生物学、疫学、統計学、公衆衛生学、バイオセーフティ、生命科学におけるモデル化、倫理学などの知見と洞察を駆使し、公表文献を幅広くレビューした上で、批判的、客観的、合理的かつ独自のアプローチを展開・提供するものである。

そのアプローチは、探究、分析、解釈、科学的論理、推論に基づくものである。このようにして、多くの個別のトピックが本書によって取り上げられ、異なる分野から収斂され、前例のない規模と複雑さを持つパンデミックを対象とする能力が高まっている。このように緊急かつ複雑なテーマであるにもかかわらず、学際的なアプローチによって培われた個々の知見や収集した証拠の因果関係の連鎖は、人間、病原体、技術革新、健康の間の魅力的な相互関係という全体に対する高いレベルの信頼性を獲得している。

RNAワクチンの安全性に関して、これまで評価されてこなかった、暗黙のうちに依拠されている明白でない仮定をいくつか挙げ、それがこれまで明確に問われてこなかったような疑問につながっていることを確認し、分析する。生物学的モデリング、体外実験、様々なRNA技術とその生化学的性質、そして制御RNA、レトロインテグレーション、（エピ）遺伝的継承、自己アジュバント効果の二面性に関連する最近の発見から得られるものに焦点を当て、いくつかの機会と改善すべき領域を特定している。

予測可能性と完全性のレベルという点で、mRNAワクチンの想定された操作方法に多くの焦点が当てられている。これには、合成処理からヒト細胞内での運命に至るまで、生成された複合体の予想される運命が含まれる。このことは、体液性免疫と細胞性免疫の相互作用、炎症などの細胞環境の影響、様々な自然免疫プロセスとの相互関係など、様々な疑問をもたらしている。また、ワクチンRNAのような新たなプレイヤーや、ヒトのマイクロRNA制御を妨害する可能性など、これまで未解明だったプロセスや相互関係も数多く検討されている。

また、単なる抗体反応を超えた免疫や、mRNA-LNP複合体の薬学的側面にも焦点が当てられている。特に、本書の第II部では、最も中心的な問題であるスパイクプロテインのワクチンによる産生が、どこで、いつ、どのくらいの時間起こるのか、そして、それがどの程度、ワクチンの予期せぬ（有害）効果に影響するのかを分析することに充てられている。

個々の患者の反応に関しては、mRNAワクチンの自己アジュバント反応や過剰なType-1 IFNシグナルによって引き起こされる二律背反的なものから、様々な形で起こりうる疾患増強まで、膨大な範囲の潜在的副作用が批判的に分析されている。スパイクプロテインそのものとその推定される役割、そしてCOVID-19と注射によって誘発されるその予想される作用の潜在的なギャップについて、1章全体が費やされている。

関連する疫学的問題の多くは、mRNAワクチンだけにとどまらず、その重要性のために含まれている。試験の難しさ、モデル化、統計的評価、関連する有効性の尺度、ウイルスの逃避の予測可能性などが詳しく述べられている。

全体として、本書はmRNAワクチンの包括的な概観を提供し、これまでに知られている最も重要な問題に取り組むと同時に、今日まであまり注目されてこなかった追加の課題や疑問も取り上げている。内容の中には専門的なものもあるが、最も理解しにくいものは通常、特別にデザインされた。”Boxes “にまとめられている。また、本文のほかに60の図が追加され、最も重要な発見をさらに専門的でない方法で要約し、描写している。繰り返しになるが、本書は複雑なテーマでありながら、最も厳格な科学的論理によって合理的かつ公平に扱われていることを強調する必要がある。

また、リスクと利益がどのように評価されるのか、そして最も重要な要素である技術の利用、利益と害の両方をどのように評価するのか、が欠落していることに大きな重点を置いている。Heinemannらによる農業用遺伝子技術のリスク評価に関する非常に有望なアプローチ[5]に触発され、本書はこの新しい方法論をmRNAワクチンにも拡張したものである。と同様に、新技術の潜在的な有害な結果は、それがより多く使用されたときに増加する可能性があることが認識されている。これは、農業遺伝子技術だけでなく、mRNAワクチンにも当てはまる。したがって、新技術を有用にし得るものは、同時に危険なものでもある。

農業遺伝子技術やmRNA技術の規制については、そのリスクとベネフィットの評価をどうするのがベストなのか、多くの議論がなされてきた。前者については、mRNA技術はもっと使っても安全とは言えない。意外なことに、両技術を形作っている暗黙のスケーリング特性が多く存在する。とはいえ、「スケール」とは、単に時間やコストなどの尺度ではない。実際、安全性評価の議論を「スケーリング」することで、リスクと利益が異なるスケールで推移する場所を特定するための強力な基礎が得られる。このような移行を特定することは、危害のリスクがどこで、どのように増大するのかを明らかにするのに役立つだけではない。これらの重要なコントロールポイントは、リスクアセスメントとリスク軽減の両方に情報を提供するのに役立つ。

技術リスクの方程式は、死者数や救われた命の数よりも複雑である。これから明らかにされるように、ワクチンのリスクとベネフィットを評価する方法という点でも、人間的要素を議論の中心に据えることが最も緊急に必要である。これは、個々の患者だけでなく、人類全体に影響を与えることになる。本書の前半で展開されたmRNAワクチンの生化学的、疫学的側面は、その科学的理解において決定的に重要である。しかし、これらだけではパンデミックを抑制することはできない。しかし、第2部で開発された重要管理点の枠組みは、最も効果的で予防的な結果を目標とするために、科学とワクチンの実際の使用との間のギャップを埋めるのに役立つことが示唆されている。

また、本書には、帰属、診断、報告、ワクチン免疫の一過性、因果関係の評価に関する難しい問題も含まれている。この章では、WHO-AEFI基準（ワクチンが有害事象を引き起こした場合に評価するための詳細なルール）、この基準がmRNAワクチンにどのように（そしてどのように）適用されるか、そしてパンデミックの際にこれがどのように行われたかを扱っている。

特に後半の章では、試験や研究でどのような結果が正式に測定され（どのくらいの期間）、どのような結果が推測されているか、また、SARS-CoV-2感染、重症化、死亡を防ぐワクチンの（非）有効性についてこれまでに何が判明しているか分析している。

本書は、ウイルスの進化を評価するためのセントラルドグマやアミノ酸に基づく決定要因に根ざした一般的なモデルを超えた問題を指摘し、集団ワクチン接種や逃避変異株の誘導の文脈でこれが何を意味するかを仮定して結論としている。

ここで述べた知見が、COVID-19ワクチンや同じmRNA技術を基に作られた将来のワクチンの安全かつ責任ある使用の指針になることが期待される。全体として、好奇心、オープンマインド、批判的思考が、科学、技術、医学、健康を最も有能に発展させる最も強力なツールであることを示すことが究極の望みである。

目次

• まえがき
• 序文
• 謝辞
• 著者について
• この本が目指すもの
• 参考文献
• 目次
• 略語について

1 はじめに

• 参考文献

第I部科学的背景、初期の期待、そして世界的な接種経験から得られた新たな課題

2 mRNAワクチンの基礎となる重要な仮定を評価する

• 2.1 モデルの潜在的な不確実性
  • 2.1.1 合成されたRNA分子はメッセンジャーRNAの役割を果たさないかもしれない
  • 2.1.2 ネットワークの観点から見た免疫原性遺伝子の発現の最大化
  • 2.1.3 メタボリズムの役割
  • 2.1.4 スパイクは機能性タンパク質であり、その免疫原性は様々な非正統的修飾戦略によって決定され、標的化される
• 2.2 「IVT mRNAの自己アジュバント特性は有益である」という仮定
  • 2.2.1 mRNAの体外合成から初めて判明した有害なdsRNA
  • 2.2.2 mRNAの二律背反的な自己アジュバント効果にはdsRNAが重要な役割を果たす
  • 2.2.3 CD8+T細胞免疫に対するタイプI IFN調節によるmRNAワクチン効果は諸刃の剣である
• 2.3 「ワクチンmRNAはヒトゲノムに統合されない」という仮定
  • 2.3.1 非統合性、非変異原性という暗黙の前提
  • 2.3.2 ヒト細胞における逆転写酵素活性
• 2.4 「IVT mRNAは変異原性がない」という仮定

   

  • 2.4.1 二本鎖RNAはRNAi経路のメディエーターであり、潜在的な変異原性物質である

• 2.5 「ワクチンのmRNAはすぐに分解される」という仮定
• 2.6 「過剰な免疫刺激活性はIVT処理で除去される」という仮定
  • 2.6.1 生体内で好ましくない免疫過程が引き起こされる懸念
  • 2.6.2 生体内で合成mRNAからdsRNAを生成すること
  • 2.6.3 自己複製およびトランス複製mRNAを用いたワクチン
• 参考文献

3 mRNA ワクチンの安全性との関連性

• 3.1 I型IFN刺激による有害な結果と新たな疾患パターン
  • 3.1.1 ワクチンRNAと副産物の二律背反的な免疫原性と細胞毒性
  • 3.1.2 自己免疫疾患と新たな病態
    • 3.1.2.1 ベル麻痺とギラン・バレー症候群
    • 3.1.2.2 横紋筋炎と脊髄炎
    • 3.1.2.3 血栓と出血性疾患
• 3.2 交差反応性、ワクチンの自己アジュバンシー、および有害免疫反応
  • 3.2.1 AI発症の可能性、あるいは自己免疫フレアーのトリガーとしてのmRNAワクチン
  • 3.2.2 mRNA接種後の免疫介在性肝炎とIII型過敏症反応
  • 3.2.3 免疫病理学的Th2反応の可能性
• 3.3 重要なヒトタンパク質のメッセンジャーを撮影する
  • 3.3.1 適応免疫系の障害
  • 3.3.2 腫瘍抑制タンパク質のメッセンジャーを撃つこと
• 3.4 IVTの加工における汚染物質
• 3.5 二項対立的な免疫反応と有害事象の帰属
• 3.6 遺伝子組換えヒトを作ることの本当の可能性
  • 3.6.1 DsRNAと突然変異誘発におけるその役割
    • 3.6.1.1 合成mRNAからdsRNA、そして遺伝子組換えへ
    • 3.6.1.2 少量でも遺伝子発現を制御できる二本鎖RNA
    • 3.6.1.3 ワクチン接種の繰り返しは、意図しない遺伝的変化のリスクを高める可能性がある
  • 3.6.2 トランスポーザブル・エレメントを介したヒト細胞における病原性内在性RT活性
  • 3.6.3 IVT RNAのレトロインテグレーションは、いくつかのメカニズムによって引き起こされる可能性がある
  • 3.6.4 ワクチン接種後のゲノム組込みと偽PCR検査
  • 3.6.5 臨床試験と抗ウイルス治療との関連性
  • 3.6.6 有害なDNA傷害としてのリボヌクレオチド
• 3.7 RNA ワクチン由来の切断型 IVT mRNA 種とその他の短鎖 RNAの影響
  • 3.7.1 内因性RNAiプロセスやmiRNAが制御する遺伝子発現への干渉
    • 3.7.1.1 ワクチンの副産物は制御RNAの前駆体となる可能性がある
    • 3.7.1.2 RNAi処理の開始は、誘発するdsRNAの特定の遺伝子的特徴に依存しない
    • 3.7.1.3 si/miRNA前駆体の重複する活性は、様々な種類のdsRNAによって誘導される可能性がある
  • 3.7.2 哺乳類細胞におけるIFNとRNAiによる抗ウイルス防御機構のバランスを阻害するもの
    • 3.7.2.1 RNA ワクチンの予期せぬ抑制効果
    • 3.7.2.2 miRNAの制御を妨げるワクチンRNA
  • 3.7.3 ヒトmiRNAの細胞レベルでの他の活性を阻害するもの
  • 3.7.4 循環／細胞外miRNAの撹乱
• 3.8 miRNA活性調節因子としての外部RNA
• 参考文献

4 課題からチャンス、そして未解決の問題へ

• 4.1 副反応が脂質ナノ粒子に対するものか、ワクチンRNAやその副産物に対するものかを区別すること
• 4.2 明確なアトリビュートの必要性
• 4.3 相互作用と異常な免疫反応への対策
• 4.4 その他の中・長期的な副作用に対する防御
• 4.5 T細胞免疫の制御におけるmRNAワクチン誘発型IFNシグナリングの相反する役割
• 4.6 ワクチン由来の制御RNAの機能と影響の見極め
  • 4.6.1 自己・非自己認識におけるIFN応答とRNAi機構の相互作用
  • 4.6.2 外部由来の制御RNAの機構と効果
  • 4.6.3 オフターゲット効果、ヒト微生物叢への影響、より大きな環境への影響
  • 4.6.4 細胞外空間におけるワクチン由来の低分子RNA
• 4.7 ワクチンRNAはマイクロRNAの活性調節因子として機能するだろうか？
• 4.8 感染時のスパイクとワクチンで発現するスパイクの違い
  • 4.8.1 重症化の原動力としてのスパイクそれ自体
  • 4.8.2 ワクチンによるスパイクの運命は、世界的なワクチン接種キャンペーンの開始時点でも明らかではない
  • 4.8.3 スパイクとウイルス性自己免疫のアナログの可能性
• 4.9 ワクチンが「効かない」とき
• 4.10 mRNAワクチンがリプロダクティブ・ヘルスに与える影響についての明確な理解の必要性
  • 4.10.1 mRNA COVID-19 ワクチンの妊娠安全性研究
  • 4.10.1.1 試験中の厳密な除外方法
  • 4.10.1.2 妊娠中のmRNAワクチンの安全性はどのように確立されてきたか？
  • 4.10.2 未だ解明されていない乳児への抗体移行のメカニズムと影響
  • 4.10.3 mRNA接種前後の精子パラメータ
• 4.11 次世代に影響を与える変異原性リスク
  • 4.12 RNAワクチンは遺伝子治療として分類し、試験、サーベイランス、長期フォローアップを実施する必要がある
  • 4.12.1 RNAワクチンはFDAのGT製品分類の基準を満たしている
  • 4.12.2 持続性、耐性、ウイルスの脱出
  • 4.12.3 mRNAワクチンを含むすべてのGT製品に長期フォローアップ研究が必要
• 参考文献

