利益相反

臨床研究におけるスポンサー・バイアス
Sponsorship bias in clinical research

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pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23135338/

 

www.madinamerica.com/2020/04/three-ways-industry-sponsorship-biases-clinical-trials/

概要

背景

製薬会社は、医薬品の臨床研究の大部分に資金を提供しているが、優れた科学を生み出すことと、自社製品の売上を向上させる結果を出すことの間で利益相反が生じている。
目的 製薬企業のスポンサーシップによって引き起こされた臨床研究の偏りの具体例を記録すること。

方法

本論文では、テーマ別のアプローチを用いて、以下の分野における偏りの程度を記録した:研究課題/テーマ、投与量および比較対照薬の選択、試験デザインおよびプロトコルの変更に対するコントロール、臨床試験の早期終了、規制当局への報告、データの再解釈、出版権の制限、偽装ジャーナルの使用、ジャーナル・サプルメントおよびシンポジウム、ゴーストライティング、結果および成果の公表・報告。

結果

調査したすべてのテーマにおいて、産業界に有利なバイアスが明らかであり、その結果、産業界から資金提供を受けた研究は、医学知識に対する信頼を損なうことになる。

結論

商業的関心によって引き起こされたバイアスに対抗するには、2つの方法がある。1つは、研究やデータ分析を行う人々と資金との間にファイアウォールを築くこと。もう一つの方法は、製薬会社から独立した、まったく別の資金源を開発することである。

キーワード バイアス、臨床研究、資金調達、製薬企業、スポンサーシップ、試験

1. はじめに

米国研究製薬工業協会(PhRMA)に加盟しているブランド企業が研究開発に費やす金額は、1980年の20億ドルから 2010年には推定494億ドル(約5兆4700億円)にまで増加した[1].同じ期間に、国立衛生研究所(NIH)の資金は32億ドルから251億ドル(約2兆7200億円)になった[2]。NIHの資金が幅広い研究活動に費やされている一方で、製薬業界はその資金のほとんどを自社製品の臨床試験に投入しており、その結果、臨床試験の大部分は製薬会社が資金を提供している [3]。同じパターンは他の国でも繰り返されており[4]、1999年以降に発表された医学文献で最も引用された32件の試験のうち18件は、企業だけが資金を提供したものであった[5]。同時に、産業界は潜在的に矛盾した立場にある。企業の経済的な運命は、スポンサーとなった試験の良好な結果にかかっているため、企業が関与する研究に偏りを持たせたいと思う可能性がある。

スポンサーの偏りは必ずしも製薬企業に関係するものではない。政府が資金を提供することで、政府が負担する治療費を最小限に抑えることを目的としている場合、偏りが生じる可能性がある。患者団体は、最新で最良の治療法を会員に提供することを望んでいるかもしれない。

しかし、これらの資金源はいずれも製薬企業ほど臨床研究を支配していないため、本稿では製薬企業によるスポンサーシップ・バイアスに焦点を当てる。その目的は、レビューする文献の選択を包括的にすることではなく、偏りの具体的な例を用いて、説明されている慣行が孤立した出来事ではなく、広く普及しており、最終的に患者の治療に影響を与える情報のレベルで悪影響を及ぼしていることを示すことである。私は、研究課題や比較対照薬の選択に始まり、試験のデザインや実施、商業的な理由による試験の早期終了、医薬品規制当局へのデータの報告方法、そして最後に、出版プロセスが偏る可能性のある様々な方法に至るまで、臨床研究の様々なレベルにおけるスポンサーの偏りを探る。最後に、臨床研究におけるバイアスをいかにして最小化するかについて、現在行われているいくつかの議論を紹介する。

2.研究課題・テーマの偏り

患者や様々なタイプの臨床家(リウマチ専門医、理学療法士、一般開業医)は、変形性膝関節症について、人工膝関節置換術、運動、理学療法、教育などの問題を検討する研究の必要性を訴えてたが、当然のことながら、製薬会社が資金提供した試験の多くは経口薬による治療に関するものであり、研究の消費者が求めているものと製薬会社が関与している問題との間には大きなミスマッチがあった[6]。Blumenthalらは、20年以上にわたる一連の調査で、産業界から資金提供を受けている研究者は、商業的スポンサーのない研究者に比べて、研究テーマを選択する際に商業的配慮をする傾向が強いことを明らかにした [7-9]。

