The price of progress: Funding and financing Alzheimer’s disease drug development

オンラインで公開2018年6月13日

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6118094/

要旨

序論

アルツハイマー病の研究と治療を進め、効果的な治療法を模索するためには、連邦政府、州、産業界、アドボカシー、ベンチャーキャピタル、フィランソロピーなどの複雑な資金調達のエコシステムに依存している。

方法

アルツハイマー病のトランスレーショナルリサーチと薬物開発の資金調達に係る文献について、専門家によるレビューを行った。

結果

連邦政府は、アルツハイマー病研究の最大の公的資金提供者である。国立老化研究所、国立精神衛生研究所、国立総合医療科学研究所、国立進歩トランスレーショナルサイエンスセンターは、すべてアルツハイマー病治療薬開発における研究の側面に資金を提供している。国立衛生研究所以外の連邦資金は、国立科学財団、退役軍人局、食品医薬品局、メディケア・メディケイド・サービスセンターから提供されている。学術医療センターは、連邦政府が資金を提供している基礎科学研究の多くを実施しており、医薬品開発への関与が高まっている。死の谷」の資金調達には、フィランソロピーや小規模事業プログラム、シード・キャピタル、エンジェル投資家、ベンチャー・キャピタル企業からのプライベート・エクイティを通じた連邦政府の資金提供が含まれている。擁護団体は基礎科学と臨床試験の両方に資金を提供している。アルツハイマー協会は、アルツハイマー病治療薬開発に関連した最大の研究支援ポートフォリオを持つアドボカシー団体である。製薬会社は、世界の生物医学研究の最大の支援者であり、企業は後期のリスクを除去した薬剤に最も興味を持っている。第II相、第III相に進行している薬剤は、ライセンシング、M&A、共同開発による製薬企業の支援の候補となっている。

議論の内容

これらを合わせると、アルツハイマー病治療薬開発の支援に関与する資金調達機関は、複雑で相互作用のあるダイナミックな金融エコシステムを構成していることになる。資金源の相互作用は大部分が非構造化されており、利用可能な資金は、新しい治療法に対するすべての需要を満たすには不十分である。メガファンドのような資金調達への新しいアプローチが提案されており、構成要素をより統合することで、医薬品開発を加速させることができるだろう。

キーワード

NIH、NIGMS、NCATS、NIMH、NINDS、ベンチャーキャピタル、アドボカシー、フィランソロピー、アルツハイマー病、臨床試験、製薬業界、バイオテクノロジー企業、SBIR、STTR

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アルツハイマー病は、世界の高齢化に伴い頻度が増加しており、公衆衛生に大きな脅威を与えている。アルツハイマー病は65歳以降5年ごとに頻度が2倍になり、米国のアルツハイマー病認知症患者数は現在の550万人から 2050年には推定1400万人に増加すると予測されている[1], [2]。世界のアルツハイマー病認知症人口は3,500万人から 2050年には1億3,500万人に増加すると予測されている[3]。それに伴い、人間の苦しみと社会経済的コストは莫大なものになるだろう。軽度の認知障害と前臨床アルツハイマー病の同定は、アルツハイマー病の社会への影響に関する考察をさらに拡大している [2], [4], [5]。

2025年までのアルツハイマー病の予防と治療は、米国政府の目標として明確にされており、他の国でも支持されている[6], [7]。予防と治療には、アルツハイマー病の発症を予防または遅らせる、進行を遅らせる、または症状（認知的、機能的、行動的）を改善する新しい治療法の開発が必要である。アルツハイマー病治療薬開発の失敗率は99%[8]であり、アルツハイマー病の疾患修飾療法の開発の失敗率は100%である。医薬品開発プログラムにおけるこのような落胆する結果にもかかわらず、アルツハイマー病によってもたらされる社会経済的危機に対処することが緊急の必要性であるため、アルツハイマー病の医薬品開発の理解を進めていく必要がある。アルツハイマー病から得られた教訓は、他の神経変性疾患（NDD）にも一般化する可能性が高く、NDD全体でタンパク質の凝集や細胞傷害に多くの類似点があることを考えると [9]。アルツハイマー病の研究課題を進めるためには、政府、産業界、ベンチャーキャピタル、財団、慈善団体からの資金提供を含む財源が必要となる。連邦政府の研究資金プログラムには、国立衛生研究所（NIH)国立科学財団（NSF)食品医薬品局（FDA)国防総省、退役軍人局（VA）などがある。民間セクターからの資金調達には、バイオ製薬業界、ベンチャーキャピタルからの投資、財団、擁護団体、慈善家からの支援などがある。個々の事業体の財政的負担を軽減するために官民パートナーシップが形成され、投資のリスクを軽減するために産業界の連携が発展してきた [10], [11]。資金調達資源は複雑な金融エコシステムを形成しており、これがアルツハイマー病の研究を進める上での鍵となっている。ここでは、特にアルツハイマー病の新薬治療法の開発に関連して、この支援ネットワークの主要な要素について説明する。

1. アルツハイマー病治療薬開発のコスト

アルツハイマー病治療薬開発プログラムの総コストは56億ドルと推定され、前臨床試験からFDAによる承認までのプロセスは13年かかる[12]。これは、がん治療薬の開発にかかる推定コストが1剤あたり7億9,360万ドル（9%の資本コストを想定）であることと比較しても遜色ない[13]。製薬業界全体を考慮すると、新薬の承認を得るためには28億ドルのコストがかかると推定されている[14]。アルツハイマー病治療薬の開発コストは、他の治療領域の薬剤の多くの見積もりを大幅に上回っている。

表1は、アルツハイマー病治療薬開発の各フェーズの平均コストと期間を示している。これらの数字には、資本コストと、企業がアルツハイマー病医薬品開発の分野で取り組む場合に維持しなければならない失敗のコストが含まれている。アルツハイマー病薬開発の失敗率の高さは、アルツハイマー病薬開発を進める上でのコストの高さの一因となっているが[8]、1つのアルツハイマー病薬の開発にかかる自己負担額は5億ドルに迫る（表1）。第III相臨床試験はアルツハイマー病治療薬開発の中で最もコストがかかる部分であり、製薬会社はこのようなコストを維持できる数少ない企業の一つである。