5 ワクチンの安全性と有効性を評価するための課題

• 5.1 十分かつ統一された試験とサーベイランスの問題、そして生物科学における統計学の活用
• 5.2 有害事象の統一的かつ透明性のある報告という課題
• 5.3 ワクチンの安全性と有効性に関する公平な科学的報告と解釈の必要性
  • 5.3.1 報告された症例数におけるばらつき
  • 5.3.2 グローバルなパターンと小規模なパターン
• 5.4 ワクチンの効果を計算する際の問題点
  • 5.4.1 ワクチンが原因で、あるいはワクチンによって死亡すること
  • 5.4.2 集団的な感染ダイナミクスにおける単一の原因の欠如
  • 5.4.3 デルタ株以降のCOVID-19ワクチンの有効性評価の問題点
  • 5.4.4 統計モデルとその解釈
  • 5.4.5 その他の統計的手法と合併症
    • 5.4.5.1 治療（ワクチン接種）に必要な数
    • 5.4.5.2 ワクチン有効性パラメータが低下すると、NNVは急速に増加する
    • 5.4.5.3 ダイナミックな状況下での研究集団のジレンマ
    • 5.4.5.4 害を及ぼすのに必要な数
    • 5.4.5.5 全体像を観察する必要性
    • 5.4.5.6 治験参加者へのワクチン接種の長所と短所
• 参考文献

6 抗菌薬耐性菌の発生を防止するために

• 6.1 SARS-CoV-2ワクチンに対する耐性菌の発生
  • 6.1.1 SARS-CoV-2変異株B.1.1.7とB.1.351に関するブレイクスルー
  • 6.1.2 SARS-CoV-2変異株B.1.617のブレークスルー
  • 6.1.3 さらなるラボ実験
  • 6.1.4 1回目と2回目の投与後のブレークスルー
• 6.2 一般人の抗体反応のリスク
  • 6.2.1 非従来型抗体
  • 6.2.2 中和抗体による選択は、ウイルス逃避変異株を誘発する重要なドライバーである可能性がある
• 参考文献

7 スケール、擬似スケール、ヒューマンファクター、そして今後の方向性

• 7.1 スケールの関係性と人間の活動
• 7.2 問題としての擬似スケール
  • 7.2.1 疑似スケールPCRの陽性化
  • 7.2.2 ワクチンによる免疫反応の「自然さ」について
    • 7.2.2.1 シュードスケール「抗体反応の自然さ」をめぐる基本的な問題点
    • 7.2.2.2 産生されるスパイクの量と生体内分布
    • 7.2.2.3 循環するスパイク。スケーリングの重要な問題
  • 7.2.3 病気の予防と死の疑似スケール化
    • 7.2.3.1 ワクチンの有効性は時間とともに減少する
    • 7.2.3.2 離乳期免疫の推定値と傾向（デルタ変異株まで）
  • 7.2.4 偽スケール「配列の違いと決定要因の予測性」（英語）
  • 7.2.5 疑似スケール 「抗体価」について
  • 7.2.6 自然免疫とワクチン誘発免疫の比較
    • • 7.2.6.1 デルタ波期における自然免疫の初期シグナル
      • 7.2.6.2 SARS-CoV-2感染からの回復後の防御的免疫
  • 7.2.7 ワクチン接種者と非接種者のウイルス負荷はほぼ同等
• 7.3 本物のスケーリング機能による重要管理点
  • 7.3.1 コンタミネーションと品質管理はスケーリングの特徴的な懸念事項である
  • 7.3.2 ワクチン接種がもたらす抗体の多様性と柔軟性の負のスケーリング
  • 7.3.3 「空の高さ」のような抗体レベル。ワクチンによって引き起こされるスケーリングの特徴：副作用の可能性
  • 7.3.4 免疫不全者におけるウイルス変異株の出現を引き起こす抗体駆動型淘汰圧のスケーリング
  • 7.3.5 試験管内で新しい揮発性有機化合物を出現させる抗体駆動型淘汰圧のスケールアップ
  • 7.3.6 疫学的所見。7.3.6 疫学的知見：VOCの優勢は国家間の集団予防接種の割合の増加に伴って増加する
  • 7.3.7 ブースターと疾病の重症度および有害事象のスケールアップ
    • 7.3.7.1 SARS-CoV-2感染時の疾患重症度の増加
    • 7.3.7.2 スケーリング機能としてのADE
    • 7.3.7.3 LNPの非選択的組織向性、個々の患者から人類へのスケーリング
    • 7.3.7.4 mRNA ワクチンのヒトゲノムへの統合と発現のスケーリング
  • 7.3.8 CDCが新たに定義した「ワクチン」そのものが主要なスケールドライバーとなる
  • 7.3.9 人体への介入のスケールアップ。見かけの利益がかえってリスクを増大させる場合
• 7.4 倫理的考察
• 7.5 最適なリスク軽減を可能にする重要管理点
• 参考文献

第2部 mRNA ワクチンの安全・安心の深堀りとデルタまでの展開

8 mRNA ワクチンの安全性と有効性-注射によるAEが発生した場合の公式な基準

• 8.1 予防接種後の死亡およびその他の有害事象。WHOマニュアルの3つの基本レベル
  • 8.1.1 mRNA ワクチンにおけるAEFIの評価-集団レベル
    • 8.1.1.1 ベースラインの欠如-ほぼ全ての臨床試験参加者にワクチンを接種した結果
    • 8.1.1.2 治験に関する懸念事項
    • 8.1.1.3 試験はまだ終了していない
    • 8.1.1.4 データベースへの報告に関する課題
  • 8.1.2 mRNAワクチンにおけるAEFI-個人レベル
    • 8.1.2.1 個体レベルでの因果関係を判断するために必要な集団レベルでの因果関係の確立
    • 8.1.2.2 「個人との因果関係」という公式基準を満たすための知識の欠如
• 8.2 mRNAワクチンに関するWHO-AEFIマニュアルの個別基準-Closer Look
  • 8.2.1 生物学的妥当性の概念は mRNA ワクチンに適用されない
  • 8.2.2 分類可能な事象か？
  • 8.2.3 WHOマニュアルにおける因果関係は、他の要因の関与を必要としない
• 8.3 ワクチンの伝統的な定義と修正された定義。因果関係の観点から
  • 8.3.1 因果関係としての“COVID-19 Vaccines Prevent Infection and Transmission”（COVID-19ワクチンは感染と伝播を防ぐ）
    • 8.3.1.1 論理的な観点からの因果関係
    • 8.3.1.2 因果的観点から見たワクチンの有効性
  • 8.3.2 ワクチンの移動する終点-目標
  • 8.3.3 誰がワクチンを接種したことになるのか、という移動する目標
• 8.4 パンデミックから学んだ教訓-WHO-AEFI基準の再検討
  • 8.4.1 単一原因病原体としてのCOVID-19ワクチン
  • 8.4.2 AEFIを決定するWHO-AEFI基準への影響
  • 8.4.3 シグナルはどのように識別され、測定され、解釈されるか
  • 8.4.4 楽観主義、偏見、異なる解釈
  • 8.4.5 微妙な結果とコンピュータの判断の比較
• 8.5 シグナルの調査-データなしの因果関係の評価
  • 8.5.1 公開されないデータ
    • 8.5.1.1 「疾病対策センターは収集したCovidデータの大部分を公表していない
    • 8.5.1.2 ファイザー社の文書
  • 8.5.2 過少申告のもう一つの側面
• 8.6 因果関係の評価基準-曖昧すぎか厳しすぎか
  • 8.6.1 ワクチンの安全性を評価する概念と基準は曖昧すぎる
  • 8.6.2 基準が厳しすぎる-「因果関係が示されない」ことは「因果関係がない」ことを意味しない
• 参考文献

9 mRNA COVID-19 ワクチンベストリフレクション効果的な医薬品 -基本的な考察とLNPs

• 9.1 mRNAワクチンに関する懸念、ワクチンとしての可能性について
  • 9.1.1 mRNAワクチンは実際のワクチンと類似しているだろうか？
  • 9.1.2 mRNAの注射は治療薬のように作用するだろうか？
    • 9.1.2.1 治療用ワクチン(Therapeutic Vaccines)
    • 9.1.2.2 根底にあるのは、定義が不明確な免疫活性化のメカニズムか？
  • 9.1.3 mRNA-LNP活性の終点は明確に特定されておらず、接種のたびに細胞障害と副作用を増幅させる
• 9.2 LNPデリバリーシステム(Tissue Tropism of the LNP “Delivery System”)の組織適応性
  • 9.2.1 選択的対非選択的組織向性
  • 9.2.2 リークされた日本研究
  • 9.2.3 潜在的な影響
• 9.3 関連するワクチンからの知見
  • 9.3.1 モデルナの2017年インフルエンザワクチン候補の生物学的分布
    • 9.3.1.1 2017年試験の基本的な知見
    • 9.3.1.2 結果と解釈はいくつかの未解決の質問を導く
  • 9.3.2 モデルナの2022年インフルエンザワクチン候補品
  • 9.3.3 共通の分母(A Common DenomiNATOr)
• 9.4 活性化合物としての脂質NP
  • 9.4.1 前臨床試験に使用されるLNPは炎症性が高く、抗体反応の主要なドライバーとなる可能性がある
  • 9.4.2 活性化合物としてのLNPのメカニズムは、ほとんど理解されていない
  • 9.4.3 ポリエチレングリコール（PEG）、その他
• 参考文献

10 mRNACOVID-19製薬とスパイク抗原

• 10.1 スパイクの設計基準
  • 10.1.1 基本的な仮定と未解決の問題
  • 10.1.2 新型コロナウイルス感染症とワクチン接種時に産生されるスパイクの毒性
    • 10.1.2.1 ウイルスと遺伝子接種産物の両方で放出される同じスパイクS1サブユニット、およびワクチン-スパイクに関するその他の懸念事項
    • 10.1.2.2 スパイクのユニークな毒性特性
    • 10.1.2.3 ワクチン誘発性スパイク
    • 10.1.2.4 ワクチン接種のユニークな特徴から懸念される理由
• 10.2 ワクチン誘発性スパイクの生体内分布と残留性
  • 10.2.1 mRNA-1273ワクチン接種者の血漿中に検出されたスパイクプロテイン断片とスパイクプロテイン全体
  • 10.2.2 BNT162b2によって誘導されたスパイクプロテインはエクソソーム上に検出された
  • 10.2.3 ワクチンスパイクとmRNAはリンパ節胚中心で持続し、ワクチン接種者の血液でも確認された
  • 10.2.4 ワクチンのmRNAは分解されず、タンパク質を産生し続けていることを示すさらなる証拠
• 10.3 ワクチン由来の産物は細胞質だけでなく核内にも存在する
  • 10.3.1 SARS-CoV-2感染または注射による逆転写酵素の活性化
  • 10.3.2 試験管内試験では、ファイザーワクチンmRNAは肝臓の細胞でDNAになる
  • 10.3.3 スパイクプロテインは核に到達し、DNA修復を阻害する
    • 10.3.3.1 ウイルススパイクおよび他のウイルスタンパク質は、核が自己修復するためのまさにその機械を形成するのを妨害する可能性があるようだ
    • 10.3.3.2 懸念事項。10.3.3.2 懸念事項：この研究に対して、あるいはむしろ早すぎる批判に対して？
    • 10.3.3.3 注射に関する懸念の増加
    • 10.3.3.4 初期シグナルの検出
    • 10.3.3.5 コビッド・ワクチンと癌
  • 10.3.4 論争か、それとも不完全なモデルか？
• 参考文献

11 SARS-CoV-2免疫の他の側面、免疫寛容とT細胞枯渇の危険性

• 11.1 B細胞防御を超えるSARS-CoV-2免疫
  • 11.1.1 必要十分条件としての抗体という概念を超えて
  • 11.1.2 抗体を超えて。ワクチン接種が自然免疫と適応免疫に与える影響
    • 11.1.2.1 mRNAワクチンは適応免疫と自然免疫の両方の反応を阻害する可能性
    • 11.1.2.2 ファイザーのワクチン候補BNT162b1は、ワクチン接種後にリンパ球数の減少を引き起こすことが示された
    • 11.1.2.3 ワクチン接種直後の自然免疫反応の一時的な鈍化の証拠
    • 11.1.2.4 ウイルス特異的抗体を介したナチュラルキラー細胞の活性化
• 11.2 粘膜疾患としてのCOVID-19とワクチン誘発耐性のリスク
  • 11.2.1 粘膜免疫システムの基礎的柱である粘膜免疫寛容性
  • 11.2.2 二元論的疾患としてのCOVID-19と粘膜から見たmRNA注入法
  • 11.2.3 mRNAワクチンは粘膜免疫系の抑制機能を受ける可能性がある

     