スポンサーシップ・バイアスが特に顕著なのは、第IV相試験(フェーズ4)、すなわち、製品が市場に出た後に実施される試験である。この慣行に関する証拠は、製品を販売している企業に対する訴訟の際に文書が開示された結果、明らかになった。最近の例では、ガバペンチン(Neurontin®)のSTEPS試験がある。この試験の目的は、ガバペンチンの投与量を漸増させながら、参加者の有効性、安全性、忍容性、QOLを調査することであった。しかし、パーク・デイビス社から入手した文書には、「会社のマーケティング計画におけるマーケティング戦術として、試験結果ではなく、試験そのものを一貫して記述していた」[10]。

3. 投与量と比較対照薬の選択におけるバイアス

プラセボ対照は、有効な比較対照薬を用いた試験よりも効果を示すのが容易である。Katzらは、企業がスポンサーとなった乾癬の臨床試験では、プラセボ対照薬を選択する傾向が強いことを明らかにした[11]。また、第二世代抗精神病薬の臨床試験を主催した2社(3社目はなし)は、企業が資金提供していない試験に比べて、プラセボ対照薬を使用する傾向が強かった[12]。

活性型比較対照薬を使用する場合、効果を最小限にしたり、副作用を最大限にしたりするために、不適切な低用量または高用量が選択される可能性がある。不平等な用量を使用することは、科学的な平等原則に違反する。これは、臨床試験の治療法のうち、どの治療法が患者に最も恩恵を与える可能性が高いかについて、実質的な不確実性がある場合にのみ、患者を臨床試験に登録することが倫理的であるという原則である[13]。

Psatyらは、最近の降圧剤の臨床試験に関する解説の中で、第一選択薬としてアムロジピンとアテノロールを比較したASCOT試験では、比較対象として劣る薬剤であるアテノロールが使用されており、「業界が資金を提供して、自社製品を第一選択薬として劣る薬剤と比較する試験は、第一選択薬治療、第二選択薬治療のいずれについても有用なエビデンスを提供しない」と指摘している[14]。

最後に、試験対象となる薬剤の投与量は、スポンサーに有利な結果をもたらすように操作することもできる。企業が費用を負担した吸入コルチコステロイドの研究では、副作用の発現を最小限に抑えるために低用量を使用するのが一般的であった[15]。

4. 試験デザインとプロトコルの変更に対するコントロール

カナダの学術研究者は、産業界のスポンサーは非産業界のスポンサーとは対照的に、試験デザインを最終的にコントロールする可能性が高いことを示した[16]。Meloと同僚は、米国の107の医学部を対象に、産業界のスポンサーとの臨床試験契約について調査した。全体で62%が契約締結後にスポンサーが試験デザインを変更できる条項を認めるとしているが、この調査では実際にこのような行為が行われたかどうかは調査していない[17]。試験進行中に企業スポンサーがプロトコルを大幅に変更したこと(独立委員会で義務付けられた変更を除く)は、オーストラリアの医療専門家の2.1%(683人中17人)が報告している[18]。

5.臨床試験の早期終了

1980年代、研究の後期(申請から4年以上経過)に試験を中止した理由として最も多かったのは、経済性(43%)であり、有効性(31%)と安全性(21%)と比較していた。

[19]. PsatyとDrummondは、経済的な理由で早期に中止された、がん、心血管疾患、新生児敗血症の治療薬を含む半ダースの試験を確認している[20].経済的理由には、商業市場が限られていること、予想される投資収益率が十分でないこと、製薬会社の合併に伴う研究の優先順位の変更などがあった。しかし、経済的な理由だけで終了することは、「責任ある医学研究の実施には、四半期ごとの事業計画や最高経営責任者の交代を超越した社会的義務と道徳的責任が伴う」という理由でヘルシンキ宣言に違反していると見なすこともできる[20].

