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pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33352565/
2020年12月22日
要旨
COVID-19死亡率には大きな国差があり、それは食生活によって部分的に説明されているかもしれない。COVID-19死亡率の低い多くの国では、キャベツなどの発酵野菜や、いくつかの大陸では様々な香辛料を大量に食べているという共通の特徴がある。
発酵野菜および香辛料は、抗酸化転写因子核内因子（赤血球由来2）様2（Nrf2）のアゴニストであり、香辛料は一過性受容体電位アンキリン1およびバニリン1（TRPA1/V1）アゴニストだ。これらのメカニズムは、多くのCOVID-19の症状や重症度を説明する可能性がある。
COVID-19における食事の役割を説明する可能性のあるNrf2とTRPA1/V1食品の間には相乗効果があるように思われる。COVID-19のメカニズムの一つは、Nrf2経路によって調節されたTRPチャネルとの相乗効果による酸素種（ROS）介在プロセスであるように思われる。
辛味食品はTRPチャネルを脱感作し、Nrf2経路を活性化する外因性抗酸化物質との相乗効果で作用する可能性が高い。
序論
ほとんどの疾患と同様に、COVID-19の有病率、重症度、死亡率は大きな地理的変動を示しており、しばしば原因不明のままである。COVID-19のパンデミックは多因子性であり、気候、人口密度、社会的距離、年齢、表現型、肥満、非伝染性疾患の有病率、およびおそらく遺伝的背景などの因子が、罹患率および死亡率の増加と関連している [1]。食事はCOVID-19パンデミックの可能性のある緩和因子の一つに過ぎない [2, 3]。
COVID-19の死亡率の分析には多くの落とし穴があるが [3]、春のパンデミックの間の死亡率は、中央ヨーロッパ諸国、東アジア諸国、多くのサハラ以南のアフリカ諸国、中東、インド、パキスタン、およびオーストラリアとニュージーランドでは低いか、非常に低かった。このような地理的パターンは、国ごとの報告の違いによるものである可能性は非常に低い。死亡率が非常に低い設定の中には（オーストラリアやニュージーランドではそうではないが)キャベツなどの発酵野菜を大量に食べているという共通の特徴があり[2-4]、いくつかの大陸では様々な香辛料[5]を食べている。最近ヨーロッパやアメリカで発生したCOVID-19のパンデミックは、アジアやアフリカの多くの国には存在しないようである。
人の健康に有益な効果を持つ香辛料の中では、アリシン、カプサイシン、クルクミン、ショウガオール、マスタードオイル、ピペリン、ケルセチングルコシドが主なものである[6]。それらのほとんどは、核内因子（赤血球由来2）様2（Nrf2）の直接的または間接的な活性化を含むさまざまなメカニズムを介して抗酸化活性を有しており[7]、すべてがTRP（一過性受容体電位）アゴニストである。しかしながら、香辛料は他のメカニズムによってSARS-CoV-2と相互作用する可能性がある[8]。
COVID-19の3つの段階が記述されている。
- 1～2週間持続するウイルス感染
- 感染とは無関係に、サイトカインと酸化ストレスが絡み合った第二段階
- 数ヶ月間持続する可能性のある回復段階
香辛料は、これら3つの段階でそれぞれ異なる相互作用を示す可能性がある。
COVID-19. 酸化ストレスからTRPsへ
酸化ストレス
COVID-19に関連するすべての状態に共通する分母は、活性酸素種（ROS）の蓄積の原因となる酸化還元恒常性の障害であるように思われる [9]。他の多くの中でも、2つの重要なメカニズムが関与している可能性がある[7, 10]。
アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体は、ACE-アンジオテンシン-II-AT1R軸とACE-2-アンジオテンシン-(1-7)-Mas軸からなるレニン-アンジオテンシン系の二重システムの一部である。SARS-CoV-2はACE2とその受容体に結合し、ACE2のダウンレギュレーションはAT1R軸を亢進させ[11]、酸化ストレスの発生につながる[12]。その結果、インスリン抵抗性だけでなく、COVID-19の3つの重篤な転帰である肺・内皮障害やサイトカインストームと関連している[13-15]（図1）。
図1 食品とCOVID-19との相互作用
←、酵素活性;ACE、アンジオテンシン変換酵素;Ang、アンジオテンシン;AT1R、ACE-アンジオテンシン-II-AT1R軸;Mas、ACE-2-アンジオテンシン-(1-7)-Mas軸;Nrf2,核内因子エリスロイド2 p45関連因子。TMPRSS2,膜貫通型セリンプロテアーゼ2,TRPA1,一過性受容体電位アンキリン1,TRPV1,一過性受容体電位バニリン1,ER、小胞体