    • 11.2.3.1 mRNAワクチンと粘膜免疫系の接点

  • 11.2.4 mRNA ワクチン有効性の低下は粘膜免疫の抑制作用に起因するのか？
  • 11.2.5 その反対。ブースターが引き起こす炎症性免疫反応
• 11.3 T細胞の枯渇
  • 11.3.1 ブースターが免疫系を弱体化させるというEMAの懸念
  • 11.3.2 懸念の妥当性
• 11.4 免疫学的副反応のシグナル
  • 11.4.1 BNT162b2の4回目の投与量を評価する大規模試験
    • 11.4.1.1 試験デザイン全体とその意味合い
    • 11.4.1.2 mRNAワクチンはワクチンではなく薬物治療に似ているという見解に沿った試験結果
  • 11.4.2 試験結果の詳細な分析。11.4.2 試験結果の深層分析：免疫有害作用のシグナル？
• 11.5 パンデミック時のワクチン接種の影響。VE低下、VEなし、あるいは負の効果？
  • 11.5.1 免疫系の慣れとその他
  • 11.5.2 効果なし、あるいは負の効果？
  • 11.5.3 ワクチンの保護と減少に関する考えられるシナリオ

     

    • 11.5.3.1 実際の悪影響のシグナル

  • 11.5.4 ワクチン保護の主な代用品は不適切であることが証明された
• 参考文献

第III部オミクロン変異株

12 オミクロン

• 12.1 本質的に新しいウイルスの指標
  • 12.1.1 従来の防御から高度に逃れること
  • 12.1.2 感染力の大幅な増加
  • 12.1.3 全体として、オミクロンはこれまでのSARS-CoV-2変異株と比較して重症化しにくい
• 12.2なぜオミクロンはこれほどまでに感染力が強いのか？
• 12.3 オミクロンの流行期間中はワクチンによる免疫の低下が加速する
  • 12.3.1 全体的に低下するVEデータ
  • 12.3.2 小児では、VEは即時かつ急激に低下している
  • 12.3.3 次世代ワクチンの必要性が認識されるようになる
  • 12.3.4 オミクロンに対するネガティブなVEのエビデンスの蓄積
• 12.4 ワクチンのミスマッチが増加した証拠
  • 12.4.1 オミクロンの中和は他のVOCと比較して、3回投与まで可能
  • 12.4.2 オミクロンの中和と他のVOCの比較。3回および4回投与
  • 12.4.3 ウイルス中和抵抗性を引き起こすと思われる要因の概要
• 12.5 スケーリング機能としての「投与量」(Number of Doses Administered)
  • 12.5.1 デンマークにおけるデルタとオミクロンの二次攻撃率（SAR）の違いは、投与数が重要なスケールドライバーであることを示唆している
    • 12.5.1.1 オミクロンの免疫回避性についてのさらなる証拠
    • 12.5.1.2 ワクチン接種者と非接種者の感染率の違いは未解決のままである
    • 12.5.1.3 ワクチン接種者とブースターワクチン接種者のオッズ比（OR）は1より有意に大きい
    • 12.5.1.4 ORと接種回数の間には明確な用量反応関係がある
  • 12.5.2 カリフォルニアの大規模研究でも見られたワクチン用量依存的なオミクロン感染症の増加
  • 12.5.3 接種回数。ウイルス側と宿主側の両方で主な規模の要因である可能性が高い
• 12.6 オミクロンはエスケープミュータントとして、新しい方法で細胞内に侵入することができる
• 12.7 新たなトレンドと未解決の問題
  • 12.7.1 IgGバイアス、高Abレベル、そして免疫インプリンティング
  • 12.7.2 オミクロンスペシフィックブースターとイミューンプライミング
  • 12.7.3 オミクロンの起源、そしてそれが重要な理由
    • 12.7.3.1 オミクロンの起源に関するいくつかの説
    • 12.7.3.2 オミクロンはワクチンから逃れた変異株として発生したのではないか？
    • 12.7.3.3 現在のモデルを超えて
  • 12.7.4 将来の変異株。コモンコールドCVの軌道は保証されているのか？
• 参考文献

13 結論

• モデリングと予測 vs. 臨床と人間の現実
• mRNAワクチンでは、リスクとベネフィットの規模が異なる
• 大量接種の必要性、再考
• オミクロンから学ぶべき教訓
• 今後の展望
• 参考文献

略語集

• Ab 抗体
• Ag 抗原
• ACE2 アンジオテンシン変換酵素2
• AI 自己免疫
• ADE 抗体依存性増強
• AEFI 免疫後の有害事象
• APC 抗原提示細胞
• ARR 絶対的リスク低減
• BNT162b2 The Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccines
• CDC 米国疾病管理予防センター（Centers for Disease Control and Prevention）
• CI 信頼区間
• COVID-19 別名新型コロナウイルス感染症
• DAE 遅延性有害事象
• dNTPs デオキシヌクレオシド三リン酸塩
• dsRNA 二本鎖RNA
• EMA 欧州医薬品庁（European Medicines Agency）
• EC エクストラセルラー
• endo 内生
• exo Exogenous
• FDA 米国食品医薬品局
• GT 遺伝子治療
• HIV ヒト免疫不全ウイルス（Human immunodeficiency viruses）
• IFN-1 I型インターフェロン
• IgA 免疫グロブリンA
• IgG 免疫グロブリンG
• ISG 細胞障害性抗ウイルス剤 IFN刺激遺伝子
• IVT 試験管内転写（In vitro transcription）
• LINEs Long interspersed nuclear elements（ロング・インタースパースド・ニュークリア・エレメンツ）
• LTFU 長期フォローアップ
• LNP 脂質ナノ粒子
• mAb モノクローナル抗体
• MDA5 メラノーマ分化関連タンパク質 5
• mRNA-1273 モデルナ COVID-19 (mRNA-1273) ワクチン
• miRNA マイクロRNA
• MRE miRNAレスポンスエレメント
• NELF 鼻腔上皮細胞ライニング液
• NNH Number needed to harm
• NNT 治療に必要な数
• NNV ワクチン接種に必要な数
• ORF オープンリーディングフレーム
• ONS 英国国家統計局
• PCR ポリメラーゼ連鎖反応
• PRNT50 プラーク減少半減期中和率
• RBD レセプター結合ドメイン
• RRR 相対的リスク低減
• RIG-1 レチノイン酸誘導性遺伝子I
• RISC RNA誘導性サイレンシング複合体
• RdRP RNA依存性RNAポリメラーゼ
• RNAi RNA干渉
• rNTPs リボヌクレオシド三リン酸塩
• RT 逆転写酵素
• RT-PCR Reverse transcription polymerase chain reaction
• SARS-CoV-2、別名SARS-CoV-2 Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2
• siRNA Short-inhibitory RNA（短鎖短縮型RNA）
• SIgA 分泌性IgA
• SLE 全身性エリテマトーデス
• SNP 一塩基多型（Single Nucleotide Polymorphisms）
• Th細胞 ヘルパーT細胞細胞は、免疫系で重要な役割を果たすT細胞の一種
• T7 pol T7 RNAポリメラーゼ
• UKHSA 英国健康安全保障局
• URT 上気道
• VAERS Vaccine Adverse Event Reporting System（ワクチン有害事象報告システム）
• VE Vaccine efficacy (ワクチン効果)
• VOC (Viral) variant of concern (懸念される変異株)
• VSV 水胞性口炎ウイルス（Vesicular stomatitis virus）
• WHO 世界保健機関

第1章 はじめに

数多くのワクチン技術の継続的な改善により、様々な条件や社会経済的環境に関連する様々な公衆衛生上の課題をターゲットとするためのワクチンとしての可能性が高まってきている。前例のないCOVID-19のパンデミックが始まって以来、RNAワクチンに大きな期待が寄せられている。この新しいワクチンプラットフォームの実現は、無細胞の酵素転写反応によってmRNAを合成できるようになったという事実によって可能になったのである。しかし、RNAの生産が可能になったからといって、これだけでは完全なワクチンができたとは言えない。この短い章は、mRNAワクチンの基本的なモデルや、考えられている作用機序の紹介を意図している。後の章では、暗黙の前提をより深く掘り下げ、mRNA技術が実際に従来のワクチンと似ている理由とその程度を分析する。本章の最後に、本書の残りの部分について詳しく説明する。

mRNAワクチンの基本モデル mRNAワクチンの中心人物は、その名が示す通り、合成RNAである。一言で言えば、ヒトの細胞内にあるワクチンRNAが天然RNAと同じ働きをすれば、特定のタンパク質に翻訳されるという考え方だ。そして、そのタンパク質が免疫原であれば、このプロセスによって適応免疫反応が引き起こされ、その間、体は実際の病原体そのものにさらされることはない。

したがって、mRNA技術の基本的な前提は単純であるように思われる。1つまたは複数の免疫原をコードするmRNA転写物を宿主細胞の細胞質に送り込むだけでよい（例として、Pfizer-BioNTech社のCOVID- 19ワクチンBNT162b2の設計については、表11を参照）、あとは体がやってくれる。COVID-19 mRNAワクチンの場合、抗原はウイルスのスパイクプロテインで、SARS-CoV-2ウイルスの表面にあるタンパク質で、ウイルスが体内の細胞に侵入するために必要なものである。一般に、この新型ウイルスの主な免疫原性部分と考えられており、免疫反応を引き起こすことが期待されている。

上記は、mRNAワクチンの主な機能のみをまとめたものである。異物である合成RNAがどのようにして体内の免疫システムによる検出と破壊を回避するのか、注射されたものがどこに分布するのか、合成されたmRNAはどのくらいの期間人体内で生き残るのか、どのようにして排出されるのか、どのようにして細胞に取り込まれるのか、また、ワクチンによって誘発されるスパイクプロテインの生産がどこで、どのくらいの時間、どの程度の量で起こり、それがどの程度、ワクチンの効果に影響するのかについては説明されていない。

本書の第1部では、上記のようなmRNAワクチンの基本モデルについて、従来のワクチンのように生ウイルスや弱毒化ウイルスを必要とせず、適応免疫の近道として機能することを検証し評価している。標的組織、生体内分布、および関連する重要な薬学的問題については、以下の第9章と第10章で分析される。

mRNAワクチンと従来のワクチンとの間に信じられている基本的な違いもう一度言うが、mRNAワクチンの考え方は、いったんmRNAが体内の細胞の中に入ると、その細胞はmRNAの命令を読み、「スパイクプロテインを一時的に産生」するというものである[16]。すると、人の免疫システムは、このタンパク質を異物として認識し、抗体を作り、T細胞（白血球）を活性化して攻撃するようになる。

この仕組みは、不活性化した病原体や病原体がつくるタンパク質など、特定の成分で構成される、これまで利用されてきたタイプのワクチンとは異なっている。mRNAの技術では、このステップの代わりに、目的とする活動に似た遺伝子の指示を与えて、スパイク抗原そのものを体内で作らせるように進行させることができると考えられている。後にSARS-CoV-2に感染した場合、免疫系が本物のウイルス上のスパイクを認識し、すでに呼び水となっている身体が侵略者を記憶し、ウイルスから身体を素早く防御する準備ができることが期待されている[16]。

既知の技術的ハードル mRNAワクチンは、ほぼ30年間開発され続けている[18]。COVID-19のパンデミック以前は、感染症mRNAワクチンを評価する臨床研究は数少なかった（例えば、[2, 7]）。大きな技術的ハードルが、長年にわたり実用化を妨げていたのである。

RNAワクチンには、従来のワクチンと比較していくつかの利点があると考えられているため、2つのmRNAワクチン候補（ファイザーとモデルナ社）が、Covidワクチンとして最初に緊急承認された。これは、数ヶ月しか続かず、世界人口のごく一部を対象とした限定的な臨床試験であったにもかかわらず、である[1, 12]。

新しいワクチンの副作用は、新しいものでもなければ、予期しないものでもない。それにもかかわらず、開発者が処方計画に関連するすべての事実を含めることができない場合、副作用を予測することは困難か不可能である。

長年にわたり、mRNAワクチンの安全性と有効性は、基礎となる重要な原則に基づいており、そのうちのいくつかは、十分に理解することが困難な仮定に根ざしていた。

これらのプラットフォームにおける主な課題の1つは、合成転写物から生成されるスパイク抗原の適切なレベルである。

そのためには、適切な量のmRNAを適切な種類と数の細胞に取り込み、適切な時間、予想される抗原を発現させることが必要である。

mRNA COVID-19ワクチンでは、三角筋に注入されると、近傍の細胞のみに取り込まれ、その細胞がスパイク抗原を産生し、その断片を表面に露出させて適応免疫反応を引き起こすというのが基本的な前提条件の一つとなっている。これらはすべて、本書の第II部で非常に詳細に分析されるいくつかの仮定に依存している。第9章では、一般にmRNAペイロードを適切な組織や細胞に運ぶためのキャリアビークルとしてのみ考えられている脂質ナノ粒子（LNP）について詳しく説明する。第10章では、スパイクがどこで、どのくらいの期間製造され、どこへ行くのか、そして予想される効果と予想されない効果など、スパイクに関する問題を批判的に分析する予定である。もう一つの課題は、免疫細胞によるmRNA-LNP複合体の認識を防ぐことである。そうしなければ、免疫細胞は、注入された物質が望ましい免疫記憶反応を引き起こす前に破壊してしまうからだ。これを達成するために、mRNA-LNP複合体全体をポリエチレングリコール（PEG）の中に隠すのが一般的で、このプロセスは他の多くのPEG化薬剤でも行われている。このステップの問題点はよく知られており、多くの人に重篤な免疫反応を引き起こしているため、第II部で簡単にまとめる。

とはいえ、PEGにアレルギーのない人でも、いったん物質が放出されると、これもまた免疫系には見えない。通常、RNAは大量に自由に飛び交っているわけではない。本来は非常に一過性のもので、ワクチンのためには、より安定になるように改変する必要があったのである。この不自然に高められた安定性についての問題は、以下の第10章で分析される。