表1 アルツハイマー病治療薬開発の各側面のコストと期間

∗医薬品開発の失敗のコストを含む（Scott et al, 2014より）[12]。

2. 国立衛生研究所

研究の主要な公的資金提供者は米国NIHであり、年間予算は約340億ドルで、世界のどの公共事業よりも多くの健康研究に投資している。NIHに費やされる連邦予算は、共和党と民主党の両方から支持されている。病気が社会にもたらすコストと、それに費やされる研究の量の間にはミスマッチがある。アルツハイマー病は、例えば、米国社会のコスト以上の2160億ドル毎年、それは18億ドルのNIHの予算を持っている; アルツハイマー病に費やされた1ドルごとに、その金額の1%未満が研究に費やされている[15], [16]。アルツハイマー病は癌や心血管疾患[15]よりも米国経済への影響が大きい;これらの障害のいずれかよりもNIHの研究予算が小さい（癌-60億ドル、心血管疾患-22億ドル; www.nih.gov）。

NIHにおける神経科学研究は神経科学青写真によって導かれており、その中でNIH Neurotherapeutics Blueprintは、NDDsを含む中枢神経系疾患を治療するための低分子の発見と開発を促進することを目的とした仮想的な製薬会社を設立するために立ち上げられた[17]。この目標は、学術医療センター（AMC）やバイオテクノロジー企業における潜在的な治療法の開発を促進し、新しい治療法を臨床試験や産業界との提携の可能性にまで発展させることであった。資金提供が承認されると、国立神経疾患・脳卒中研究所（National Institute of Neurological Disease and Stroke）のリードディスカバリーチームが共同で作業を行い、助成先の開発プログラムを指導する。リードチームは、生物活性/有効性のヒットトゥリード研究、医薬品化学およびリードの最適化、薬物動態および毒性、データ管理、製造および製剤、第1相臨床試験を支援する[17]。

NIH内では、アルツハイマー病研究のための主要な資金提供機関は国立老化研究所（NIA）である。アルツハイマー病と関連する認知症の新しい治療法の開発を支援するために、NIAは試験調整センターであるアルツハイマー臨床試験共同事業に資金を提供し、アルツハイマー病と関連疾患の臨床試験を実施し、この集団での試験に関連するツールや方法を進歩させている。NIAは、アルツハイマー臨床試験共同事業とその試験ネットワークで試験される有望な治療法に助成金を提供している。アルツハイマー臨床試験共同事業は、アルツハイマー病共同研究[18]で開始されたアルツハイマー病臨床試験のテーマを継続している。NIAは、製薬会社とNIHが部分的に出資する官民パートナーシップであるアルツハイマー病神経画像化イニシアチブ（ADNI）に参加しており、その目的は、臨床試験のシミュレーションと試験計画に関連するデータの収集である。ADNIは、認知機能正常者、軽度認知障害者、軽度アルツハイマー病認知症患者の縦断的コホートにおける脳イメージングとバイオマーカーの変化を研究している[19]。ADNIは非常に科学的に生産的であり、臨床試験に必要なサンプルサイズの計算、バイオマーカーとバイオマーカーの組み合わせの予測値、バイオマーカーと臨床指標との関係に関連した公開データを作成してきた [20], [21]。ADNIは官民パートナーシップによる研究加速のモデルと考えられている [19], [22]。

NIAは、電子的手段を用いて臨床試験への参加者の募集を強化する方法を開発するために、前臨床および前駆性アルツハイマー病のためのTrial-Ready Cohortを作成するプロジェクトに資金を提供しており、連続的なオンライン評価で参加者を追跡し、登録者の中でアルツハイマー病臨床試験への参加に必要なアミロイドスキャン陽性者を予測するのに役立つアルゴリズムを作成している[23]。アルツハイマー病治療薬開発に関連する他のNIAプログラムを表2に示する。

表2 アルツハイマー病治療薬開発に関連したNIA支援のリソース

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National Center for Advancing Translational Science (NCATS)は、疾患の状態に無関係にアプローチし、アルツハイマー病を含むすべてのヒト疾患に適用可能な方法、インフラ、および共同研究の開発に重点を置いている。NCATSは、医薬品開発の前臨床と臨床の両方の側面をサポートしている[30]。前臨床開発に有用なリソースを表3に示す（www.ncats.nih.gov）。

表3 前臨床薬開発のためのNCATSリソース

• 低分子、化合物、プローブ
  • アッセイガイダンスマニュアルには、ハイスループットスクリーニングのための適切なアッセイの開発に関する詳細な情報が記載されている。
  • 化合物管理チームが低分子スクリーニングのための化学ライブラリを取得
  • クリニカルゲノミクスセンターでは、米国で承認された2508種類の医薬品と、ヒト疾患の治療に再利用可能な全世界の8969種類（2011年現在）の医薬品の情報を網羅した、一般に公開されているウェブベースのデータベースであるNCATSの医薬品コレクションにアクセスできる。
  • ケミカルゲノミクスセンターCurveFitは、同センターが独自に開発したカーブフィッティングソフトウェアのスタンドアローン版であり、観測された線量反応曲線を自動的にフィッティングし、分類することができる。
  • PubChemは、有機低分子とその生物学的アッセイにおける活性を自由に検索できるデータベースである。
  • 表現型創薬リソースでは、低分子が分子過程に及ぼす影響を調べるための疾患関連アッセイを利用することができる。
• バイオマーカー
  • バイオマーカー、エンドポイント、その他のツールのリソースでは、トランスレーショナルサイエンスや医薬品開発で使用される用語を明確にするために、FDAとNIHの合同委員会が開発したオンライン用語集を提供している。
• 情報学ツールと情報システム
  • 「グローバル成分アーカイブシステム」では、医薬品に含まれる成分の登録システムを構築し、ステークホルダーが医薬品に含まれる物質の情報交換を容易にすることで、医薬品の使用や安全性に関する科学的研究を支援している。

略語

FDA（Food and Drug Administration)NIH（National Institutes of Health)NCATS（National Center for Advancing Translational Science）。

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NCATSのBridging Interventional Development Gapsプログラムは、個々の研究者とNCATSの専門家との共同研究を可能にし、FDAなどの規制当局への新薬申請に使用するために、政府との契約を通じて前臨床および臨床データを作成することを可能にするプログラムである(www.ncats.nih.gov)。Bridging Interventional Development Gapアプローチを用いて、NIHは、関連する医薬品開発分野の専門知識を有するNCATSの学内研究者の指揮の下、前臨床試験を受託研究機関（CRO）に委託している（表4）。