SARS-CoV-2が細胞内に侵入すると、小胞体（ER）ストレス応答を誘発し、酸化ストレスおよびアンフォールドタンパク応答（UPR）の増加に関連している[16, 17]。他のウイルス感染症と同様に、ERストレスおよび持続的なUPRシグナル伝達は、COVID-19の病因の主要な寄与者である可能性がある[18, 19]（図1に示す）。
Nrf2は、ヒトにおいて最も強力な抗酸化物質であり[20,21]、ER内だけでなくAT1R軸からの酸化ストレスをダウンレギュレートすることができる[7,22]。特に、Nrf2シグナルのアップレギュレーションは、IL-6,炎症性サイトカイン、ケモカインの過剰産生を抑制する。また、核内因子κB（NFĸB）の活性化を制限する。酸化ストレスに関与する他の転写因子は、アクチベータープロテイン1とNFĸBである。酸化ストレスには増幅ループがある。過剰な活性酸素は、IL-6,IL-8,およびTNF-αの作用下で炎症性細胞のリクルートを誘導し、その活性化によりミトコンドリアおよびERでより多くの活性酸素(O2-)が生成される。
一過性受容体電位
TRPバニロイド1（TRPV1）とアンキリン1（TRPA1）は、構造的に関連した非選択的なカチオンチャネルであるTRPスーパーファミリーのメンバーである。TRPV1とTRPA1は、感覚ニューロンで頻繁にコロケーションをとり、機能を調節するために相互作用している。TRPV1とTRPA1は、血管平滑筋、単球、リンパ球、角化細胞、上皮細胞、内皮など、多くの非神経細胞でも発現している[23]。
TRPA1は炎症を誘導し、ほぼすべての臓器の生理に重要な役割を果たしており[24]、酸化物質に対するTRPの感受性が最も高いことを示している。TRPA1は、寒さ、熱、刺激性化合物、機械的刺激、炎症の内因性シグナル、酸化ストレスによって活性化されることがある[25]。
TRPV1は、カプサイシン受容体としても知られており、体温の検出と調節に主要な機能を持っている[26]。TRPV1は、いくつかの内因性脂質由来分子、酸性溶液、辛味のある化学物質、カプサイシンなどの食品成分、毒素によって活性化されることがある[27]。TRPV1は酸化ストレスのセンサーであるが、TRPA1よりも少ない程度である。
TRPA1およびTRPV1は、感覚神経または迷走神経の放電を増強して、咳、鼻閉、痛み、嘔吐、下痢、および少なくとも部分的には、突然の重度の嗅覚および味覚の喪失を含むCOVID-19のいくつかの症状を誘発する[24]。TRPA1/V1のNrf2による調節はまだ不明であるが、非常に限られた臨床的証拠から示唆されている。
Nrf2およびTRPと相互作用する食品
植物、野菜、菌類由来の天然化合物、微量栄養素または身体的運動は、Nrf2を活性化させることができる[28,29]。多くの食品には抗酸化作用があり、多くのメカニズムが関与していると考えられる。しかし、Nrf2の活性化が第一に重要であると考えられる[7, 30, 31]。COVID-19の死亡率の国間差は、COVID-19の重症度を低下させる可能性のあるスパイスや生または発酵野菜のようなNrf2およびNrf2と相互作用する栄養素と部分的に関連している可能性がある[2-4]（表1に示されている）。Nrf2と相互作用する食品や栄養素は、酸化ストレスのバランスを整え、COVID-19重症度に有意な影響を及ぼす可能性がある[4, 32-34]。一方、多くのNrf2薬は酸化剤/抗酸化剤のバランスが取りにくいため、毒性があることがわかった。
表1 Nrf2,TRPA1,TRPV1と相互作用する香辛料の例
TRPA1およびTRPV1は、Nrf2と相互作用する栄養素を含む多くの（すべてではないが）辛味のある化合物によって活性化される可能性がある[24]。香辛料およびアロマハーブは、強力な抗菌活性および抗ウイルス活性を有する[35-37]。香辛料はまた、SARS-CoV-2の細胞内への侵入およびオートファジープロセスを含むCOVID-19の他の多くのメカニズムと相互作用することができる[7,38]。
仮説を支持する臨床データ
食物に対する反応を評価するために、少数の患者が研究されている。7人のCOVID-19患者は、ブロッコリーとパラセタモール（投稿、オンラインで入手可能）[39]、またはブロッコリーにTRPA1/V1とパラセタモールを感染の最初の2期に投与された。これらの栄養素が咳、胃腸症状、鼻症状を非常に迅速に（数分以内に）軽減することが一貫して明らかになった。疲労は通常、摂取後1時間後に大部分が改善された。嗅覚と味覚の喪失はほとんど変化がなかった。痛みや頭痛はほとんど改善されなかった。栄養素の効果は4～8時間後に症状が再発した。