以上のようなことを詳しく説明することなく、mRNAワクチンの主役であるmRNAの話に移る。さて、免疫系の自然発生部門は、外来RNAを認識する特別な機能を備えている。外来RNAは通常、侵入者や病原体のサインだからだ。

したがって、一般に外来RNAは宿主の免疫系の標的となることは明らかである。特にプラスミド骨格から試験管内転写（IVT）により生産された治療用mRNAの場合、合成されたRNAに対する強い炎症反応が、多くのエンドソームおよび細胞質の自然免疫受容体を引き起こすことが知られている。この自然免疫系によるmRNAの認識により、mRNAワクチンの内在性アジュバント活性が確立される（概要については、例えば[13]の図1を参照してほしい）。これは、mRNAがメッセンジャーであると同時にそれ自身のアジュバントであるという付加的な利点であると長い間信じられていた。免疫療法においては、このようなRNA固有の免疫活性化作用は、ワクチンの効力を高めることができるという意味で、非常に望ましいと考えられている[5, 13]。

しかし、非常に新しい知見は、この見解の全体的な正しさに疑問を投げかけ、IVTmRNAの固有の免疫活性化特性は、「RNAがんワクチン」などの用途や、非常に強いTおよびB細胞免疫応答が必要な場合には有益だが、そうでない場合には不要であると指摘している[9,14]。

何十年もの間、外来 RNAを自然免疫系による破壊からどのように守るかという問題は未解決のままだった。具体的には、自然免疫系がmRNAを感知すると、抗原の発現が抑制され、免疫反応に悪影響を及ぼす可能性があることが明らかになった[9]。特に、IVT製造時の汚染物質、特に二本鎖RNA（dsRNA）が、mRNA自体に悪影響を及ぼす可能性があることが判明した（これは、宿主免疫応答の「メッセンジャーを撃つ」（shoot the messenger）と呼ばれるようになった[5]）。このような背景から、様々な形式のmRNAワクチンによって免疫賦活化プロトタイプを調節する試みが盛んに行われている。

例えば、IVT mRNAの精製方法、修飾ヌクレオチドの組み込み、配列の最適化、および他のアプローチ（例えば、[6,8,9,15]）など、mRNA ワクチンの異なる形式を介して、免疫賦活プロファイルを調整するための熱心な取り組みが行われている。

合成 RNAの自然免疫感知による望ましくない影響から、過去 10年間、mRNAの翻訳能力と安定性を高めるための大規模な取り組みが行われていた。[15]。パンデミックに至るまでの数年間、いくつかの研究により、様々なmRNAワクチンプラットフォームの様々な改良に関連する矛盾した結果や食い違いが明らかになった。これは、細胞の種類やmRNA複合体の物理化学的性質に関連するRNAの固有の微小異質性[9]、様々な動物試験から見られるように動物ではなくヒトに対する独自の影響に関連していることが一因とされている[10]。

それにもかかわらず、大量接種の展開以前は、IVT mRNAの望ましくない副作用については、限られた考察しかなされていなかった。IVT mRNA産生の有益な自己アジュバント性が問われるようになったのはごく最近のことであり、場合によっては明らかな衰弱作用が示されるようになった。しかし、自然免疫系に固有の刺激によって引き起こされる副作用については、明確な理解が得られていない。自己免疫疾患誘発の懸念を指摘する臨床所見もあるが、IVT mRNAの免疫刺激作用が必ずしも有益ではないことが明らかになったことで、これが付加価値であるという実証されていないパラダイムが根底から覆された。そのため、臨床研究はおろか、仮説的な研究すらほとんど行われていないのが現状である。

DNAワクチンと比較した場合の利点　 RNAワクチンと並行して、あるタンパク質をコードするDNAを直接宿主細胞に取り込ませるDNAワクチンが考えられている。しかし、DNA技術の欠点は、DNAを細胞核に取り込む必要があるため、様々な深刻な遺伝毒性問題を引き起こす可能性があることである。この点、mRNAワクチンの大きな利点は、DNAワクチンとの違いが想定されることである。DNA（およびウイルスベクター）とは対照的に、mRNAは以下のように考えられている。(1) 宿主ゲノムに統合できない、(2) 投与量に依存して発現する、(3) 一過性である、(4) DNA修飾酵素をコードするmRNAが送達されない限り遺伝子を破壊しない、などと考えられている。

これらの理由から、規制当局は、mRNAワクチンの法的規制の枠組みを解決することは「簡単な決定」 [13]であると、すでに数年前に判断している。実際、RNAは「生細胞の遺伝物質の改変」につながらないと考えられているため、mRNAワクチンは米国では遺伝子治療として分類されていない。また、欧州連合（EU）においても、遺伝子治療医薬品には感染症ワクチンが含まれないため、遺伝子治療医薬品に該当しない。この決定は、mRNAは患者への養子移入時に細胞内で分解されるという理解に基づくものである[13]。

図1.1 mRNA ワクチンの安全性の基礎と、それが試験方針に与える影響ウイルスベクター、プラスミド DNA、mRNAなどの核酸ベースのワクチンという考え方は、何十年も前からあった

感染性粒子を生成せず、宿主細胞のゲノムに組み込まれることもないと考えられているため、mRNAワクチンは最も有望なものと見なされている。これらやその他の重要な仮定（図参照）は、それらが遺伝子治療として分類されない理由の基礎となっている。この決定は、特に安全性と試験に関連する、重要かつ広範囲な結果をもたらす。本書では、それぞれの基礎となる仮定に至る論証が注意深く分析されている。その結果得られた疑問や議論は、SARS-CoV-2やパンデミック全般に特有の知見によって裏付けられている。

以上の前提（図1.1に要約）に基づき、「IMP（治験薬）のゲノム統合、生殖細胞系列感染、遺伝毒性、発がん性の試験や、臨床試験で患者の長期観察を行う科学的根拠はない」という結論が導き出された[13]。

しかしながら、これらの重要な仮定がどのようにして得られたのか、様々な動物モデルや臨床試験でどの程度評価されたのか、また、その妥当性が当然と言えるのかどうかという疑問が生じる。これらの前提の重要性に鑑み、以下、批判的に論じる。

実際、ファイザー・バイオテック社とモデルナ社による最初の2つのmRNAワクチンの緊急承認の決定は、アレルギー患者など特定の高リスクの人々を除外した、かなり短い臨床試験に基づいている。規制の枠組みを確立するために使われた根拠、つまり研究開発努力と安全性試験の実施方法のいくつかは、トランスフェクション、外来RNA、RNAの制御性、ヒト細胞における特定の生化学的メカニズム、RNAセンサーの刺激による病態提示、あるいはヒトゲノムへのRNA組み込みの可能性に関する実験とメカニズム（あるいはしばしばその欠如）の相互前提に基づいており、十分に理解されていないということがここで議論されるだろう。

時間が障害となる場合、最も意図的なプログラムや努力のすべてが目的を達成できるわけではない。本書は、mRNAワクチンの基本原則の隠された仮定に関連するいくつかの懸念事項と、さらなる改善の可能性を提供する。ここで展開される仮説は、陰謀論ではない。それは、緊急承認時に厳密な調査が行われなかったと思われる一連の疑問や議論に根ざしたものであり、関連文献の広範な調査と批判的分析に基づき、ここで展開されるものである。

本書の概要　mRNAワクチンは、疑問を引き起こし、これまでに見たことのない状況を私たちに突きつける。本書は、遺伝学、分子生物学、公衆衛生学の関連領域を網羅し、mRNAワクチン、COVID-19ワクチン一般、公衆衛生の問題を総合的に評価するものである。現在、これらのワクチンの大規模な展開のために、研究者、科学者、保健当局者、そして一般市民は、新しいワクチンのあらゆる側面を精査することが不可欠である。この意味で、まず、現在のパラダイムmRNAワクチンの安全性と試験方針を形成している基本的な仮定（図11）、すなわち次のような信念に大きな重点を置くことにする。

• IVT mRNAの自己アジュバント特性は有益である
• IVT mRNAの自己アジュバント特性は有益であり、過剰な免疫刺激活性は IVT プロセスから排除することができる
• mRNAは宿主ゲノムに統合されない
• mRNAは変異原性がない
• mRNAは速やかに分解される

これらに加え、最初のCOVID-19ワクチンの大規模な展開以降に生じた新しい課題についても議論する。本書は、パンデミックの時系列に対応して、ほぼ3つのパートで構成されている。

• 第I部（第2章～第7章）：科学的基盤、初期の期待、パンデミックの時系列に対応した3部構成となっている。第1部（第2章～第7章）：科学的基盤、初期の期待、そして世界的な接種の経験から得られた新たな課題。このパートでは、mRNAワクチンの基礎となる重要な仮定を批判的に評価し、これまで十分に理解されていなかったような重要な問題を提起している。生物学的な妥当性を分析するだけでなく、ワクチンの安全性と有効性の評価に関する初期の課題も検討する。特定された限界と課題は、リスクとベネフィットのトレードオフを把握するための異なるアプローチを求めている。この点については、特にグローバルな介入という文脈では、スケーリングの概念が貴重なツールとなり得ることが示唆されている
• 第Ⅱ部（第8章～第11章）：mRNAワクチンの安全性とセキュリティ、およびデルタまでの開発について深く掘り下げている。このパートではまず、接種後の有害事象と、それが本当に注射が原因なのかを判断するためのWHOの方針に焦点を当てる。このフレームワークをmRNAワクチンについて批判的に議論し、パンデミックの間（およそデルタ時代まで）にこれがどのように展開したかを分析する。パンデミックの経過を形作った関連する因果関係の問題についても、多くの課題と困難が明らかにされるだろう。第二部では、mRNA-LNP複合体、活性成分、抗体反応以外の免疫に関する作用機序の証拠が増えていることから、従来のワクチンではなく、医薬としてのmRNAワクチンに焦点を当てる
• 第III部（第12章）：オミクロン変異株 オミクロンは、これまでのSARS-CoV-2 VOCとは根本的に異なっていることは認める。しかし、多くの点で、この変異株はこれまでの変異株で生じた課題をすでに増幅しており、予想されるいくつかの傾向を強調しているが、それでもなお多くの未知数がある。オミクロンは、これまでに提起されたいくつかの疑問に答え、多くの新たな疑問を投げかけている

本書は、最も関連性の高い未解決の質問と、これまで指摘されてきた懸念事項に取り組む機会についての考察で締めくくられている。全体として、発表された文献の分析と論理的な分析に根ざし、mRNA技術に関する現在の見解に至ったギャップや誤解の結果が明らかにされ、改善の可能性と機会が提示されるだろう。

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第13章 おわりに

パンデミックに直面し、Covid- 19ワクチンの開発には、臨床経験のない新しい技術を利用したものも含め、英雄的な努力が払われている。事態の緊急性を考えると、長期的かつ包括的な臨床試験を実施することは、単純に不可能であった。それは誰もが知っていることである。前例のない深刻な状況にもかかわらず、本書は最初のCOVID-19ワクチンの緊急承認が時期尚早であったことを示唆する重要な証拠を集めている。

モデリングと予測Vs.臨床と人間の現実

懸念される多くの分野が特定されたが、本書で検討されたmRNAワクチンの安全性リスクのリストは、包括的なものであることを意図していない。間違いなく、最も重要な問題は、理論化されたワクチンの作用機序と、可能な、あるいは観察された作用機序の間のギャップに関係している。そうでないと主張されているにもかかわらず、製造されたものが望みのものであるという保証はなく、生成された分子が意図したとおりにmRNAの役割を果たし、専門の抗原提示細胞によってのみ取り込まれ、予想された免疫反応を引き起こし、それ以上であるという保証はない。

仮にワクチンがスパイクプロテインの生成を促したとしても、意図とは逆の効果をもたらし、SARS-CoV-2感染時に見られたような深刻な病態を引き起こすか、まったく新しい病態を引き起こすかもしれない。

実際、スパイクはCOVID-19の重篤な疾病を引き起こす重要な要因であり、間違いなく死亡の主因となるものである。ワクチンmRNAにいくつかの修飾を施したにもかかわらず、注射によって同様の病原性プロセスが引き起こされることがあり、実際、状況をさらに悪化させる可能性がある。注射されたものは循環器系に達し、全身に広がる。このような状況は、非常に想定された作用機序によって除外されると考えられているが、試験中は限られた非臨床状況でのみ評価された。大量接種の前には、合成された分子のヒト細胞内での生体内分布やバイオダイナミクスを、薬物相互作用や特定の病態など様々な臨床的状況において決定する詳細な実験や試験が行われていなかったのである。何百万人もの人々がワクチンを接種した後になって、有害な免疫賦活過程、Th-2免疫病理、心臓病、自己免疫、癌、神経疾患、死亡、その他多くの慢性衰弱状態など、これまで見過ごされ、評価されなかった、ワクチンによってもたらされるであろう多くの有害な臨床的影響が明らかになり始めている。

スパイク、意図しないワクチンmRNA（例えば、切断種）から発現する他のタンパク質、またはRNA分子そのものは、最近発見されたメカニズムによって、SARS-CoV-2ウイルス自体について知られているのと同じように、内因性のマイクロRNA制御を妨害するか、有害なRNA活性調節因子として作用し、重症化、または死を引き起こす傾向にある[2]。重要なことは、スパイクとヒトのタンパク質の間にある重要なペプチドの共通性それ自体が、様々な有害な交差反応反応を引き起こし、おそらく過剰な免疫反応や自己免疫の発達につながることが予想されることである。