表4　NCATS BrIDGsプログラムの構成要素

• 合成プロセス開発
• 原薬原体のスケールアップ・製造
• 分析手法の開発
• 適した処方の開発
• 生物学的分析法の移転およびバリデーションを含む薬物動態/アルツハイマー病ME試験
• レンジファインディング初期毒性試験
• INDでの毒性試験を可能にする
• 治験用品の製造
• 製品開発の企画、IND作成におけるアドバイス

略語

NCATS、National Center for Advancing Translational Science、BrIDGs、Bridging Interventional Development Gaps、アルツハイマー病ME、Absorption, Distribution, metabolism, and excretion、IND、 investigational new drug application

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NCATSは、臨床トランスレーショナルリサーチと前臨床医薬品開発を支援している（表5）。NCATS Clinical and Translational Science Awards (CTSA)は、臨床試験のトレーニングを促進し、多くの疾患状態を対象とした試験を実施する臨床試験施設の全国的な協力ネットワークを形成している [31], [32], [33]。試験のための単一の機関審査委員会の開発は、NCATSが主導するイニシアチブの一例であり、試験を促進するためにNIH全体に適用されている[34]。

表5 NCATSの治験薬開発リソース

• 大学を中心とした臨床試験サイトのネットワーク「クリニカル＆トランスレーショナルサイエンスアワード
• 加速臨床試験契約（Accelerated Clinical Trial Agreement）は、業界がスポンサーとなっている多施設臨床試験の交渉時間と契約の遅延を削減するために設計された標準化された契約モデルである。
• トランスレーショナルサイエンスと医療製品開発で使用される用語のオンライン用語集「BEST Resource
• 研究者が臨床試験を計画・実施する際に、国別の規制情報をナビゲートするのに役立つ一般向けウェブサイト「ClinRegs（クリンレッグス
• Good Clinical Practice Social and Behavioral Research E-Learning Courseでは、Good Clinical Practiceの原則を社会・行動研究に応用するためのトレーニングを提供する。
• IRB Reliance Platformは、単一の機関審査委員会（IRB）と参加施設の役割と責任に関する調和のとれたアプローチを確立する包括的な合意である。
• PhenXツールキットは、ヒトゲノム、疫学、生物医学研究の研究者が関心を持つ表現型形質と環境曝露の、確立された、広く検証された測定法である。
• REDCap、臨床試験管理とデータ取得のための使いやすい自由なツールである。
• ResearchMatch（リサーチマッチ）は、研究に参加してくれる人を探している人と、研究に参加してくれる人を探している研究者を結びつける方法である。

略語

NCATS、National Center for Advancing Translational Science、BEST、Biomarkers, Endpoint, and Other Tools Resource

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NCATSは、リポジショニングの可能性を持つ企業内の薬剤を開発するために、Accelerating Medicines Partnershipで連邦医薬品パートナーシップを支援している[29]。これらの薬剤は当初、ある適応症を対象としていたが、開発が中止された。これらの薬剤の作用機序は、別の病態に有用である可能性を示唆しており、NCATSは製薬会社およびAMCの研究者と協力してこれらのリポジショニングの取り組みを支援している。アルツハイマー病治療薬はAccelerating Medicines Partnership[29]に含まれている。

国立総合医療科学研究所（NIGMS）は、アルツハイマー病およびNDDだけでなく、他の多くの疾患状態および正常な生理学の研究を支援している[35]。NIGMSは、生物物理学、生物医学技術、計算生物学、遺伝学と分子・細胞・発生生物学、薬理学、生理学、生物化学、研究能力開発センターの3つの科学部門から構成されている。NIGMSは、新しい細胞経路や新しい実験方法を探求するための基礎科学研究助成金、研究研修、科学者の多様化を担当している。後者には、民族的に多様化した労働力の採用と訓練のほか、歴史的にNIHからの資金援助が少なく、成熟した科学プログラム、訓練、リソースを開発する機会がなかった州での資金援助プログラムやプロジェク トでのリーダーシップも含まれる[36]。NIHの助成金が限られている州における労働力開発は、Institutional Development Award (IDeA)プログラムによってサポートされている。IDeAプログラムには、Clinical Translational Research award、Center of Biomedical Research Excellence grants、およびIDeA Networks of Biomedical Research Excellence [37]が含まれる。

クリーブランド・クリニック・ルー・ルボ脳健康センター（LRCBH）[38]とネバダ大学ラスベガス校との共同研究である神経変性・トランスレーショナル神経科学センターは、生物医学研究優秀センター賞の支援を受けており、アルツハイマー病およびNDDの研究に対するNIGMSの支援の模範となっている。神経変性とトランスレーショナル・ニューロサイエンスセンターは、管理、データ管理と統計、臨床とトランスレーショナル・リサーチのコアと、アルツハイマー病とパーキンソン病の脳イメージングと認知障害、およびアルツハイマー病の動物モデルを研究するプロジェクトで構成されている（本電子書籍の添付記事を参照）。

アルツハイマー病 の研究は他の NIH 研究機関のポートフォリオの一部である可能性がある。アルツハイマー病における行動問題の研究は、国立精神保健研究所によってサポートされている場合がある。国立精神衛生研究所が資金を提供したアルツハイマー病研究の例としては、Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness-Alzheimer’s Disease [39], [40]がある。同様に、高齢者の認知機能低下の予防のためのイチョウ葉の研究は、国立補完代替医療センターによってサポートされた[41]。

研究資金は、様々なタイプの研究を支援する競争的な助成金を通じて利用される（表6）。NIHの助成金には、提案された研究の費用を賄う「直接費」と、施設、人員管理、管理などの直接費では賄えない研究関連の費用を賄うために、研究を実施する機関に支給される「間接費」がある。これらの間接費は、最大で授与総額の 60%以上を占めることもあり、研究集約型の研究機関にとっては主要な収入源となっている[42]。このような間接的な支援は、研究のエコシステムに欠かせないものである。

表6 主なNIH助成金の種類

(grants.nih.gov/grants/funding/ac_search_results.htm)

