ミルクセラピー　ヒト母乳の予想外の使用法

Contents

要旨
1. はじめに
2. 方法
3. 結果
4. 考察
資金提供
利益相反

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6567207/

2019年4月26日オンライン公開

要旨

背景

母乳は子供に完全な栄養を与えるだけでなく、長年にわたり伝統的な自然薬学や民族医学で使用されてきた人気の治療薬である。このレビューの目的は、母乳の非栄養的な使用に関する研究を要約することだ。

方法

2つのデータベース（PubMedとGoogle Scholar）を12の検索語の組み合わせで検索した。2010年1月1日から2019年1月1日の間に出版された論文を選択した。発表言語は英語に限定した。

結果

15件の研究がシステマティックレビューに含まれた。そのうち10件はランダム化比較試験、1件は準実験的研究、2件は試験管内試験研究、4件は動物研究モデルを用いたものであった。

結論

多くのヒト乳成分が前臨床試験で有望視されており、現在活発に臨床評価が行われている。新鮮な母乳の保護と治療の役割は、母親と乳児がすぐに薬を手に入れることができない地域では特に重要である。

キーワード　ヒト乳の効用、初乳、ミルク療法、生物活性因子

1. はじめに

ヒトの母乳（HBM）は、おそらく最も重要な機能性食品として知られている。新生児や乳児にとって、栄養面でも健康面でもメリットのあるダイナミックな食品である。ヒトの母乳には強力な免疫学的特性があり、呼吸器疾患、中耳炎、胃腸疾患から乳児を保護する。現在では、ヒトの母乳が生涯にわたって健康に影響を与えることが評価されており、母乳育児は糖尿病、肥満、高脂血症、高血圧、心疾患、自己免疫、喘息に対して保護効果を示すとされている[1]。しかし、人乳は古くから伝統的な自然薬学、民族医学の一環として応用されてきた治療薬でもある。保健師は、新鮮な初乳や人乳を結膜炎、あかぎれ、鼻炎、皮膚や軟部組織の感染症などの治療薬として使用する効果を報告している。また、母乳中に成長因子、サイトカイン、幹細胞、プロバイオティクス細菌、HAMLET複合体（ヒトα-ラクトアルブミンを腫瘍細胞に致死させたもの）等の異種細胞集団が発見されたことにより、母乳は自然薬として研究者の関心が高まってきた。近年、ヒトの母乳は様々なエビデンスに基づく研究の対象となっている。おむつかぶれ、アトピー性湿疹、おむつ皮膚炎、臍帯分離症に対する有効な治療法として、ヒトミルクの局所適用に関する報告が数多くなされている[2,3,4]。人乳の保護および治療の役割は、発展途上国のように母親や乳児が医薬品をすぐに入手できない地域において特に重要である。このような状況では、ミルク療法が乳児の回復と生存を決定する要因になることが多い。このため、母乳に関する臨床試験や研究は、アフリカやアジアの低・中所得国から多く寄せられている。多くのヒト乳成分が前臨床試験で有望視され、活発な臨床評価を受けている。臨床医が利用できる牛乳由来の治療用製剤も数種類ある。ヒト乳の研究は、トランスレーショナル・メディシンのための豊富な機会をもたらしている。しかし、補完代替医療（CAM）療法は、研究の欠如や不足、治癒思想の固有の違いから、根拠に基づく診療（EBP）のモニタリング下では不利になることが多い。しかし、過剰な医療化・医薬品化は、医学的な視線を人間の状態にまで拡大させることにつながる。身体的に不適応な異常値は、病気として扱われ、医学の領域に引きずり込まれている。多くの「病気でない」状態が医学の中に忍び込み、長い間社会的あるいは心理的現象とみなされていた多くの状態が病気の状態として再定義されることにより、時間とともに医学化されることがある。自然界で起こっていることが、医学的に問題視され、病気とされる。不必要な医療化は、社会的、経済的に大きな負担となり、偶発的あるいは臨床的に重要でない所見に対してさらに検査を行うことによる不安や合併症のリスクを増大させる。医療化に関する研究や考察が進むにつれて、バイオメディカル化（Biomedicalization）など、他の並列的な概念も提案されるようになった。これらのツールは、人間の強化の分析に有用であり、「バイオニック社会」に貢献すると定義することができる。医療化は、人間の健康を形成する社会的決定要因、自然療法、民族医学の役割を無視する危険性がある。一方、特に発展途上国など、医療にアクセスしにくい地域では、説明可能かどうかにかかわらず、異文化固有の理論や経験に基づく知識、技術、実践が、健康維持や病気の予防、改善、治療に用いられている。