また、mRNA「ワクチン」はワクチンというよりむしろ薬として作用することを確認する多くの知見が得られている。本書のパートIIでは、特に、衰えつつある免疫と、抗体を超えて引き起こされる免疫反応、そしてこのことが有益であると同時に有害な効果をもたらすことをより深く理解するための多くの新しい証拠に基づいて、これらの介入の薬学的側面に焦点を合わせている。

本書で考察されていることに基づいて、mRNA「ワクチン」という概念は正当化されず、実際には非常に誤解を招くものであるという強い証拠がある。広範な文献レビューと独自の分析によれば、それらは遺伝子治療（GT）製品であると結論づけなければならない。実際、本書で注意深く検証したように、なぜGTでないと広く信じられているのか（図11）、その基本的な論拠は反事実であり、図4.5に根拠のない論拠の全容を示した。

この本を書いている間に、意外なことに、メーカーが本当にこのことを認識していることが知られるようになった。しかし、このことはあまり知られていない。参考文献[17]には、「ワクチンにおける『mRNA技術』について、モデルナはSecurities and Exchange Commission filings18で『この新しいクラスの医薬品の新規性、前例がないこと』を認めている」とある。さらに、FDAがそのワクチンを「遺伝子治療」の一種として分類していることも認めている。

私は、プロデューサーがこの新しいクラスの医薬品ができることについて、過度に楽観的であったと考えている。「遺伝子治療」という言葉が、これらの製品の消費者に恐怖と拒絶感を与えることは明らかであり、また、異なるレベルの評価と意思決定が要求されることも明らかである。とはいえ、mRNA技術の開発者たちが、このアプローチの有用性を長い間信じてきたことも確かである。mRNA治療（現在では「ワクチン」と呼ばれている）の歴史を調べてみる価値はあるだろう。その結果、これらの治療法の根底には、現在ではかなり不完全であることが判明している生物学の理解（Giuseppe Longo1が地動説と呼ぶもの）があることがわかった。

mRNA「ワクチン」の起源は、数十年前にさかのぼる。マローンらによる初期の研究[12, 24]に続き、mRNAは免疫細胞の一時的な調節のために広範囲に渡って研究されていた。例えば、IVT mRNAは、腫瘍抗原特異的T細胞レセプターをコードするために研究されてきた。このようなmRNAをコード化した受容体を持つトランスフェクト細胞は、標的抗原を発現する腫瘍細胞を認識し、殺傷する可能性について研究されている[19]。mRNAワクチンは、「トランスフェクション」という同じ基礎的なメカニズムを利用しているが、この用語は、mRNA「ワクチン」でもまさに起こっていることだが、この文脈ではほとんど使用されていない。

トランスフェクションとは、様々な化学的、物理的方法を用いて真核生物細胞に核酸を導入するプロセスである。2 米国国立医学図書館によると、「遺伝子導入技術に日常的に用いられている」ため、「細菌の形質転換と類似している」3 この観点からだけでも、なぜmRNA「ワクチン」が遺伝子治療として分類されないのか、この概念ががん治療のためのIVT mRNAの文脈で用いられるのと同じように考えにくいのである。

現在、mRNAの一過性の性質が、望ましくない副作用のリスクを低減すると考えられている。この意味で、mRNA「ワクチン」は、単に「一過性」の方法でヒト細胞をトランスフェクトすると考えられている[23]。しかし、この一過性に関する主張が一概に正しくないことは、上記で示したとおりである。

2020年1月、FDAは、ヒトGT製品を含む試験の実施方法について詳細なガイダンスを作成した。また、ヒトGT製品への曝露後の遅延性有害事象の潜在的リスクについても明確に説明された。詳細な説明の通り、FDAが利用したこれらの基準や特性のほとんどは、実はRNAワクチンにも適用される（表4.1）。

これはFDAの決定とは全く対照的である。FDAは「ガイダンスは感染症適応のワクチンには適用されない」と明言している[21]。FDAがRNAワクチンはGT製品のカテゴリーに入らないと考えた理由は、RNAワクチンにはゲノムを修正する傾向が「ない」という彼らの見解に基づいている。この傾向を詳述するためにFDAが与えた基準は、「製品設計（すなわち、統合やゲノム編集を促進する既知のメカニズムの欠如）、ならびに、GT製品がゲノムに統合したり編集したりしない、あるいは非常に低い頻度でゲノムに統合／修正することを示唆する前臨床および臨床の累積的証拠に基づく」[21]（強調表示）である。

1 ensser.org/from-our-members/book-review-programming-evolution-a-crack-in-science/.

2 www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/genetic-transfection.

3 meshb.nlm.nih.gov/record/ui?name=Transfection.

FDAとRNA「ワクチン」を利用する世界中の多くの利害関係者が依拠するこれらの「事実」は、提示された以下の論点に基づき、正当化されないことが示されている。

• ワクチン RNA またはその副産物の統合。IVT RNA は細胞質に限定されるという重要な主張が誤りであることが示された。ヒト細胞においても、異なるメカニズムで逆転写酵素活性が存在することが明確に示された
• ゲノムの編集ヒトの細胞では、予期せぬ副産物がRNAi経路に入り込まないという保証はない。実際、IVTの汚染物質を精製するための様々な方法は相反するアプローチを用いており、有害な二本鎖 RNA 副産物やその他の汚染物質をすべて取り除くことはできない。さらに、生体内での二本鎖 RNAの生成は否定できず、一部のmRNA ワクチンプラットフォームでは必須のステップになっていることさえある。炎症反応を引き起こすだけでなく、これらの副産物はRNAiプロセスの基質となる可能性さえあることが上記で示された。したがって、siRNAとmiRNAの経路がヒトの細胞で重複していることから、mRNAワクチンには重要な遺伝子編集の性質がある可能性がある。さらに、それ自体が競合RNAとして作用する可能性があるため、他の厳しい方法で内因性miRNAの制御を乱す可能性もある
• ゲノムのその他の修飾：ワクチン由来の産物とヒトマイクロバイオームのものを含む細胞質遺伝物質との相互作用や、DNAおよびクロマチンの化学修飾など、その他の修飾がもっともらしいことが示された

RNA「ワクチン」と様々なRNAウイルスに関する前臨床および臨床の証拠が蓄積されてきており、すべての意思決定者が信頼してきた見解を大きく覆すものである。

• ウイルスのヒト染色体への組み込みは、このステップが必須であるもの（レトロウイルス）だけでなく、多くのRNAウイルスにとって事実である
• SARS-CoV-2のRNAがヒトのゲノムに組み込まれることは、細胞培養で実験的に確認されている
• LTFOの欠如：臨床経験は、次のような循環論法によって深刻に妨げられてきた。mRNAワクチンの研究開発、安全性試験、そして現在進行中の臨床評価は、それらがGT製品ではないとの理解に基づいている。この見解が数年前に確立されて以来、（他の遺伝子治療と同様に）ユニークなオフターゲット効果を試験したり、臨床試験で患者の長期観察を実施する「根拠がない」のである[19]。LTFOは必要ないとされ、実施されておらず、GTの作用に関連する可能性のある有害事象は定義上除外されている

RNAワクチンは従来のワクチンと同じであるという限定的な概念の結果、大多数の（遅延）重篤な有害事象とリスクの可能性は、安全性解析に含まれない（図4.1）。しかし、他のGTと同様に、それが長く続くほど、「遅延性有害事象の期間とリスクの程度が大きくなる」のである[21]。

間違いなく、遅延性有害事象はワクチン接種と関連付けることがはるかに困難である。可能性のある関係が分類の仕方によって除外されている場合は、確かにそうである。この点で、これらの注射が従来のワクチンのように機能するという前提での短期安全性解析は、電柱の下にある鍵を探すようなものである。

当初、BNT162b2ワクチンとmRNA-1273 SARS-CoV-2ワクチンはともに90%以上の感染予防効果を誇っていた。しかし、この数値は、統計的なリスク低減の一指標のみを示したものであり、一般市民には適用されないため、広く誤解されている。一方、パンデミック前にFDAが要求していた絶対リスク低減の指標を用いると、その数値は1%あるいはそれ以下に激変する。他の統計的応用と同様に、全人口に対するリスクと利益を評価するために、追加の統計的指標（ARR、NNT、NNHなど）が必要である。衝撃的なことに、これらの推定はコビッドワクチンについてほとんど行われたことがなく、この点で壊滅的な結果を強調した稀な論文は、しばしば検閲されるか撤回されていた。

2021年の夏までに、人々がコビッドワクチンの接種を余儀なくされるとは、パンデミックの始まりに誰が想像しただろうか？しかし、ワクチンの期待度、成功度、失敗度を本当に測るにはどうしたらいいのだろうか？この問題をめぐって、家族はもちろん、親しい友人、企業、会社、そして実は地球全体が分裂している。賛成派は、ワクチンは何千人もの命を救ってきたと主張する。一方、反対派の人々は、ワクチンは他のすべてのワクチンを合わせたよりも何倍もの命を犠牲にしていると反論する。また、ワクチン未接種者がウイルスの拡散を引き起こしているという説もあり、ワクチン未接種者に対する「戦争」が宣言されたところもある。

5年後、10年後、20年後、これらの新薬や遺伝子治療の未知の部分がよりよく理解されるようになったとき、科学者や医師はこれらの政策をどのように判断するのだろうかと思う。この数年、新薬が発売されて以来、その意図した効果も意図しない効果も含めて、衝撃的な結果が明らかにされている。そして、実証済みの治療法に基づく個別化医療という考え方はどうなったのだろうか？

この本を書いている間に、ワクチン接種後の有害事象の数を把握することは不可能になった。2021年9月までに、アメリカだけでもワクチン接種後の傷害が数十万件、死亡が1万5千件報告されているが、一方で、宣誓証言でさえ言われているように、実数はその10倍にもなる可能性がある[17]。2022年6月10日までに、これらの数字はさらに理解できない次元に達した。CDCが発表したデータでは、COVID-19ワクチン接種後の有害事象の報告は、すべての年齢層から1,301,356件、そのうち死亡者28,859人、重傷者238,412人であった。悲惨なことに、病気とワクチンの両方で命が失われているのである。しかし、そのバランスはどうなのだろうか？明らかに、COVID-19の最大の負担は高齢者が担っている。しかし、世界の人口の94%は70歳未満である。COVID-19は、少なくとも高齢者以外の人口においては、これまで考えられていたよりもはるかに致死率が低いことが、2020年末までの感染致死率（IFN）を評価した大規模なレトロスペクティブ研究[15]によって示された。血清有病率のデータから、世界レベルでは、ワクチン接種前のIFRは0-59歳と0-69歳でそれぞれ0.03%と0.07%と低い可能性があることが判明した。ヨアニディスらは、「パンデミックの最初の年に優勢だった野生株でも、非高齢者のIFRはこれまで考えられていたよりずっと低かったことは心強い」と結論付けている。

これで、COVID-19ワクチンのおかげで命が救われたと言えるのだろうか？仮に生の数字だけで測ったとしても、その成功はどれほどのものなのだろうか。逆説的だが、多くの国ではパンデミック開始以来、全死因死亡率の増加は全く報告されていない。また、皮肉なことに、注射の普及が始まってから死亡率が大幅に増加した国もある。さらに逆説的なことに、死亡者数に関するこれらの基本的な推定値と最終的な推定値でさえ、しばしば非常に大きなファクターで外れている（5.3.2項）。

この観点からすると、ワクチンについて疑問を呈した出版物がしばしばすぐに論破されるのは、さらに理解しがたいことである。例えば、Toxicology Reports [10]に掲載された論文は、いくつかの議論を引き起こしたが、非常に保守的な分析に基づいて、最も感受性の高い個人のみを対象とし、各Covid接種に起因する死亡は、予防を目的とする疾患の少なくとも5倍であると主張した。この論文は、不適切なバイアスを示していると思われ、調査結果の信頼性が低いとして、結局、編集部によって撤回された。

新しい医療介入に関連した完全な「真実」を表現することがどれほど容易なことか、特に公衆衛生機関が生のデータを伏せ、代わりに何らかのモデル化の結果を公表することを選択した場合、疑問が生じる。科学と医学の成功は、独立した精査と継続的なプロセスに依存しているのではないだろうか？科学の本質は、何世代もの研究者によって何度も実証されてきたように、探究、疑問、議論、学習ではないのだろうか？mRNAワクチンについて学べば学ぶほど、基礎となるメカニズムや、製品の期待にそぐわないものを含む膨大な量のデータを追跡、収集、特定する方法について、私たちがまだいかに知らないかが明らかになる。

集団予防接種キャンペーンの最初の1年半は、注射後の有害事象の評価と報告の仕方、また、これらの製品がどの程度感染や伝播を防いでいるかといった他の基本的な因果関係の問題に関連して、大きなギャップがあることを明らかにした。第8章では、WHO-AEFIマニュアルがなぜ因果関係を判断できないのか、その苦悩が明らかにされている。つまり、有害事象を検討する場合、このグローバルポリシーでは、ほぼ間違いなく非因果的あるいは不確定な関連性が判断されることになる。とはいえ、このような否定的な判断は、ワクチンとは何かという再定義、様々な有効性の推定や報告に関する多くの問題、欠陥、モデルや臨床経験との不一致、そしてこれらの介入に関する重大な知識格差に起因する、技術的作為によるものであると言える。

mRNAワクチンによる免疫はどのようなルールで行われ、これらのワクチンの真のリスク・ベネフィット分析とは何なのだろうか？コビッドによって失われる可能性のある1人の命と、ワクチンによって失われる可能性のある別の1人の命は、本当に同じなのだろうか？重度で、慢性的で、衰弱した健康問題についてはどうだろうか？友情、愛、信頼、開放性、気楽さ、遊び心、好奇心、創造性、独立した思考、言論の自由、繁栄する経済の価値はどう測ればいいのだろうか？