商業的に資金提供された試験も、新製品からの利益を理由に早期に中止されると言われている。がん試験が予想されるエンドポイントの前に終了する場合、時間と試験費用の節約につながるため、市場主導の動機があるかもしれない。2005年から 2007年の間に発表された無作為化比較試験(RCT)のうち、4分の3以上が「中間解析で試験が終了し、登録のために使用された」とされている。これは、試験を早期に中止することに商業的要素があることを示唆している」と述べている。

[21]. 癌におけるRCTのケースは、より一般的なRCTでも起きている。利益のために中止されたRCTのシステマティックレビューによると、それらは一般的に産業界から資金提供を受けており、試験を早期に終了させる決定について十分な説明がなされておらず、しばしば「不自然なほど大きな治療効果」を示していることがわかった[22]。

6. 規制当局への報告におけるバイアス

臨床試験から得られるデータのすべてが規制当局に提供されているわけではなく、また誤解を招くような方法で提示されているという証拠がある。メルク社は、アルツハイマー型認知症患者を対象としたロフェコキシブの2つの臨床試験において、死亡率のデータをFDAにタイムリーに提供しなかった。FDAに提出されたデータは、死亡リスクの出現を最小限に抑えるために設計されたon-treatment分析を使用していた[23]。GSK社は、長時間作用型β作動薬であるサルメテロールの使用に関する安全性データに、試験終了から6ヶ月後に発生した有害事象が含まれていることをFDAに報告しなかった。これらの事象を含めることで、この薬剤に関連する危険性が明らかに減少していた[24]。1999年末から 2000年初めにかけて、バイエル社の科学者は、セリバスタチンの単剤療法は、他のスタチンと比較して横紋筋融解症のリスクを大幅に増加させると結論づけた。判明している限りでは、これらの結論はFDAに提出されていない[25]。

7. 規制当局に報告されたデータの再解釈

企業がFDAに結果を報告してから実際に試験が発表されるまでの間に、試験の解釈を変更する方法の最もよく知られた例の1つが、COX-2阻害剤であるセレコキシブの消化管出血の発生率を減少させる効果を検証したCLASS試験である[26]。6ヶ月間のデータに基づいて発表されたこの試験では、従来の非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)よりもセレコキシブの保護効果が確認されたように見えた。しかし、この論文では、FDAに報告された2つの試験(12カ月間継続した試験と16カ月間継続した試験)の結果を組み合わせていた。12〜16ヶ月の時点では、セレコキシブを使用した患者と従来のNSAIDを使用した患者の間で、胃腸の副作用に差はなかった[27, 28]。

8. 出版権の制限

産学連携を行っている米国のアカデミック・バイオテクノロジー研究者の24%が、「研究結果はスポンサーの所有物であり、スポンサーの同意なしには発表できない 研究を行ったことがある」と回答した。同じことが、他の種類のスポンサーからの資金援助を受けていた5%だけにも当てはまった[8]。2006年にカナダの学術研究者に同じタイプの質問をしたところ、産業界がスポンサーとなっている試験では、産業界がスポンサーとなっていない試験よりも出版制限がある可能性が高かった[16]。

1994-95年と2004年のデンマークの研究プロトコルがGotzscheらによって調査された[29]。前者の期間に行われた試験の98%は多国籍の製薬会社がスポンサーとなっており、91%のケースでプロトコルに出版権に関する制約があった。

9. 偽造ジャーナル、ジャーナル・サプルメント、シンポジウムの利用

メルクは医学出版社エルゼビアと契約し、ロフェコキシブやその他のメルク製品を宣伝する目的で、「Aus-tralasian Journal of Bone and Joint Medicine」という偽ジャーナルを作成した[30]。

商業的にスポンサーされたシンポジウムからの論文は、頻繁にジャーナルに掲載される。1966年から 1989年の間に発表された、単一の製薬会社をスポンサーとするシンポジウムを、他の資金源を持つシンポジウムと比較したところ、ジャーナル内の他の記事と比較して、誤解を招くようなタイトルやブランド名を使用している可能性が高く、査読を受けていない可能性が高いことが判明した。

[31]. その後の調査では、企業が主催するシンポジウムでの論文とメインジャーナルに掲載された論文との間で、質や臨床的妥当性の違いを示すことはできなかったが、前者は関心のある医薬品に対して肯定的である可能性が高かった[32]。雑誌の付録の記事は、親雑誌の記事に比べて方法論的な質が劣っているが [33]、これにもかかわらず、親雑誌の記事と少なくとも同じ頻度で引用されている [34]。