助成金に加えて、NIHは小規模企業イノベーション研究助成金と小規模企業技術移転助成金を通じて、小規模企業の起業を支援している。これらの助成金は、学術研究室での発見を、最終的には薬事承認と商業化のための薬剤、デバイス、またはプロセスを提携することを目的とした製品開発のプロセスを開始する小規模なスタートアップ企業を通じて商業化することができる重要なチャネルである。IDeA プログラムは、4 つの地域技術移転アクセラレータハブを後援しており、IDeA 州の研究者からの中小企業イノベーション研究や中小企業技術移転申請の開発を促進している。この助成金は、経済を刺激し雇用を創出する上での科学の価値を示すものである。

NIHは、多くの研究機関や人々に適用可能な問題に取り組む大規模な研究機関横断プログラムを後援している。革新的神経技術の進歩を通じた脳研究」はそのような活動の一つである。Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologiesは、NIH、NSF、国防高等研究計画庁、民間財団、研究者のパートナーシップによってサポートされている [43]。革新的神経技術の進歩を通じた脳研究の目標は、「時間と空間にわたってニューロンと回路の活動を統合した脳機能のダイナミックな画像を構築するための革新的な技術の開発と応用を加速すること」[44], [45]である。アルツハイマー病における脳ネットワークの理解は、このプロジェクトの多くの利点の一つとなるであろう。

3. 非NIH連邦政府の資金提供

非NIH連邦政府機関は、アルツハイマー病に関連する研究予算と助成金のポートフォリオが小さくなっている。これらの機関には、NSF、VA、国防総省、FDA、エネルギー省科学局、国立医学図書館、およびメディケア・メディケイド・サービスセンターが含まれる。

VA は、老年医学研究、教育、および アルツハイマー病 の研究プロジェクトをサポートする臨床センターに資金を提供する。VAは 2017年には約218,000人の退役軍人が認知症と診断されると予測しており、これは2008年から4万人以上の増加であり、高齢化する退役軍人のニーズに最善の方法で対応することが喫緊の課題となっている。

NSFは、多くの投資分野の中でも、Integrative Organismal Systems、Molecular and Cell Biosciences、Computational Neurosciencesの分野に助成金を提供している(www.nsf.gov)。これらの中には、アルツハイマー病を理解する上で重要な問題に取り組むものもある。

FDA は Critical Path Institute (C-Path) を設立し、Clinical Data Interchange Standards Consortium と Coalition Against Major Diseases (CAMD) を後援している。これらの企業は、データの相互運用性のための戦略を開発し、臨床試験評価やバイオマーカーのFDAによる認定を行っている。CAMDは、臨床試験計画に有用なアルツハイマー病臨床試験のシミュレーション方法を認定するための取り組みを成功に導いた [46]。また、CAMD は、24 の アルツハイマー病 臨床試験（被験者数 6500 人）から得られた標準化されたプラセボ群のデータを収録した「CAMD アルツハイマー病 用オンラインデータリポジトリ」を作成した。CAMDオンラインデータリポジトリは、独自の統合された標準化された臨床試験データベースであり、そのサイズは疾患の不均一性と進行の包括的な理解を容易にしている[47]。

メディケア・メディケイド・サービスセンター（Centers for Medicare and Medicaid Services）は、Imaging Dementiaなどの実証プロジェクトに資金を提供している。アミロイドイメージングが短期および長期の軽度認知障害およびアルツハイマー病患者の転帰に与える影響を評価しているアミロイドスキャンの評価研究などの実証プロジェクトに資金を提供している。これらのデータは、アミロイドイメージングを臨床ケアの一環としてメディケア・メディケイド・サービスセンター（Centers for Medicare and Medicaid Services）から償還されるべきかどうかを決定する上で非常に重要だ。アミロイドイメージングは臨床試験やImaging Dementiaで日常的に使用されている。アミロイドイメージングは臨床試験で日常的に使用されており、アミロイドスキャンを評価することで、臨床試験での観察結果を臨床ケアに役立てることができるだろう。

国防総省は、ポジトロン断層撮影を含む画像研究に資金を提供し、アルツハイマー病に関連する外傷性脳損傷および慢性外傷性脳症の研究に資金を提供している。

4. 国の資金提供

州によっては、アルツハイマー病センターやアルツハイマー病関連の研究プロジェクトに資金を提供しているところもある。例えば、カリフォルニア州は、カリフォルニア・アルツハイマー病センターに資金を提供し、研究プロジェクトに助成金を提供している。テキサス州はアルツハイマー病センターの共同事業に資金を提供し、ニューヨーク州はアルツハイマー病センターを支援し、ネバダ州議会は、神経変性およびトランスレーショナル・ニューロサイエンス・センターと連携してアルツハイマー病およびパーキンソン病のケアと研究を提供するクリーブランド・クリニックLRCBHを支援している。

5. 学術医療センター

AMCは、疾患生物学の理解におけるイノベーション、潜在的な治療介入の発見、アルツハイマー病の予防・治療のための新薬を含む製品の商業化につながるプロジェクトの立ち上げの鍵となる。AMCには2つの主な目標がある：次世代の臨床医や生物医学科学者の教育と、その臨床・科学教員による新しい知識の発見である。これらの目標を達成する過程で、AMCは患者さんにケアを提供し、ヘルスケアシステムの一部となっている。

AMCで行われている基礎科学研究のほとんどはNIHからの資金提供に加え、慈善家、州からの資金提供、バイオファーマとの提携により行われている。製薬業界は内部の研究能力を縮小し、後期の医薬品開発と商業化に焦点を当てている。パイプラインへの候補化合物の安定した流れを確保するために、多くの製薬企業はAMC [48], [49], [50], [51], [52], [53], [54]と提携している。製薬企業は、情報へのアクセス、技術移転、商業化の機会を得る見返りとして、相互に関心のある分野におけるAMCの研究者の研究に資金を提供している。AMCは、技術移転局が実施する契約上の取り決め[55], [56]を通じて、研究機関と研究者の知的財産を保護している。最近の調査では、米国には78のAMCベースの創薬センターがあり、そのうち45のセンターが神経精神医学とNDDのターゲットに取り組んでいることが確認された[57]。これらのセンターへの資金提供の大部分は連邦政府からのものであったが、一部のセンターでは製薬会社を中心とした営利企業と実質的な関係を持っていた。