人々が人間らしく、尊厳を持って生き、扱われ、自分自身と、愛する人、子供、そして将来のすべての世代の命の贈り物に感謝することができることについては？地域や社会の価値、人々が政府を信頼し、リーダーを応援することはどうだろうか。

一方では、パンデミックによって、企業が倒産し、人々が職を失い、幼い子どもたちが恐怖や孤立、トラウマの中で成長するといった間接的な影響によって、より多くの命が犠牲になっている。そしてもう一方では、ワクチンによっても命が失われている。数字だけで、この2つの致死率がどのように関連しているのか、誰にも分からない。本当にワクチンで救われた命なのだろうか？ニュースで常に聞かされているように、やはり利点は危険を上回るのだろうか？

世界中が恐怖に包まれているにもかかわらず、英雄的な批評家たちはあえて声を上げ、数字がうまくいかないと主張している。たとえば、出版物[5]に基づいて、オレゴン州の上院議員は、CDCとFDAによる連邦法違反とその後の故意の不正行為の疑いについて大陪審の調査を求める請願書を提出した。この疑惑は、Covidの症例、入院、死亡データを誇張するためにとられた彼らの政策行動、「PCR検査をめぐる重大な欠陥に対処する」独立した主題専門家との協力の拒否、その他に関わるものである[20]。同様に、何人かの内部告発者が偽証罪に問われる証言をし、[6, 9, 11]、無数の勇敢な組織や個人がワクチン被害の痛ましい経験を共有していた。

憂慮すべきことに、この1年半は、重要な情報を公開するためにしばしば法的介入を必要とした。例えば、2022年6月、CDCは、COVID-19ワクチンの安全性に関するシグナルについて、ワクチン有害事象報告システム（VAERS）の評価すら行ったことがないことを認めた。この告白は、Children’s Health Defense（CHD）が提出した情報公開法（FOIA）請求に応じて明らかにされたものである。Mobeen Syed博士が指摘するように4、CHDを好まない人もいるかもしれないが、重要なのはCDCが認めた問題である5。同様に、ファイザーが試験や承認後の分析で入手した前例のない膨大な数の文書も、何らかの裁判所の決定によって初めて公開されたものである。しかし、これらの文書には、試験参加者が経験した有害反応、動物実験に関する詳細、試験プロトコルの変更に関する情報など、極めて重要な情報が含まれている。

明らかに、死んだ数字だけでは非常に不十分な尺度である。数字だけでは、現状を適切に評価することも、将来の傾向を予測することもできない。すべてのリスク・ベネフィットの推定に欠けているのは、この文脈で実際に重要な唯一の「もの」、すなわち人間の関与である。ウイルスがさらに進化するのは人間の関与があるからであり、もし宿主を持たないのであれば、他にどのような方法があるのだろうか。また、病気の発生場所、治療場所、あるいは病気の予防は、ワクチンや、栄養状態、サプリメントや確立された医薬品の利用可能性など、他の多くの十分に評価されていない要素にかかっているのも人間である。

4 www.youtube.com/watch?v=cBT87_egYa8.

5 childrenshealthdefense.org/defender/cdc-vaers-covid-vaccine-safety/?utm_source= substack&utm_medium=email.

結局のところ、パンデミックは、一人ひとりが本当に重要であることを私たちに教えてくれたのかもしれない。ウイルスがどのように発生したかは、まだ分かっていない。まだ解明されていない自然界からの流出という形で、ほんの数人が最初に感染したのかもしれない。また、近年、自動化、サイバーオーバーラップ、生物学のデジタル化によって促進されたバイオセーフティとバイオセキュリティの懸念に関して警鐘を鳴らしている数々の実験中に感染した1人または数人の実験従事者であったかもしれない。[14]。誰もが、それがどれであったかを見つけようとしている一方で、最も重要な要素が見落とされている：それは人間に関するものである。もし私たちが指標となる患者、あるいは最初に感染したグループを知っていたら、違った行動を取らなかっただろうか。さて、ワクチンについての疑問は、この点をさらに深めている。ウイルスは、一度ある個体に感染すると、確かにさらに進化する可能性がある。この問題は、Covidワクチン（ワクチンの新しい定義によれば、感染を防ぐ必要さえない）によって、非常に増幅される。

このようなワクチンが、より感染性の高い、あるいはより病原性の高い病原体の進化を促進する可能性があることは、十分に確立された事実である[13, 16]。これは、以前からリーキーワクチンで明らかに示されており、「宿主を生存させるが、病原体の拡散を防止しない」ワクチンである[16]。

以前は、このようなワクチンの危険性は明確に認識されており、大規模に使用されることはなかった。驚くべきことに、大規模なワクチン接種キャンペーンが始まって間もなく、研究により、ブレイクスルー症例とSARS-CoV-2の病原性の増加との明確な関連性が初めて実証され始めた。一方、これらの関連性に関するさらなる証拠が蓄積され、ウイルスの逃避の可能性が高まり、世界共通のアプローチが、抗菌剤耐性と同様の事態を招くことが懸念されるようになった。

さて、SARS-CoV-2がより危険な変異株に進化する可能性があることを知った以上、具体的にどのようにして進化するのか知りたくはないだろうか。

そのためには、やはり人間が必要である。人間が中心であり、人間が関与しないリスク・ベネフィットの推定はできない。私たちが直面しなければならない最も重大な問題は、人類としてどこへ行こうとしているのか、ということである。ウイルスがさらに進化するための環境を提供するのだろうか？

mRNAワクチンでは、リスクとベネフィットの規模が異なる

mRNAワクチンの開発と配備を取り巻くデータの解釈は不完全であり、欠陥さえあるため、世界中の立法者や規制当局は、最も重要な問題の一つを無視することで、科学的言説に埋め込まれた不確実性に異議を唱えることを躊躇している。

第7章では、ハイネマンと共同研究者の研究[8]に触発され、現在の限定された議論とリスクベネフィット評価を超えて、mRNAワクチンの文脈で同様に価値のある2つのアイデアを提示する。第一に、mRNA ワクチンは、明らかにスケーラブルであるということである。そして第二に、その拡張性という特徴は、最も効果的で予防的な結果を得るために、どのように政策を制御するのが最善だろうかを知らせるために使用することができる。

COVID-19ワクチンを広く適用した場合の評価をするために行われた、そして現在も行われている、多くの不完全で、論争の的になるリスク・ベネフィット推定とは対照的に、人間活動をこのような分析の中心に置くことで、より一貫した、検証可能で、実用的なアプローチが提供される。これらのいわゆる重要管理点は、[8]で初めて紹介されたもので、遺伝子組み換え／改変生物に特有の規制を管理するために、技術専門家が異なる専門知識を持つ公務員と協力できる場所を明確に示している。

ワクチンのリスク・ベネフィットの推定には、以前から暗黙のうちに規模が重要視されていた。しかし、このように明示的に理解されてきたわけではなく、農業遺伝子技術の法制化のように、擬似スケールの誤解が「法制化の意味的（再）解釈における泥縄式思考」につながってきた[8]。擬似尺度とは、関連する尺度に「似ているが、知覚的な根拠がないか、あるいは限定的でしかない」特徴を持つ規範的判断のことである[8]。農業遺伝子技術の文脈と同様に、疑似スケールは、ワクチンの安全性と有効性を測定するための不適切な代用品でもある。したがって、mRNAワクチンは、リスクを一方的にスケールすることができるが、ワクチンの義務化は別の方向に進む。

mRNAワクチンの文脈では、時間、副作用、ウイルス進化のスケールを操作した経験がない。私は、遺伝子サイレンシング技術について類似の特性を述べたHeinemannらの意見に同意し、mRNA遺伝子技術についても、この経験の欠如が、厳格な規制と監視を必要とする主な特徴であると仮定している。- mRNAワクチンについては、実験室や動物実験の形で、そしてインフォームドコンセントに基づいて、厳密に任意に使用され、むしろ単一サイズの医療の世界展開よりも。

第7章では、ワクチンのリスク・ベネフィットの推定に人間活動が関与していないため、真のスケーリング特性を予測できず、正しい決定を下す方法という最も緊急な問題にも対処できないことを示した。上に示したように、意思決定者によって使用される最も有名な指標はすべて、実際には擬似尺度である。これらには以下のようなものがある。

• コビッドを診断するためのPCR陽性度
• mRNAワクチンによって引き起こされる免疫反応がどれだけ自然か、あるいはどれだけ優れているかのような、量としての「自然さ」の擬似尺度
• 中和抗体価、免疫力の予測因子として
• アミノ酸配列の違いと決定要因の予測性

これらは測定可能な特性のように思えるが、本書では生物学的な領域に適用した場合、大きな限界があることが示された。実際の臨床現場では、より多くの相互関係や未知な部分があり、全く別の世界が広がっているのである。

スケールとは、単に長さ、重さ、時間といった概念ではない。重要なことは、安全性-リスクの推定において、規模には、被接種者の個性、宿主-ウイルス間の相互作用、集団力学など、容易に理解できない要因も含まれるということである。さらに、以前はこの文脈に存在しなかったが、ワクチンによる抗体の選択圧によって引き起こされるウイルスの逃避のような、最も重要であることが判明した要因も含まれることがある。実際、第7章では、mRNA ワクチンには、その使用の増加（すなわちスケールアップ）の結果によって決まる、以下のような固有のスケールアップ特性があることを明らかにしている。

• コンタミネーションと品質管理の問題
• ワクチンによって誘発される抗体の多様性と柔軟性
• 臨床結果全体との関連で、人為的に上昇させた抗体レベル
• 注射による（予想および予期せぬ）産物の生体内分布、持続性、および蓄積
• ウイルスを中和する注射の能力の欠如
• 抗体駆動型の圧力選択とウイルスVOCの発生
• ワクチンmRNAの逆転写とヒトゲノムへの組み込み（ウイルスまたはネオアンチゲンの発現を含む
• 遺伝子治療の本質そのもの、およびブースターショットによる（遅発性）副作用の発生

[8]の助言に従い、この研究は、害をもたらす可能性や利益を向上させる可能性が、mRNAワクチンの使用方法によってどのように異なるかを明らかにした。重要なことは、リスクとベネフィットの規模が異なるということである。つまり、有害事象の可能性は、使用（例：大量接種、ブースター）により増加するが、便益の可能性は増加しない。こうした理由から、このフレームワークは、これらの技術のガバナンスのための重要管理点構造を提案している（図13.1）。クリティカル・コントロール・ポイントは、悪影響が増幅されるような使用の遷移点にある。これらは、規制や政策が効果的な結果を得るために最適な場所を特定するものである（図13.1）。その見かけの単純さにもかかわらず、リスク・スケーリング法 [8] は、こうした介入が、リスク／危険な結果の拡大を効果的に阻止することを保証している。

集団予防接種の必要性、再考

ウイルスが最初に出現したとき、「致死率3.4%、無症状感染なしの新しい伝染性ウイルス」という発表に基づいて、最初のシェルターインプレイスやロックダウン命令が出された6。この病気は高齢者にとって最も過酷であり、CDCが発表した季節性インフルエンザの推定症例致死率は2.5倍である[3]。大多数の人々にとって、SARS-CoV-2に感染しても、軽症か無症状であるにすぎない。

6 www.hsgac.senate.gov/imo/media/doc/Testimony-Ioannidis-2020-05-06.pdf.

図13.1 mRNAワクチンに適用される重要管理点のフレームワーク

臨界制御点は、リスクと安全性の尺度が異なる場所を特定する。図では、それぞれの矢印が臨界管理点である。このようなポイントは、mRNAワクチンの使用と危害の発生との間の関係を遮断するため、規制や政策が最も効果的で予防的な結果を目標とすることができる場所を示している。最初の線（最初のコントロールポイントを表す）は、mRNAワクチンがすでに配備されているため、図には明示的に含まれていない。他の重要なコントロールポイント（黒丸）における有益な介入例、すなわち、リスク拡大のプロセスを止めることができる場所を、図13.2に描いている。

例えば、2021年4月17日のワールドメーターのデータでは、アクティブなケースの99.4%が軽症であり、重傷または重症のケースは0.6%に過ぎないことがわかった。さて、オミクロンの変異株では、全体的にさらに軽症化している。例えば、2022年5月までのZOEの調査では、鼻水、疲労、喉の痛み、くしゃみ、頭痛、咳、嗄声、悪寒・戦慄、関節痛、めまいが上位10症状として挙げられている。デルタと比較して著しく重症度が低下することは、この変異株を用いた多くの研究および実務経験によって裏付けられている（第12章）。さらに、2022年5月9日、ビル・ゲイツはコビッドを「主に高齢者がかかる病気、インフルエンザのようなもの」と示唆7している。

図13.2 進むべき道

人間の活動を中心に据えることは、生化学的、遺伝学的、あるいはその他の科学的概念に根ざし、しばしば不適切な「疑似スケール」（第7章）に類似した、実りの少ないリスク-便益評価への代替策となる

 

そうすることで、COVID-19ワクチンの使用によってリスクと利益が異なるスケールとなる重要なコントロールポイントも明確になる（中央の箇条書き部分）。これらのコントロールポイント（ここでは青い円として描かれている）は、効果的な介入の機会を提供する：それらは、使用の増加に伴うリスクのスケーリング（中央の赤）に対抗し、阻止するものである。

ウイルスが大多数の人々に何の症状も引き起こさないという観察から、なぜ大規模な対応策が必要なのかという疑問が湧く。John Campbellは、中国の厳しいゼロコビッド政策8について、中国から学べることが確かにあると指摘している。2022年の春、90%以上の患者が無症状であった中国の場合、なぜ数百万人を閉鎖してまでウイルスを心配するのか、多くの人が疑問に思っている。

もっと一般的に言えば、集団予防接種のキャンペーンはどうだろうか。これも病気の重症度から見て正当化できるのだろうか？

7 www.dailywire.com/news/bill-gates-covid-disease-of-elderly-low-fatality-rate-kind-oflike-the-flu.