10.ゴーストライティングの利用

ゴーストライティングとは、企業または企業に代わって働く人がメディカルライターを雇い、企業が所有するデータに基づく研究論文、レビュー、論説、編集者への手紙などを書かせることをいう。その後、論文は学者や研究者に渡され、彼らは通常、金銭や出版物を持つという名声のために署名することに同意する。論文が出版されても、ゴーストライターが果たした役割を認めることはない。

1994年、ワイス社はニュージャージー州の医学出版社Excerpta Medica社と18万ドルの契約を結び、ダイエット薬Redux(デキスフェンフルラミン)に関するポジティブな医学文献を作成した。Excerpta社は、一連の異なる聴衆に向けて慎重に作られたメッセージを持つ、9つの記事のスケジュールを概説した。記事は、5000ドルの報酬を得たゴーストライターが書き、1500ドルの報酬を得た著名な研究者が署名して、その作品をレビューし、出版のために自分の名前を割り当てるというものだった。ワイスの関係者は、学術的な著者が記事の最終承認を得ていると主張していたが、同社の関係者は頻繁に記事の文章に手を加え、リドゥーに不利な記述を削除したり、他の薬に肯定的な記述を削除したりしていた[35]。

ワイスはまた、ホルモン補充療法(HRT)製品であるプレマリンとプレムプロの年間売上20億ドルについて、Women’s Health Initiative(WHI)の発表前後で弁護するためにゴーストライターを起用した。WHIは、HRTが閉経後の女性の心血管イベントを予防しないだけでなく、HRTの使用が実際にこの集団における心血管疾患の増加につながる可能性があることを示した。

[36]. 裁判資料によると、HRTの使用を裏付ける26本の科学論文を作成するのに、ゴーストライターが主要な役割を果たしていた。これらの論文は、American Journal of Obstetrics and Gynecologyなどの主要ジャーナルに掲載されたものもあり、ホルモン剤を服用することの利点を強調し、リスクを軽視していた。これらの研究は、研究の開始と費用の支払いにおけるワイスの役割を明らかにしていなかった[37]。

調査に回答したオーストラリアの専門家823人のうち12%強が、企業のスタッフが自分の名前で報告書の初稿を書いたと報告しているが、これが最終的な原稿で無記名の著者になるかどうかは調査されていない[18]。産業界から資金提供を受けている試験を行っているカナダの研究者は、産業界から資金提供を受けていない試験を行っている研究者よりも、ゴーストライティングの事例を報告する傾向にあった[16]。

11. 出版の遅れ、出版の失敗、選択的出版

出版遅延の初期の例としては、心筋梗塞患者におけるロルカイニドの抗不整脈効果に関する研究がある[38]。この研究は、死亡率の違いを調べるためのものではなかったが、lorcainideを投与された48人中9人が死亡したのに対し、プラセボを投与された47人中1人が死亡した。この薬剤の開発は商業的な理由で延期されたため、この研究は終了後13年間公表されなかった。もっと早く発表されていれば、同じように死亡率を増加させる他の抗不整脈薬について警告を発していたかもしれない[39]。

アメリカ[7,9]とオーストラリア[18]の研究者を対象とした調査では、発表の遅延または抑制の証拠が見つかった。1994年に米国で行われた調査では、回答者の58%が、企業は通常、特許申請をするために6カ月以上情報を秘密にしておくことを要求すると答えた[7]。その13年後、同じグループが調査を繰り返し、産業界からの支援を受けている研究者は、支援を受けていない研究者に比べて、論文発表が6ヶ月以上遅れることや、望ましくない結果の普及を抑制するために遅れることを述べる傾向があると報告した[9]。オーストラリアの専門家の6.7%が、データの完全性とは無関係に重要な知見の発表または出版が遅れたと報告し、5.1%が重要な知見の出版ができなかったと答えている[18]。

出版までの時間を調べた研究は3件あり、そのうちの2件では、企業がスポンサーとなった研究は、他の資金源の研究よりも出版までの時間が長いことが分かった[40]。ClinicalTrials.govに登録された腫瘍領域の臨床試験では、企業がスポンサーとなっている場合、試験ネットワーク、NIH、大学・研究機関がスポンサーとなっている場合と比較して、公表される可能性が最も低くなってた[41]。主に産業界がスポンサーとなっている試験は、非産業界や非政府機関がスポンサーとなっている試験と比較して、公表される可能性が低かったが、政府がスポンサーとなっている試験と比較した場合、有意な差はなかった[42]。