AMCの研究者は、通常、商業化の可能性のある有望な化合物、装置、または発見に焦点を当てているバイオテクノロジーの新興企業を「スピンオフ」している。小規模企業イノベーション研究助成金および小規模企業技術移転助成金は、このような新規バイオテクノロジー新興企業の立ち上げプロセスを促進するものである。エンジェルファンド、シードキャピタル、フィランソロピーは、AMCの教員が商業化プロセスを進めるのを支援している。スピンオフ企業は革新的な新薬の重要な供給源である。最近承認された薬剤の約半数は、小規模なバイオテクノロジー企業とAMCの研究室からのものである [58], [59], [60]。製品を商業化するためには、学術的な文化と民間資金の獲得とのギャップを埋めるために起業家精神が必要である。製品は新薬や治療法であってもよいが、商業的な可能性を持つバイオマーカーや、時間やコストを節約する特許可能なプロセスであってもよい。最近では、ベンチャーキャピタル企業が AMC と直接関係を結び、イノベーションを促進し、スタートアップ企業を支援し、商業化に向けた新製品にアクセスできるようになってきている。

図1は、AMCを起点とした製品のアイデアがどのようにして資金面での支援を生み、最終的には製品化につながるのかを概観したものである。

図1

学術医療センター（AMC）での発見から始まり、バイオテクノロジーを経て製薬産業、そして最終的には市場へと進む金融エコシステム。このプロセスの各段階は、特定の種類の資本によって支えられている。

 

教授陣による医薬品開発を容易にするために、AMCでは調整が必要とされている。AMCの利益相反ポリシーは、しばしば産学関係に厳しい制限を課し、学術研究者の創薬・開発プロセスへの参加を妨げ るという意図しない結果をもたらしている[61], [62]。産業界が標的の特定や初期段階の治療候補の開発を学術研究室に、臨床試験の指導と実施を学術医 療機関に依頼することが増えているため、利益相反に関する規則を進化させ、AMCの治験責任医師が産業界との協力関係を通じて提供される 機会を活用できるように十分な柔軟性を持たせる一方で、不適切と認識される可能性のある影響を制限する必要がある [49]。同様に、AMCにおける創薬文化を確立するためには、学術的な昇進や在職期間の授与を通じて、産業界の研究を含めた創薬に関与する教員の重要な役割を認識することが重要である。

アルツハイマー病の創薬と開発における教員の役割を強化するために、AMCは、学生、研修医、フェロー、博士候補生、およびアルツハイマー病治療に関心のあるその他の人々に、薬物開発のプロセスと機会を知ってもらうためのコース、学習経験、プログラム、およびリーダーシップを提供する必要がある。スタンフォードのSPARKプログラムは、これがどのようにして実現できるかのモデルを提供している[63]。SPARKはトランスレーショナルリサーチの実践的なトレーニングプログラムであり、医薬品や診断薬の開発と商業化の方法を指導し、シードファンドを提供している。

AMCと産業界の連携にとっての大きな脅威は、学術研究室から報告された多くの所見の再現性の欠如である。プロトコルの誤り、データ分析における統計的厳密さの欠如、不十分な報告が、AMCの研究室で実施される研究の再現性の低さと信頼性の欠如をもたらしている[64]。学術研究室の報告書に対する信頼を回復し、産学連携を促進するためには、基礎研究および動物研究の実施と報告を厳格に遵守することが必要です[65]。

6. バイオテクノロジー企業とプライベートエクイティによるアルツハイマー病治療薬開発への投資

バイオテクノロジー企業は、生物系、生体、またはそれらの派生物を中心とした技術応用を用いた、ベンチャー企業による創薬開発企業と定義することができる[66]。”バイオテクノロジー “には、遺伝学、分子生物学、生化学、発生学、細胞生物学の分野が含まれ、バイオマテリアル、細胞治療、遺伝子治療、免疫療法/ワクチン、タンパク質治療薬、および一部の特殊医薬品や低分子治療薬と関連している[66]。アルツハイマー病治療薬の開発に成功すれば、非常に高い投資収益率が得られる。この可能性がアルツハイマー病研究へのベンチャーキャピタル投資を惹きつけるが、失敗率の高さから、この資金調達の流れは小さく抑えられている[67]。中枢神経系疾患へのベンチャーキャピタル投資は 2004年から 2008年までの期間と比較して 2009年から 2013年までの期間で40%減少している[68]。エンジェル投資家やシードキャピタルの提供者はリスク許容度が高く、斬新なアイデアを奨励するために少額の資金を提供している。概念が成熟し始め、プログラムの成功につながることが約束された場合、より高度な医薬品開発を可能にするためにベンチャーキャピタルが誘致されることがある。ベンチャーキャピタルの資金は通常、医薬品開発プロセスのマイルストーンが達成されると、ストックオプション販売の「ラウンド」（ラウンドA、B、C）で調達される。ベンチャーキャピタル投資家は通常、投資の比較的早いターンアラウンドを求めている。ベンチャーキャピタル投資家の出口戦略には、バイオテクノロジーのパートナーシップへの移行、ライセンス契約、共同開発や共同マーケティング契約、株式販売や新規株式公開への移行などがある。アルツハイマー病治療薬開発を支援するために特別に利用可能なベンチャーキャピタル投資には、ドルビー・ファミリー・ベンチャーズや英国を拠点とする認知症ディスカバリー・ファンドなどがある。ゲイツ財団のビル・ゲイツ氏は最近、認知症発見基金に5,000万ドルを拠出し、バイオテクノロジー分野でのアルツハイマー病治療薬開発を奨励するために5,000万ドルの追加ベンチャーキャピタルを提供している[69]。

候補となる治療法は、バイオテクノロジー企業がパイプラインを強化したり、垂直統合型の中枢神経系企業へと発展させたり、より広範なポートフォリオに興味を持つ投資家を惹きつけたりしようとする中で、小規模なバイオテクノロジー企業から大規模なバイオテクノロジー企業へと受け継がれていく可能性がある。これは健全なプロセスであり、大手製薬会社が投資を行う前に医薬品の試験を進めることができる。しかしながら、このプロセスは、欠陥のある薬剤を企業から企業へと渡し、熱心だが情報に乏しい投資家から資本を集めることで、乱用につながる可能性もある。

7. アドボカシー団体

アルツハイマー協会は、アルツハイマー病研究の最大の民間非法人出資者である。2016,同協会は研究に9,000万ドルを投資したが、その中には新規プロジェクトへの投資2,500万ドル、残りは継続的な複数年のコミットメントの支援に充てられたものが含まれている[70]。新規プロジェクトの支援には、脳の炎症を標的とした臨床試験への700万ドルと、「Dominantly Inherited アルツハイマー病 Network-Treatment Unit」への430万ドルが含まれていた[71]（表2）。