8 www.youtube.com/watch?v=TryFMOekX8w.

悲しいことに、2022年の春になると、ウイルスに最も感染しやすい高齢者や合併症を持つ人々が、ワクチンでも十分に保護されていないことが明らかになった。2022年4月29日付のThe Washington Post紙9は、「パンデミックの犠牲者は、もはや予防接種を受けないことを選んだ人、受けられなかった人にほぼ限定されている」と書き、さらにCovidによる死亡者が再び高齢者に集中していることを説明している。この点については、「ポスト紙の分析によれば、オミクロン波で死亡した人のほぼ3分の2は75歳以上であり、デルタ波では3分の1であった。高齢者は圧倒的に予防接種を受けているが、ワクチンは高齢者層では効果が低く、その効力も時間の経過とともに衰える」

ワクチンによる免疫保護が不完全であることは、現在では議論の余地がなく、多くの研究によって裏付けられている（第8章、第11章、第12章）。驚くべきことに、2022年5月末、ファイザー社のCEOは、パンデミックの政治化、ワクチンや自然感染による免疫力の低下などに関する懸念に対し、「少なくとも、より長い期間の免疫を提供する注射が開発されるまで、コロナウイルスとの戦いの主要兵器として、抗ウイルス薬がワクチンに代わるだろう」と予測した10。「より一般的には、ワクチンは一般集団に十分な防御力を与えることができず、また突破口となる感染後のLong-COVIDや臓器損傷を防ぐことができないことも明らかになっている[1]。

同時に、感染を防ぐことができない一方で、多くの研究や報告からわかるように、注射後の重篤な有害事象の証拠が増え続けている。独自の推計（第8章）によると、現在、ワクチン接種を受けた125人に1人、すなわち、全体では1000人に8人の割合で重篤な有害事象が発生している。

逆説的だが、この高い有害事象発生率は、メーカーや規制当局にはすでに知られていたが、一般には公表されておらず、明らかに注目すべきものではなかった。実際、FDAが2022年4月1日に発表し、情報公開請求に端を発した裁判所命令の開示スケジュールの一環として公開された文書11から、次のことが明らかになった：ファイザーの最初の市販後分析時の1回あたりの有害事象報告率は1：1000以上で、その多くが重篤と判定された。そして、長期的な後遺症を考慮することができないまま、遺伝子接種の根本的なメカニズムが分かれば分かるほど、有害事象の発生率が接種のたびに増加することは明らかである。

4回目のブースターが展開され、5回目が議論され、ワクチン接種後の経験から生化学、遺伝学、疫学的推定値などの観点からこれまで評価されていなかった知見が解明され始めた今、疑似スケールでのリスク-便益推定に惑わされず、使用によって真にリスクがスケールする場所を見極めるために、真のスケール特性を探すことが不可欠となっている。私たちは今、人類において、より多くのもの（この場合はコビッドワクチン）を得ようとする恐怖と競争が、最終的に逆の結果をもたらし、ウイルスを進化させ、すべての治療方法から完全に逃れる可能性があると証明する場所にいるのである。

農業用遺伝子技術の規制とそのリスク・安全性評価について、Heinemannと共同研究者たちは次のように結論付けている。「私たちは、規制当局、科学顧問、研究会、そして政府が、程度の差こそあれ、遺伝子技術をなぜ使うのかという疑問に対して無反省なリスク言説から、遺伝子技術を保護し、技術を開発した人々から不当に影響を受けた安全基準を満たすために採用を正当化する言説へとさらに誘導されてきた証拠を示している」 [8]。

私は、ヒトに適用される遺伝子技術（その正体はmRNA「ワクチン」という概念の下に隠されているが）にも同じことが言えると主張する。これらの技術が前例のない規模で展開されているにもかかわらず、リスク・ベネフィットの議論は、私たちがより経験豊富な農業用遺伝子技術の対応物について述べたのと同じ欠点によって泥沼化されている。そもそもなぜこれらの技術が採用されるべきなのかについての深い考察は、大規模な展開を強いる似非スケールに基づく議論によって放棄されているのだ。

オミクロンから学んだ教訓全体として、この本の第一部は、mRNAワクチンの初期の証拠に基づく合理的思考、論理的推論、予測、比較、結論によって大きく形作られていたが、後の部分は、注射後の経験が増えるという観点から書かれている。発売から1年半の間に、多くの知見が生まれた。これらは、mRNAワクチンの最初の基本的な仮定を大きく覆しただけでなく、これまで認識されていなかったメカニズムや関係性への洞察も与えている。

デルタ時間の終わりには、すでに、mRNAコビッドワクチンにおける初期の希望と約束のいずれも、実際の生活では実行されないという厳しい現実が待ち受けていた。これらには、次のようなものがあった。

• ワクチン接種を受けた人は感染せず、ウイルスを他の人にうつすこともない
• mRNA COVID-19ワクチンは、VE値が90以上の範囲にあり、安全で高い効果を発揮する
• ワクチン接種による防御は、自然免疫よりはるかに優れている
• ウイルスが感染するのは、ワクチンを接種していない人である
• 感染し、入院し、コビッドで亡くなるのは、ほとんどがワクチン未接種の人たちである
• 集団免疫は、十分な数の人口が完全に、つまり二重にワクチン接種を受けた場合にのみ達成されるのである

オミクロンが登場すると、これまでの傾向がさらに強調され、いくつかのサプライズももたらされた。オミクロン時代の初めには、まだこう信じられていた。

• 2回（3回）接種のmRNAワクチンでは、まれに感染症が発生することがあるが、3回（4回）接種すれば、感染症からの保護が持続する
• mRNAワクチンによる感染防御は、少なくとも6カ月間持続する
• mRNAブースターは、重篤な疾患や死亡から保護する
• mRNAブースターにより、高い（中和）抗体価が得られ、これは注射による免疫保護の代用となる
• 頻繁にブースターを打てば、ウイルスに先んじることができる
• 群衆免疫は、十分な数の人々がブースター接種を受けることによってのみ達成される
• 動物が感染源となる可能性を無視すれば、オミクロンはワクチン接種を受けていないか、免疫不全の人にしか発生しない

以上のような考え方が誤りであることは、様々なオミクロンの波の中で反論の余地のない次のような観察からわかる。

• ワクチンによる免疫力は短命であり、一部の人は期待された防御効果が得られず、代わりに臨床的・生物学的メカニズムがますます解明されつつある多くの有害事象を経験することがある
• 高い抗体価は防御の指標にはならない。実際、ブースターを何度も接種すると、少なくとも基本ワクチン接種時と同程度の抗体価が得られるが、それでも持続的な防御にはならない
• ブースターを繰り返すと、耐性ができたり、T細胞が疲弊したりする可能性がある。被接種者に有害な影響を与える可能性があることに加え、このことはウイルスにさらなる利点をもたらす
• 標的抗体反応は、特徴的な用量反応関係から示唆されるように、ウイルスの逃避を促進する強力なスケールドライバーとなる。3回接種者は2回接種者よりも二次攻撃率（SAR）が高く、同様に2回接種者のSARは未接種者よりも大きいという関係がある
• 注射の回数は、ウイルスと宿主の関係の両側で強力なスケールドライバーとなる。ウイルスが繰り返し同じ抗原で圧迫されるため、漏出ワクチンからの逃避変異株は、受けた注射の数によって引き起こされる宿主の潜在的な免疫反応の弱化／低下からさらに利益を得る
• ワクチン接種を受けた人は、効果的にウイルスを他の人に移す。4回接種した人でさえ、感染すると、感染力を持つのに十分な高いウイルス量を持っている
• ワクチン接種を受けた人に感染したウイルスは、別のVOCに変異することが可能である。特に、デルタ型VOCに感染したワクチン接種者が、家族の間でオミクロン型VOCの感染を誘発することがある
• オミクロンは細胞に感染する新しい方法を知ったのである。このメカニズムは、これまでのモデルでは予測不可能だった

これらの仮定は重複しているものもあるが、いずれも基礎となるモデルや予想される予防接種の手口に基礎的な問題があることを指摘している。

基本的な背景はまだほとんどわかっていない世界的なワクチン接種は、全人類を対象とした大規模な実験であるという声も聞かれる。確かに、mRNAワクチンについて知れば知るほど、約束されたようなワクチンではないことがわかる。やや意外なことに、2022年5月20日、ファウチは「mRNAワクチンによって引き起こされる免疫反応が、なぜ長続きしないかもしれないのか、彼にはよくわからない」と認めた12。しかし、彼はいくつかの理論を持っている。

不完全な免疫サロゲートワクチン免疫の最も有名なプレーヤーである抗体反応は、不十分で不完全であることが判明している（図13.3）。より具体的には、パンデミック時に頼りにされた免疫防御の主な代用品は、オミクロンではもはや有効でないことが証明された（第11章）。中和抗体価さえもオミクロンの場合にはむしろ役に立たないという痛切な現実は、単に免疫力の低下やウイルスの中和逃避を証明しているにとどまらない。このことは、訓練された免疫誘導という非常に信じやすいモデルが、どうやら臨床の場ではうまくいかないということも示している。

mRNAワクチンは、B細胞、T細胞、抗体結合、中和抗体のいずれのレベルにおいても、低い免疫防御効果を示す今、これまでの免疫防御の相関関係が立証されなくなり、焦点が変わり始めている。モデルナとファイザーの両 mRNA ワクチンでは、抗体、メモリー B 細胞、ヘルパー T 細胞、キラー T 細胞という。4 つのカテゴリーが生成された。全体として、mRNAワクチンはこれら4つのうち最も優れたものを生成した。これが事実であり、当該免疫が本当に防御的であると、どのようにして確信できるのだろうかと、疑問に思う人がいるかもしれない。この点については、以下のような懸念と限界がある。

12 edition.cnn.com/2022/05/20/health/mrna-vaccine-technology-COVID-19-durability/ index.html.

13 脚注12を参照。

14 www.axios.com/2022/06/15/fda-moderna-covid-vaccine-children.

図13.3 オミクロンVOCの免疫回避性に対するワクチン接種の影響の推定

今回のパンデミックは、ワクチンの作用が中心であり、その予防効果は、ワクチンが誘発する抗体数で評価されてきた。しかし、パンデミックの発生に伴い、より多くの疑問や課題が生じてきている。抗体価が防御の適切な相関関係として機能しないことはますます明白になってきている。多くの未解決のメカニズムや関係性がある中で、抗体だけに注目するのは、灯台下暗しというものだろう。以前は暗中模索であったこれらの問題に取り組むために、より協調的な努力が早急に必要である。

• 現在、いくつかのメカニズムが知られており（第11章、第10章）、これらの注射がどのように適応免疫と自然免疫の両方を完全に調節し、損ない、あるいは再プログラムするのかの根拠となっている

注射が何らかの（「一過性」の）免疫抑制を引き起こすことは、製造業者自身によるものも含めて、多くの研究で観察されている。一方、同じ抗原に繰り返し暴露される（あるいは1回の暴露量が非常に多い）と、免疫非応答性が生じることは、免疫学一般で確立された事実である。この懸念は、継続的なブースター投与という文脈で明確にされてきたが、十分に理解されていない（第11章）。この点で、特に心配なのは、6カ月の子供に対するコロナワクチン、すなわち、モデルナの2回シリーズとファイザーの3回シリーズである。14 幼い免疫系が、このように長期的な意味を持つ遺伝子注射を繰り返すことによって、はっきりとした呼び水とならないことは、希望や期待に基づいたものであるとは考えられない。

• 全体として、T細胞免疫を誘導するワクチンの有効性は、ワクチン、自然免疫細胞、炎症環境の間の初期の相互作用によって決定される。とはいえ、mRNAワクチンについては、これらのパラメータは臨床研究で分析されていない。実際、マウスを用いた研究で、この文脈におけるタイプI IFNシグナル伝達の反対側の役割が実証されたのは、2020年12月のことだった[22]。上記のように、これらの知見は、生得的なシグナル伝達機構のタイミングと動態に関わる重要な問題を指摘している。これらは、自然免疫シグナル伝達を阻害するための未試験のmRNA修飾という画一的なアプローチでは解決できず、薬物動態や生体内分布の動態、ワクチンの薬物相互作用、その他臨床場面で決定されていない要因に依存する。同様に、抗原をコードするmRNAワクチンは、細胞溶解性CD8+T細胞を誘発する能力が高いことが認識されているが、その効果に関する知識はない

T細胞を誘導する能力が高いことが認識されているが、ワクチンに基づく自然免疫センサーの活性化の効果や、それらが所定のmRNAワクチンの免疫原性に及ぼす影響に関する知識は、かなり限られている。

• 多くの十分に評価されていないリスク以外に、幅広い一次データや最近の出版物は、中和抗体反応の観点だけでなく、mRNAの防御力が低いことを示している（第11章）。驚くべきことに、3回mRNAを接種した医療従事者（HCW）におけるB.1.1.529（オミクロン）に対するT細胞およびB細胞免疫を調査した2022年6月のサイエンス誌[18]では、次のようなことが明らかにされている
• ファイザー社製ワクチンを3回接種した後、B細胞を介した（抗体）制御とT細胞免疫からの免疫学的逃避が増加した
• S1抗原および関連ペプチドに対するT細胞の交差認識が有意に減少した
• オミクロンは、（a）注射、（b）初期のSARS-CoV-2株のいくつかによる感染から完全に抗体を回避するように進化した証拠である