産業界のスポンサーが論文発表を遅らせるかどうかについては、相反する情報がある場合もある。スイスの研究倫理委員会に提出された非商業的な試験は、商業的な試験よりも出版される可能性が高かったが [43]、ノルウェーの研究倫理委員会に提出された産業界と非産業界がスポンサーの試験は同数が出版された [44]。ノバスコシア州ハリファックスの研究倫理委員会に提出されたプロトコルを追跡調査したところ、製薬会社がスポンサーとなった試験は、カナダの連邦研究機関が支援した試験よりも公表される可能性が低いが、地元の保健当局が資金提供した試験よりも公表される可能性が高いことが示された[45]。腫瘍学会議で発表されたアブストラクトの出版に関しては、この問題を調査した2つの研究で、製薬会社のスポンサーが付いているものは付いていないものよりも出版される可能性が高いことがわかった[46, 47]。

否定的な結果が出た業界の試験を選択的に発表した例は数多くある。Melanderらは、SSRIに関する企業が資金提供した未発表の4つの試験はすべて、有意ではない結果を示したと報告している[48]。FDAが否定的または疑わしいと見なしたSSRIに関する37件の研究のうち、22件は未発表であった
[49]. メーカーが新薬申請を支援するためにFDAに提出した有効性試験は、好ましい主要アウトカムを有していれば、公表される可能性はほぼ5倍であった[42]。1998年から 2000年の間にFDAに承認された医薬品の支持試験の50%以上が、提出されてから5年後にも未発表のままであった。試験は、製品の有効性と安全性を示す極めて重要なものであるか、または統計的に有意な結果を示したものであれば、公表される可能性が高かった[50]。フィンランドでは、結果に関する最終試験報告書を国家医薬品庁に提出する義務がある。企業が資金提供した試験のうち、肯定的な結果が出たものが38%、結論が出なかったものが18%、否定的な結果が出たものが20%から最終報告書を受け取っており、肯定的な結果が出た試験を優先して選択的に報告したことを示す実質的な証拠がある[51]。

データを公表しないと、製品の有効性を過大評価したり、有害性を過小評価したりする可能性がある。公表されたデータは、抗うつ薬であるレボセチンのプラセボに対する有益性を最大115%、レボセチンのSSRIに対する有益性を最大23%過大評価し、有害性も過小評価していた [52]。ヘモグロビンベースの血液代用品に関するいくつかの試験が公表されなかったり、公表が遅れたりしたことで、それらの使用と死亡率や心筋梗塞のリスク増加との間に関連性があるとするメタアナリシスが遅れ、さらなる試験にモラトリアムが置かれていたかもしれない[53]。また、セリバスタチンが横紋筋融解症を引き起こす可能性に関する安全性データが公表されなかったため、この重篤で生命を脅かす可能性のある事象に関する安全性警告の導入が遅れた[25]。

最後に、企業が未発表のデータを研究者に開示することを拒否した例も報告されている。最も最近の有名な例は、オセルタミビルがインフルエンザの合併症を軽減するかどうかに関するデータである[54]。

12. 研究の複数回の発表

1996年、HustonとMoherは、ヤンセンがスポンサーとなったリスペリドンの2つの臨床試験が複数回発表されたことを報告した[55]。

[55]. 1つは6つの異なる出版物で報告され、それはいくつかの未発表の形式で引用されていた。SSRIに関する企業が作成した21件の研究はそれぞれ2つの出版物に貢献し、3件の研究はそれぞれ5つの出版物に貢献した[48]。オンダンセトロンに関する9件の臨床試験は、その一部または全部が23回出版され、9件ともメーカーがスポンサーとなっていた[56]。duloxetineに関するいくつかの臨床試験が21件のプール分析に含まれており、これらの分析の大部分では、少なくとも1人の著者が製品のメーカーであるEli Lilly社に雇われていた[57]。