アルツハイマー財団アメリカとUsAgainstAlzheimer’sは、アルツハイマー病研究のための資金調達のためのアドボカシーをサポートし、アルツハイマー病研究のための資金を維持し、増加させることを含む全国的なアルツハイマー病研究アジェンダを推進するのに貢献していた。UsAgainstAlzheimer’sは、その目標は、アルツハイマー病薬の開発を加速するために募集と試験の実施を強化することであるグローバルアルツハイマープラットフォームを推進するのに役立ちました[23]。

アドボカシーは、アルツハイマー病に対する意識を高め、患者を治験に紹介し、家族を支援し、研究助成金を提供し、資金の増加を提唱するという重要な役割を果たしている。場合によっては、アドボカシーが研究室やバイオテクノロジー企業と直接協力して、医薬品開発のための資金を調達することもある[72]、[73]。

8. 慈善活動

慈善家は、研究プロジェクトを支援するために、アドボカシー団体や大学、科学者に直接寄付をする。多くのフィランソロピーは、家族がアルツハイマー病を患った経験が動機となっており、多くの家族のフィランソロピーは、家族の一員を称えようとする意図から生まれたものである。フィランソロピーはアルツハイマー病研究のエコシステムにおいて極めて重要な役割を果たしている。フィランソロピーは多くの場合、連邦政府の助成金申請をサポートする予備的なデータをまだ持っていない小さなプロジェクトにシード資金を提供している。フィランソロピーは、NIHなどの他のソースから資金を受け取るにはリスクが高すぎるかもしれないハイリスク/ハイリターンのプロジェクトに資金を提供することができる。

アルツハイマー型認知症薬物発見財団（ADDF）は、ベンチャー・フィランソロピー組織であり、アルツハイマー病治療薬の創薬と開発における重要なプレーヤーであり、イノベーターである。ADDFは動物モデルを用いた研究に資金を提供し、有望な治療法の動物毒性試験への助成金を提供し、初期段階の概念実証臨床試験を支援している。ベンチャー・フィランソロピーモデルでは、ADDFが出資する初期段階の企業に出資し、その収益を再投資することができる。ベンチャー・フィランソロピーは、財団やアドボカシー団体とバイオテクノロジー企業との協働のための手段として、より一般的になってきている [74]。

クリーブランド・クリニックLRCBHはネバダ州ラスベガスにあるアルツハイマー病ケアと研究組織である[38]。薬物開発と臨床試験のリーダー的存在である。LRCBHは慈善家によって設立され、現在も支援されている。LRCBHは、フィランソロピーがどのように地域社会に影響を与えてアルツハイマー病研究のためのリソースを開発し、これまで誰も存在しなかった新しいアルツハイマー病研究と薬物開発の企業を生み出すことができるかを実証している。一度設立されたプロジェクトは、連邦政府の資金を集め、臨床試験プログラムを構築して他の資金源からの支援を得ることができる。LRCBHは現在、NIGMSからCenter of Biomedical Research Excellence賞を授与されているほか、その他の連邦資金やバイオ製薬業界からの支援も受けている。複数の資金源は、アルツハイマー病研究組織の持続可能性に不可欠である。

Cure Alzheimer’s FundとBright Focus Foundationは、革新的な研究を行っているアルツハイマー病研究者に助成金を提供する2つの慈善団体であり、研究の進展に大きな影響を与えていた。

FasterCuresは、医薬品開発に関する情報提供、医薬品開発関係者会議の開催、医薬品開発を進めるための新たな手段（例：患者エンゲージメント戦略）の分析と出版を行う疾患にとらわれない組織である。ファスターキュアズには、フィランソロピーアドバイザリーサービスがあり、疾患領域を調査し、投資が最大の効果を発揮する場所をフィランソロピーにアドバイスしている。フィランソロピー・アドバイザリー・サービスでは、アルツハイマー病の分析を行っている[75]。

9. 製薬業界

製薬業界は世界最大の創薬・開発研究資金提供者であり、NIHや他の資金提供組織を上回っている。バイオファーマは、米国の年間研究開発活動全体の約60%を資金提供している。2016年のバイオファーマ（バイオテクノロジーおよび製薬産業）の年間研究開発予算総額は750億ドルであった[76]。すべてのアルツハイマー病臨床試験の70%以上は製薬業界がスポンサーまたは共同スポンサーとなっている[77]。

バイオファーマからの支払いは、アルツハイマー病薬開発のエコシステムの多くを支えている。新薬へのアクセスは、AMCの共同研究、社内の創薬チーム、バイオテクノロジー企業の買収、他の製薬会社との合併、有望な化合物の導入、および提携・共同開発の取り決めを通じて可能である。これらはそれぞれ、製薬会社からの資金援助を受けている。医薬品開発においては、毒性試験、製造、サプライライン管理、治験施設管理、治験参加者募集、薬事等の各 面において、社内のリソースやCROへのアウトソースが必要となるため、CROへのアウトソースの割合は約1割となっている。2016年のバイオファーマの研究開発予算のうち、CROへのアウトソーシングは約200億ドルを占めている。グローバルな医薬品開発のためには、企業が研究活動を支援する各国にインフラの多くが存在しなければならない[78]。

治験施設は、治験施設の立ち上げ、機関審査委員会の許可、医薬品供給の管理、治験に参加する参加者への広告宣伝、すべての評価（画像検査、臨床面接、評価尺度、腰椎穿刺など）の実施、スポンサーへのすべてのデータの提供、最終的には治験を終了し、治験終了後5年間の記録の維持など、バイオ医薬品の治験を実施するために提供されるすべての活動に対して償還される。間接的な支払い（通常は総費用の30～35%の範囲）は、研究プログラムを実施している機関に提供される。これらの支払いは、臨床研究やトランスレーショナルリサーチを実施している多くの 研究機関の財務基盤の重要な部分を構成している。すべての研究は、参加者が無料である必要がある。