このような壊滅的な発展を遂げた理由は、分化した刷り込み反応にあるようだ（第11章）。最も防御力が低かったのは、武漢のオリジナル株に感染し、その後ワクチンを接種し、さらにオミクロンに再感染したHCWであった。さらに、著者らによると、「感染歴にかかわらず、3回のワクチン接種で抗体反応はプラトーになった」という。このことは、過去に感染したことのある人たち、特に一般にほとんど問題なくウイルスを排除している私たちの子供たちにワクチンを接種することが緊急の課題であることを示している。上述のように（第11章）、免疫刷り込みという懸念は、パンデミックの全期間を通じて存在した。しかし、『サイエンス』誌のこの論文は、この問題がいかに深刻だろうかを浮き彫りにし、大規模なデッドロック状態に陥る可能性を描き出している。Reynoldらは、「B.1.1.529（オミクロン）スパイク配列を持つmRNAワクチン（祖先配列のプライム／ブースティング後のオミクロン3回目）は、防御上の利点がない」と結論付けている。mRNAワクチンは感染を予防できないのに、重症化と死亡を防ぐと信じられているワクチンの作用に関する新しい難問が今浮かび上がっている。ワクチンは感染を防ぐことができないことは、もはや疑う余地もない。しかし、多くの人々は、ワクチンには重症化や死亡を予防する効果があると信じている。しかし、そもそも病気を防ぐことができないのに、どうしてそんなことが可能なのだろうか？

不完全な寓話ではあるが、これはダムの水漏れを思い起こさせる。もし、これ以上水が出ないようにすることができないのであれば、過剰な流出水を多くの場所で処理することは、水漏れを完全に止めることとは別の問題である。この観点から、もしmRNAワクチンがより深刻な感染や死亡を防ぐのに役立つなら、それは部分的には（従来の）ワクチンではなく、医薬として作用することに起因するかもしれない。とはいえ、この点に関しては、知識のギャップが非常に大きいことを理解することが重要である。これらの製品は、コビッド感染症の治療薬として開発されたわけでも、評価されたわけでもない。そのようなケースは前述の通りであるが（第11章）、これらの医薬品に対する免疫応答は個人によって大きく異なる。このことは、これらの注射に対する反応の大きなスペクトルと、様々なワクチンの有効性の推定から見られる前例のない大きな信頼区間によって証明されている。

とはいえ、ワクチンの作用という点では、ワクチンを接種した人が常に十分な数の抗体（たとえ非中和であっても）を持っていて、ウイルスがあまり広がらず、異なる器官に到達せず、血流に乗らないということも一般的には真実ではない。経験が示すように、重症化や死亡を防ぐと信じられていた効果も、もはや立証されていない。実際、Washington Post紙15は、この考え方がもはや真実ではないことを示すCDCのデータを報じている。2022年秋までに、様々な保健機関が、ワクチン接種者と非接種者のCovid- 19の数値が、重症・死亡のカテゴリーでも高くなったと報告している。例えば、カイザー・ファミリー財団が行った分析によると、2022年8月、米国におけるCovid- 19の死亡者の過半数は、ワクチン接種者またはブーストされた人たちだった。悲しいことに、これは予防注射が感染症や軽症を防ぐことができないという点で、上記の類似した傾向を拡大するものである。そしてさらに悲しいことに、予防接種を受けた人の死亡の割合は、この1年間で増加している。2021年9月には、ワクチン接種を受けた人がCOVID-19の死亡者の23%を占めていたのに対し、2022年の初めには42%にまで増えているのである。

現在、コビッドVEの数値は、数回のブースターを受けた後でも、世界的に急落していることを示す十分な証拠がある。これらの推計値の急激な低下は、一つの大きな問題を裏付けている：私たちはワクチン接種でパンデミックを回避することはできない。注目すべきは、VEがゼロということは、1人の追加感染者（ほとんどの場合、重症化しない）を防ぐために、無限に多くの人に接種する必要があるということであり、理解不能な状況を示していることである。しかし、VEの推定値がゼロであることが技術的な不具合の結果でないことは、VEがマイナスである研究さえ多く、共通の傾向を反映していることが分かる。

なぜ、ほとんどのマイナスVE推定値がそのように明確に報告されないのか、なぜ、このことが全体的に警鐘を鳴らさないのか、驚くべきことである。VE推定値が一様でなくなった途端、対応する統計はもう何も意味ないことを意味する、と主張する人さえいる。しかし、VEの定義（第5章）は、VE指標が負になるとき、すなわち、ワクチン接種者の感染リスクがワクチン非接種者よりも大きいときであることを明確に示している。

以前は、リスクとベネフィットの比較で負の保護が示されることは、承認済みの医薬品では前例がなかった。コビッドワクチンについては、コビッドのリスクを実際に増加させるという観察があり、大いに議論されてきた。とはいえ、独立した統計や状況において、負のVE推定値が現れることが多くなってきている（第11章）。実は、統計だけではない。修正RNAによる免疫抑制、T細胞の疲弊と免疫非応答性、免疫刷り込み、全身性ワクチンとしての強い炎症作用、遺伝子変化を誘発する注射の可能性など、注射の実際の悪影響を説明できる生物学的要因がいくつか明らかになってきた（図11.6）。これらのいずれも、十分に評価されていない。

ウイルスの免疫逃避ワクチン接種を受けた人が後に感染した場合、ウイルスの逃避変異株にニッチを提供する可能性を示唆する証拠が現れてきている（第7章、第12章）。特に、オミクロンVOCの発生を促進した可能性がある。このことは、ワクチン接種者が他のエスケープミュータントのリザーバーになることも懸念される。このように、ウイルスのエスケープミュータントを誘発する可能性のあるワクチン接種者の疫学的役割を無視することはできず、真剣に考慮しなければならない。

SARS-CoV-2の各VOCはエスケープミュータントの特徴を備えているが、その免疫逃避の可能性は急激に高まっている。オリジナルのオミクロン変異株は、この種のウイルスの中で最も感染力が強いと考えられていたが、その後の変異株はさらに感染力が強いことが証明されている。このことは、しばしばワクチンなどの免疫力の低下と結びつけられてきた。見落とされているのは、パンデミックの間にウイルスが蓄積してきた膨大な数の突然変異である。この点で、オリジナルの変異株をベースにしたワクチンが、2021年、2022年の循環株にもマッチするとどうして期待できるだろうか？

これによって、緊急性は変化した。もはや感染から個人を保護することが目的ではない。しかし、その漏れやすい性質と、ワクチンの実質的なミスマッチが相まって、さらなるエスケープミュータントの発生に最も適した環境を作り出しているのである。この本を書いている間に、ファイザーとモデルナによる新しい二価のブースターが、ヒトでの研究はないものの、展開された。数匹のマウスに基づく限られた試験情報16は、楽観視する理由をあまり与えてはいない。さらに、二価ブースターのペイロードは、異なるウイルス変異株を標的とするmRNAで構成されているが、基本的なmRNAワクチンのプラットフォームは変わっていない。つまり、以前のmRNA Covidワクチンと全く同じ基礎的な問題が残っているのである。

ワクチンがエスケープミュータントを誘発する可能性があるという考え方は、多くの公衆衛生当局によって激しく否定されている。しかし、変異株がより適した環境で努力することは驚くべきことではない。この点で、CDCは不可解な発言をしている。彼らは、「ワクチンが変異株を引き起こさないという主張を裏付ける文書は存在しない」と主張している17。しかし、後者は明らかな二重否定であり、その結果、変異株誘導の全く同じ問題を扱った上記の箱9で詳述したような混乱を招く可能性がある。

16 www.science.org/content/article/omicron-booster-shots-are-coming-lots-questions

17 www.theepochtimes.com/cdc-no-documents-supporting-claim-vaccines-dont-causevariants4464871.html.

これらの論文は、ウイルスの根本的な免疫逃避が加速し、オミクロンのいくつかの系統がワクチンと自然免疫の両方の中和から完全に逃れるようになったことを示している。恐ろしいことに、これは単に逃避という意味ではなく、中和逃避、すなわち中和抗体との関連性を意味している。これらの研究は限られた人数を対象にしたものだが、他の様々な研究により、現在のワクチンはせいぜい非常に一時的な免疫防御を与えるに過ぎず、VE値がマイナスになることもあることが分かっている。

Caoらは、Nature誌の論文[4]で、「ワクチン接種後のBA.1感染は主に野生型誘導の体液記憶を呼び起こす」と指摘し、3xワクチン接種による血漿に対する新変異株の強い中和回避についても警鐘を鳴らしている。以上のように、免疫刷り込みの可能性は、大量接種がどの程度、新変異株に実質的に反応しない疫学的免疫反応をもたらしたのか、という緊急の問題を提起している。

今後の展望

人類が今直面している次の緊急の問題は、ウイルスの行く末である。ウイルスはさらに感染力を増すのだろうか？もっと病原性を高めるのか？この点に関して、一歩立ち止まって、オミクロンは、その全体的な犠牲にもかかわらず、人類に恩恵を与えてきたことに注目せざるを得ない。この変異株は、以前の変異株で見られた軌道を引き継いでおり、コロナウイルスが細胞に感染する最も危険な方法のいくつかを最適化したデルタVOCで頂点に達したように見える。どうにかこうにか、オミクロンは転回を遂げた。

本書では、新しいVOCの開発と集団予防接種との関連について詳しく説明されている。それにもかかわらず、私たちは本当にウイルスの病原性発現全般の内実を理解していない（第12章）。

そして、未来については全くわかっていないのだろうか。むしろ、今回のパンデミックは、人間のシステムの多くがいかにもろいものだろうかを示している。私たちは、予想もしなかったほど、あらゆるレベルで莫大な損失と苦痛を目の当たりにしてきた。多くの研究者や科学者が、モデリングと予測にそのキャリアを捧げていた。にもかかわらず、ウイルスが私たちに別の教訓を与えてくれたということはないだろうか。科学や医学における多くの概念、モデル、コンセプト、ドグマが正しくなかったことが分かったということではないのか？ 特にオミクロンは、私たちが多くの点で間違っていたことを示している。これは新しいことではない。科学や人間のあらゆる理解は、常にこのようなものであり、過去に犯した欠点や間違いを認識した上で、継続的に学習していくものである。本書は明らかに、多くの人が同意しないであろう問題を提起している。将来、この本もまた不完全なものであることがわかるだろう。そして、この本もまた、修正と更新が必要となる時が来るだろう。

何よりも、本書の究極の目的は、さらなる分裂をもたらすことでも、基礎となるモデルの過去の欠陥を非難することでも、パンデミックの際に保健規制当局やその他の人々がどのように対応したかを非難することでもない。

私がこの本でやりたかったことは、問題の複雑さ、画一的な解決策の不可能性、そして生命の神秘を示すことである。現段階では、通常、学問や科学の世界では明言されないような問いを促している。しかし、私は、パンデミックそのものが私たちに問いかけている種類の問いだと考えている。もしオミクロンが話せるとしたら、何を言うだろう？なぜ、オミクロンは別の方向に進んだのだろうか？本当に私たちに敵対し、殺し、傷つけ、破壊しようとしているのだろうか？

ウイルスが問いかけている最も重要な疑問は、次のようなものだと思う。自然の法則は、絶望、欠乏、二極化なのか？それとも、人生の本質は、価値、創造性、誠実さ、愛なのか？

新しいVOCのブレークスルーと出現が増加している現在、世界的なワクチン接種が十分かつ安全な解決策であると考える前に、上記の問題を考慮することが不可欠である（そしてその点では唯一の解決策である）。基本的な医学的、倫理的、人道的原則を考慮しなければ、ワクチン接種者を危険にさらすだけでなく、一律的な実験とウイルス脱出変異株の繁殖の間の不自然なバランスをもたらすかもしれない。

パンデミック研究の圧倒的な厳しさと保護的なガバナンス、過激な検閲、不正確な事実確認、その他の偏向的な監督に立ち向かう中で、私はmRNA接種の基本的基盤の多くに貴重な洞察を与え、科学、疫学、公衆および個人の健康における多くの既知と未知を評価する、より包括的なアプローチを提供することができたのではないかと思っている。

これらが解決され、リスクとベネフィットのバランス（図13.4）が変化し、COVID-19ワクチンが実績のある安全な技術になることを、これ以上歓迎することはない。そして、この技術を超えて、私たち一人ひとりが、ウイルスに対してだけでなく、人類や自然についてどのように考え、感じるか、そのきっかけとなることを願っている。

図13.4 mRNAワクチンのメリットとデメリットのまとめ

ワクチンの安全かつ効果的な使用は、公衆衛生における感染症やその他の持続的な健康課題に対処するための、長年の約束事だった。しかし、COVID-19 mRNAワクチンでは、急ぎの承認、限られた臨床経験、予防原則の欠如により、前例のない数の有害事象が発生している。多くのデータや知見が明らかになるにつれ、接種を受けた多くの人にとって、これらの技術に対する信頼やワクチンに対する社会の受容が完全に失われるかもしれない。

発表された文献の独自のレビューに基づき、RNAワクチンの安全性と有効性に関する主な科学的主張が、以下の失敗に基づいていることがわかった。

• (1) 明確かつ独立した前臨床および臨床研究・実験を行うこと、
• (2) これらの新技術の世界展開の前後に行われた研究に関するすべてのデータを公開すること、
• (3) 既存の情報と関連文献を適切に解釈・精査すること。

mRNAワクチンにはいくつかの利点があるが（左側）、既知および未知のリスク（右側）を上回るものではなく、これらのプラットフォームをヒトに使用し、安全かつ有効と分類する前にシフト（黒い矢印）が必要であることを示す。