13. 結果およびアウトカムの報告におけるバイアス

Jureidiniらは、グラクソ・スミスクラインの内部文書を用いて、青年期におけるパロキセチンの安全性と有効性を検討した329試験の実際の結果と、発表された結果の提示方法の違いを検証した[58]。出版物では、「パロキセチンは一般的に忍容性が高く、青年期の大うつ病に有効である」と主張されていた[59]。対照的に、プロトコルで定義された主要および副次的なアウトカムに基づいて、「2つの主要アウトカムまたは6つの副次的なアウトカムにおいて、パロキセチンとプラセボの間に有意な有効性の差はなかった」とされ、パロキセチンは害と関連していた。また、ガバペンチンの研究のプロトコルで定義された主要アウトカムと、出版物で報告された内容との間にも有意な差があった[60]。Melanderらは、SSRIの有意な効果を示した研究は、有意でない結果を示した研究よりも単独の出版物として発表されることが多いことを明らかにした[48]。1994~95年にデンマークのコペンハーゲンとフレデリクスバーグの科学倫理委員会に提出されたプロトコルと最終的な出版物を比較して結果報告のバイアスを調べたコホート研究では、スポンサーバイアスについて様々な知見が得られた[61]。メタ回帰分析では、有効性と有害性のアウトカム報告におけるバイアスの大きさと、資金源との間に有意な関連は見られなかった。しかし、プロトコルに記載された主要なアウトカムと発表された論文に記載されたアウトカムとの間に大きな不一致があった場合、大きな不一致があった51件の試験の61%は産業界からの資金提供のみであったのに対し、大きな不一致がなかった51件の試験の49%は産業界からの資金提供であった。

カナダの研究者は、商業的な研究スポンサーは非商業的なスポンサーに比べてデータの分析や解釈をコントロールする傾向が強いと報告しているが、これが最終原稿での偏った報告につながっているかどうかは調査されていない[16]。オーストラリアの医療専門家の2.7%が、スポンサーが研究結果によって正当化されるよりも薬剤をより良く見せるために報告書を編集したと報告し、2.2%が関連する知見の隠蔽があったと,0.9%が患者のデータや統計の変更があったと報告した[18]。

2003年にBekelmanらはシステマティックレビューを発表し、業界のスポンサーシップと業界寄りの結論との間には、オッズ比3.60の統計的に有意な関連があることを示した[62]。2008,Sismondoは2003年以降の文献を定性的なシステマティックレビューとしてまとめた[63]。彼は、「2003年以降に発表された17件の分析では、産業界からの支援と公表された産業界寄りの結果との間に、通常は強い関連性があることが示されており、2件は関連性がない」と結論づけている。現在進行中のコクラン・レビューでは、この分野における以前の取り組みを更新している[64]。

14. スポンサー・バイアスについて何ができるのか

大まかに言えば、バイアスの削減や排除に関する議論は、2つのアプローチに分かれている。1つ目は、研究やデータ分析を行う人とお金の間にファイアーウォールを築くことである。このアプローチの1つは、企業が試験を行うための資金をNIHのような組織に提供するというものである。NIHは、研究者に興味を示すよう呼びかけ、その分野での経験や提案された研究プロトコルなどを考慮して研究者を選ぶ。研究者はデータ分析も担当し、データは研究に資金を提供している企業に引き渡され、医薬品の承認などに利用されることになる。また、データは一般に公開されたリポジトリに掲載される[65, 66]。

もう1つのアプローチは、製薬会社とは独立した、まったく別の資金源を開発することである。Bakerは、研究結果として得られた製品は、オープンライセンスの対象となり、複数のメーカーによる価格競争の対象となるという主張で、公的資金の提供を提唱している[67]。価格低下による節約分は、研究費用を支払うのに十分であろう。もう1つのメカニズムは、法的拘束力のある研究開発条約で、各国が国内総生産(GDP)の一定割合を毎年拠出することで資金を調達することである.このような条約の前例としては、タバコ規制枠組条約がある[68].最近発表された「研究開発に関する諮問専門家作業部会」の報告書では、各国がGDPの0.01%を拠出することを提案している[69]。この基金から支出される研究は、顧みられない熱帯病のためのものに限られるが、理論的にはこの制限を維持する必要はない。この基金は、研究開発条約の構想に対する政治的な反対を緩和するために設置されたものであり、条約の範囲を拡大しようとする動きには相当な批判があるだろうが、十分な政治的意志と世界的なリーダーシップがあれば克服できる可能性がある。これらの提案の成否は、企業スポンサーによる臨床試験の実施や報告方法の偏りがいつまで続くかを左右する。

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