10. 医薬品開発のエコシステム

図2は、これまで述べてきた組織の相互作用をまとめたもので、アルツハイマー病 の医薬品開発を支えるエコシステムを構成している。新しい治療法の進歩だけが科学事業の成果ではないが、この研究の一端に資金を提供する市民の納税者にとって最も重要なものの一つであり、公衆衛生を向上させるための官民の相互作用の重要な例となっている。

図2　医薬品開発エコシステム：医薬品開発のフェーズと各フェーズの支援先

略語

ACTC、Alzheimer Clinical Trial Consortium、BrIDGs、Bridging Interventional Development Gaps、BPN、Blueprint Neurotherapeutics Network、CRO、Contract Research Organization、CTSA、Clinical and Translational Science Award、IDeA、National Institute of General Medical Sciences (NIGMS) Institutional Development Award、NCATS、National Center for Advancing Translational Science、NIH、National Institutes of Health、SBIR、Small Business Innovation Research、STTR、Small Business Technology Transfer grants。

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NIHは、新しい標的や潜在的な新しい介入につながる研究者主導の研究を主に支援している。製薬会社はAMCと提携して基礎科学研究を支援している。最適化に続いて、リード剤の動物モデルでの有効性を試験し、動物モデル系での効果が分子の目標を裏付けるものであるかどうかを判断する。動物モデルではヒトでの有効性は予測されていないが、モデルでの効果を知らずに薬剤の開発を進めるのは賢明ではない [79]。動物モデルの評価は、NIHからAMCの研究者への資金提供、バイオテクノロジー企業からの資金提供、 製薬企業からの資金提供などが考えられる。

動物モデル又は試験系レベルでの有効性に十分な確信が得られたら、その薬剤の毒性を評価し、動物で安全な投与量の範囲を確立しなければならない。毒性評価には、げっ歯類や犬種が一般的に用いられる。医薬品開発のこの側面への資金調達は非常に困難であり、新薬開発において極めて重要なこのステップに資金を提供できないため、有望な医薬品が失速してしまう「死の谷」の一部を構成している[22], [80], [81]。このような研究を実施するCROが存在し、NIHのNCATSプログラムなど、他の潜在的な支援源も存在する。ベンチャーキャピタルの支援を受けているバイオテクノロジー企業は、投資家が投資対効果を確信していれば、このステップに資金を提供することができ、ADDFのようなベンチャー・フィランソロピーもこれらの研究を支援してきた。

動物レベルで安全性と有効性が示された後は、第I相のヒト初の臨床試験に進むことができる。第I相試験では、通常、健康なボランティアを対象に、ヒトにおける薬剤の用量、忍容性、薬物動態を決定する。このフェーズはまた、資金面での大きな課題に直面しており、「死の谷」の一部となっている。NIHはClinical and Translational Science Awardプログラムを通じて第I相試験を支援することがある。バイオテクノロジー企業や製薬企業は、ベンチャーキャピタルや他の製品の売上から得られる内部予算を利用して、第一相試験の実施をCROに委託することができる。

製薬会社は第Ⅱ相後期または第Ⅲ相での医薬品開発を好んで行うが、成功の可能性が高く、会社の目的と戦略的に合致する薬剤であれば、医薬品開発プロセスの早い段階でパートナーシップ、導入、買収、または共同開発戦略を採用することもある。

第Ⅱ相（アルツハイマー病患者を対象とした概念実証を確立するための学習試験）は、通常、バイオテクノロジー企業や製薬企業が資金を提供しており、第Ⅲ相（薬事審査に進めるために必要な確認試験）は大規模な製薬企業が中心となっているが、大・中規模なバイオテクノロジー企業が第Ⅲ相を経て薬事承認まで進めることもある。

第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験の実施には通常CROが用いられるが、製薬会社の中には社内で試験を実施できる能力を持つ企業もある。薬事審査の準備は通常、社内の薬事チームが主導しているが、薬事の専門知識を持つCROがこのプロセスの全部または一部をサポートすることも可能である。承認された薬剤のマーケティングを行い、新しい治療法を広く患者に提供することは、製薬会社、または第III相試験と薬事承認を経て薬剤をエスコートした大規模・中規模のバイオテクノロジー企業によって行われる。

理想的には、薬剤開発プロセスは、最終的に上市されるFDA審査のための製品を生産する一方で、アルツハイマー病生物学の理解が進むにつれて新たな薬剤を生み出すための学習経験としても機能する。承認された薬剤の効果的なライフサイクル管理は、新しい集団や新しい適応症への使用を拡大することになる（図3）。

図3

FDA審査に向けて新製品を開発し、それをフィードバックして製品開発の改善につなげるサイクルをイメージした医薬品開発システム。略称。FDA、Food and Drug Administrationの略。

11. トランスレーショナルリサーチの資金調達におけるイノベーション

現在のアルツハイマー病のための薬剤開発の極端な費用は持続可能ではなく（表1)企業はアルツハイマー病の研究分野で働くことを躊躇し、ベンチャーキャピタルはアルツハイマー病の薬剤開発への投資を思いとどまり、アルツハイマー病患者のための新しい治療法を進歩させる機会を減少させている。アルツハイマー病治療薬開発とトランスレーショナルリサーチの財務基盤を改善するためのイノベーションが必要とされている。

モデリングによると、アルツハイマー病治療薬の強力なパイプラインを提供するためには、10年間で推定384億ドルが必要であることが示唆されている[82]。連邦政府とプライベート・エクイティを組み合わせることで、コストをカバーし、アルツハイマー病治療薬開発を引き受けるためのメガファンド構造を開発することが可能になるだろう[83]。これにより、高い失敗率に対応し、成功の機会を複数の薬剤に分散させ、複数の治療アプローチの並行開発を可能にすることで、投資のリスクを低減することができるだろう。

官民パートナーシップは、連邦政府と民間の情報源の間でコストを分配することによって研究を進めるための効果的な手段である [10], [11], [84], [85]。これは、バイオマーカー開発、疾患モデル化、解析の進展[86]などの競争前の分野では特に効果的である。前述のように、ADNIはNIHといくつかの製薬会社が共同で資金を提供している非常に生産的な研究プログラムの一例である。

登場した斬新なアプローチには、一部の支持団体が採用しているベンチャーファンディングのアプローチがあり、医薬品開発に直接資金を提供している[72]。

クラウドファンディングは、ウェブベースの資金調達手段を用いたもう一つのイノベーションである。これは、新薬開発プログラムを立ち上げるための少額の資金調達に成功している [87], [88]。医薬品開発問題のクラウドソーシングもまた、ウェブでつながった個人の創造性を活用するために、モチベーションを高めるための賞品を利用したイノベーションである。