回復期にある患者の1人に、一連の咳誘発性の課題を実施した。8つの二重盲検プラセボ対照試験では、ブロッコリーが10分以内に咳を軽減するのに有効であることが示された（投稿、オンラインで入手可能）[39]。続いて、同じ患者を対象に、49回の非盲検の誘導咳嗽チャレンジが実施された。様々なNrf2およびTRPA1/V1アゴニスト活性を有する栄養素を使用した：
- ブロッコリー（強力なNrf2アゴニストおよび軽度のTRPA1活性)
- ベルベリン（Nrf2のみ)
- 黒胡椒、クルクミン、生姜、緑茶、レスベラトロール、亜鉛（強力なTRPA1アゴニストおよび可変Nrf2アゴニスト)
- 赤唐辛子（強力なTRPV1アゴニストおよびNrf2アゴニスト）。
ベルベリンと亜鉛は効果がなかった。レスベラトロールを除く他のすべての栄養素は、迅速に効果を発揮した（1～10分）。TRPA1/V1アゴニストの効果は1～4時間で消失したが、ブロッコリーはより長い作用時間（5～7時間）を誘発した。低用量のブロッコリーに低用量のTRPA1/V1アゴニストを添加した場合、効果の持続時間は10時間前後まで増加した。パラセタモール低用量（その代謝物であるN-アセチル-p-ベンゾキノンイミンおよびp-ベンゾキノンはTRPA1/TRPV1アゴニストであるが、パラセタモール自体はTRPA1/TRPV1アゴニストではない[40]） TRPA1/V1-ブロッコリーの組み合わせの作用持続時間を14時間以上に増加させる。
課題の結果は、TRPA1/V1の脱感作が短時間、持続することを示唆している（投稿論文およびオンラインで利用可能[39,41]）。(i) クルクミンと黒胡椒、生姜、または緑茶（すべての TRPA1 アゴニスト）とカプサイシン（TRPV1 アゴニスト）を用いて実施された課題で見られた臨床効果は非常に迅速であり、(ii) これらの化合物の作用時間は比較的短かった。(iii) 短時間持続する軽度の咳嗽エピソードが課題中に観察され、受容体の再感作・脱感作が示唆された;(iv) 赤・黒胡椒での課題終了時に咳嗽が再発した場合に胃食道症状が認められた。
ここで紹介した臨床試験の結果は、正式なエビデンスとはならない。しかし、それらは、Nrf2-TRPA1/V1食品の併用がCOVID-19症状の一部に有益であるかもしれないという仮説、およびNrf2とTRPA1/V1アゴニストの間に相乗効果があるという仮説の概念実証に貢献している。いかなる結論も導き出すことができず、COVID-19に推奨されるこれらの治療法の前に、データは確認を保証するものである。特に、より重症および／または入院患者において、二重盲検、プラセボ対照の大規模かつ適切にデザインされた研究を通じて、これらの食品の有益性を評価する必要がある。これらの即効性は、細胞内へのウイルス侵入の遮断またはオートファジーに関連するものではない[7]。
COVID-19対照への香辛料 そうなんですが、しかし…
COVID-19では、香辛料によるTRAP1/V1の迅速な脱感作は、疾患の重症度を低下させる可能性がある。しかし、Nrf2アゴニストは香辛料の作用時間を拡大する。アジアまたはサハラ以南の国々で定期的に摂取される非常に高用量の香辛料は、COVID-19の感染および／または重症度を減少させる可能性がある。しかしながら、おそらくハンガリーを除く欧米諸国では、ほとんどの人々は通常、それほど辛くない食品を食べており、他の場所で摂取した用量は、副作用（ほとんどが消化管不耐症）のために迅速に投与することができない。これらの国では、Nrf2-TRPアゴニストを併用することが有利であろう。
香辛料を大量に食べる国では、発酵野菜の消費量も多い。アフリカのキャッサバやアジアの多くの発酵野菜がそうである。東アジアの国々では、さまざまな種類の発酵食品が広く消費されている。その中でも、キムチは最も人気のある韓国の伝統食品である。キムチは、Nrf2の最も活性な天然活性化因子であるスルフォラファンの前駆体を含むベチュキャベツと他のアブラナ科野菜を発酵させたものである[42]。ニンニク、生姜、葉マスタード、赤唐辛子パウダーなどの副食材は、TRPA1/V1の強力なアゴニストだ [43]。発酵中、乳酸菌は抗酸化活性を持つ生理活性ペプチドを産生し[44-49]、Nrf2との相互作用を持つ[50]。このような国では、TRP脱感作の別の形態である「タキフィラキシー」が重要である可能性がある。これは、アゴニストの反復適用に対する応答の減少または消失である[51-53]。
Nrf2-TRPA1/V1アゴニストは、非アレルギー性鼻炎[57, 58]や風邪の症状の一部にも当てはまるウイルス感染後の持続的な咳嗽の治療[54-56]にも関連性があるかもしれない。しかし、私たちは、経験主義から適切なメカニズム論的・臨床的研究を伴う科学へと移行する必要があると考えている。
利益相反に関する声明
著者らには申告すべき利益相反はない。
資金源
著者らは資金援助を受けていない。