2社以上の製薬会社の共同開発は、アルツハイマー病治療薬開発の金銭的リスクを分散する手段である。共同開発とリスク分担は、ますます人気のある戦略である。現在の例としては、イーライリリーとアストラゼネカによるβサイトアミロイド前駆体蛋白質切断酵素阻害剤の共同開発や、エーザイとバイオジェンによるβサイトアミロイド前駆体蛋白質切断酵素阻害剤と抗アミロイド抗体の共同開発などがある。アルツハイマー予防イニシアチブは、NIH、民間研究所（バナー・アルツハイマー研究所)製薬会社2社の共同研究の一例である[26]。

医療システムと学術大学のインターフェースに位置し、治療のイノベーションを推進する研究センターは、医薬品開発を前進させるもう一つの進化した発展を表している。オックスフォード・バイオメディカル研究センターはその一例である[89]。

NIH、アルツハイマー病協会、および他の多くの組織からの資金提供は、それぞれのアプリケーションは、主にスコアのランクに基づいて資金を与えられた科学的な仲間によって採点され、競争ベースで授与される。別のモデルは、アデルソン医学研究財団によって使用されている。このアプローチでは、分野を限定する問題が専門家グループによって特定され、問題解決の手段が提示され、提案された解決策の質が審査される。特定された問題に対処するためには、通常、複数の研究室からのスキルとリソースが必要とされる。すべての参加者は、共同研究とデータの共有に同意しなければならない。これらの要件が満たされると、すべての共同研究者に資金が提供される。

アルツハイマー病治療薬開発を維持し、加速させるためには、資金構造のさらなる革新が必要である。さらに、エコシステムは比較的構造化されておらず、有望な治療薬をパイプラインに移行させるプロセスを最適化し、加速させるための包括的なロードマップが欠けている。場合によっては、有望な化合物がサポートされない一方で、欠陥のある薬剤が資金調達を見つけて進められることもある。現在の資金調達のエコシステムは、急増する患者数のニーズを満たすのに十分な速さで新しい治療法を進めるには、あまりにも限界がある。

12. 要約

アルツハイマー病の研究と治療法の開発には、大規模な資本が必要である。連邦政府機関、州の予算、プライベート・エクイティ、フィランソロピー、アドボカシーからの資金調達は、アルツハイマー病の予防、遅延、進行の遅延、または症状の改善を目的とした治療法を開発するという目標を達成するために必要である。これらの障害を治療するための高額な費用と罹患者の人口増加が予測されることを考えると、投資は費用の減少、市場の収益、患者の生活の質の向上という点で十分に報われることになる。

増加するアルツハイマー病人口のアンメットニーズに対応するためには、アルツハイマー病治療薬の開発を加速させなければならない。利害関係者間の協力関係の強化、業界メンバー間の競争前の協力関係の強化、AMCと業界のパートナーシップの柔軟性の向上、実行可能なターゲットとバイオマーカーを特定するための基礎研究への投資の拡大、創薬・開発のキャリアのための学生の準備の改善、有望な化合物についてのアイデア交換のためのよりオープンなフォーラム、高価な医薬品開発の後期段階でのリスク分担の強化、創薬・開発資金調達の革新のすべてが、アルツハイマー病を発症している、または発症のリスクが差し迫っている人々が緊急に必要としている効果的な治療法を見つけることに貢献することができる。また、医薬品開発の効率も改善されなければならない。非臨床環境での薬物の迅速な評価、サンプルサイズを小さくして効果を検出するためのバイオマーカーの改善、試験の実施の改善は、すべて、薬物開発のコスト削減に貢献することができる[90], [91]。

研究の文脈

1.システマティックレビューを実施。アルツハイマー病や神経変性疾患（NDD）の治療薬開発は失敗率が高く、開発コストが非常に高い。これらの要因が相まって、アルツハイマー病治療薬開発への関心が低下し、ベンチャーキャピタル、バイオテクノロジー、慈善事業、製薬会社からのアルツハイマー病治療薬開発への投資を阻害している。アルツハイマー病治療薬開発を支える金融エコシステムを理解することで、この複雑なプロセスへの洞察が得られ、改善の機会が示唆される。

2.解釈。医薬品開発は通常、国立衛生研究所（NIH）の支援を受けた基礎科学研究から始まる。これらの研究は、国立加齢医学研究所、国立神経疾患・脳卒中研究所（NINDS)国立総合医療科学研究所（NIGMS）の支援を受けている場合がある。学術研究室からのスピンオフやスタートアップは、NIHからのスモールビジネスアワード、エンジェルファンディング、慈善家や寄付者からのシード資金などで賄われている。毒性試験や動物への有効性を通じた医薬品の信頼性の向上は、バイオテクノロジー企業やベンチャーキャピタルによって支援されている。化合物が臨床試験の段階に入ると、製薬企業からの支援が一般的であるが、バイオテクノロジー企業や連邦政府機関も先進的な医薬品開発を支援することができる。

3.今後の方向性 アルツハイマー病治療薬の開発は、複雑な資金調達のエコシステムに依存している。医薬品開発の資金調達のための新しいメカニズムは進化しており、医薬品開発資金の有効性の改善は、アルツハイマー病やその他のNDD患者のための新しい治療法の開発を加速させる可能性がある。

謝辞

この研究は、NIH/MIGMS（P20GM109025）からのCOBRE助成金とKeep Memory Aliveによってサポートされている。いずれの資金源も、報告書の作成やデータの解釈には関与していない。

脚注

開示する。J.C. J.C.は、Axovant、BiOasis Technologies、Biogen、Boehringer-Ingelheim、Bracket、Dart、エーザイ、Genentech、Grifols、Hisun、Intracellular Therapies、協和、Lilly、Lundbeck、Medavante、Merck、Neurotrope、Novartis、Nutricia、Orion、Otsuka、Pfizer、Probiodrug、QR、Resverlogix、Samus、Servier、Suven、武田薬品、Toyama、およびUnited Neuroscienceの企業にコンサルティングを提供していた。C.R.はネバダ大学ラスベガス校の常勤職員である。P.K.氏はネバダ大学ラスベガス校の常勤職員であり、開示事項はない。