伝統医学と現代医学のエビデンスに基づく医療（EBM）を正式なヘルスケアシステムの不可欠な部分として取り入れることが重要であり、多くの国で実現される可能性があることは間違いないだろう。今回のレビューの目的は、母乳の非栄養的利用法に関する研究を要約することだ。母乳は低コストで広く入手可能であり、望ましくない作用がないことから、人間の健康やエビデンスに基づく治療において役割を果たす可能性がある。

2. 方法

文献レビューは、PubMedとGoogle Scholarの電子検索によって行われた。検索に際して、フィルターや制限を用いなかった。選択された研究の参考文献リストは、他の関連する研究を識別するために手動でスキャンされた。電子検索では、以下のキーワードとMedical Subject Headings（MeSH）用語を使用した。ヒトミルク、母乳、初乳、アトピー性湿疹、おむつ皮膚炎、乳首痛、乳房炎、臍帯分離、新生児結膜炎、HAMLET、外用療法。著者2名が独立してデータベースを検索し、論文のレビューを行った。検索されたレビューや研究の書誌的文献を検索し、追加の論文を探した。2010年1月1日から2019年1月1日の間に出版された論文を対象とした。発表言語は英語に限定した。

最初にスクリーニングされた合計1503件の論文から、すべての包含基準を満たしたのは15件のみであった。このレビューに含まれる研究には、以下の基準を満たす必要があった。(1) ヒト乳またはヒト乳活性因子の局所適用 vs 対照群 (2) ヒト試験の場合、参加者は新生児でなければならない (3) 動物モデルの場合、HBM 試験管内試験評価が含まれていなければならない。タイトルと要旨から十分な情報が得られない論文は、さらなる評価の対象とし、全文を読み上げた。まず記録を選択し、その後、除外基準に基づき 1469 件を除外した。対象データ、発表言語、全文が読めない、会議録、レビューが報告されていない。研究デザインは特に制限していない。また、対象から除外する際のバイアスを抑えるため、2名の著者のコンセンサスに基づき選定を行った。Cohenのカッパ指数は2人の査読者間の一致を評価するために計算され、不一致はコンセンサスまたは第3の査読者によって解決された。査読者は、著者、施設、原稿の掲載誌を把握していなかった。データの抽出と解析は、同じ2人の査読者が行った。図 1 はレビュープロセスのフロー図であり、表 1 は対象となった研究をまとめたものである。

図1 フロー図

表1 このレビューに含まれる論文、研究の詳細とともに

参考文献	介入/研究タイプ	サンプル数	中途退学率	研究デザイン	成果	主な調査結果
ベレンツ et al 2015) [5]	アトピー性湿疹／無作為化臨床試験	参加者18名	33%	HBMまたはエモリエント剤をその場所に、1日3回、4週間にわたって塗布した。湿疹スポットの重症度と面積は、SCORADによって毎週計算された	介入期間中、湿疹の斑点は対照群、介入群ともに増加した。参加時のSCORAD（SCORing Atopic Dermatitis）の平均は35で、研究終了時には34であった	HBMの局所塗布による効果は認められなかった
カスライ et al 2015)[6]	アトピー性湿疹／無作為化臨床試験	参加者数 116名	10%	HBMまたはヒドロコルチゾン1%が1日2回、21日間患部に塗布された。治療の効率はSCORAD指数で定義された	21日目の治癒した乳児の頻度は、HBM群と1%ヒドロコルチゾン群でそれぞれ81.5%と76%であった(p< 0.24 )	HBMは1%ヒドロコルチゾンと同等の効果があった
ファラハニ et al 2013) [7]	おむつ皮膚炎／無作為化臨床試験	参加者152名	4.6%	HBMまたはヒドロコルチゾン1%を患部に7日間塗布した。治療の効率は3日後と7日後に6点満点で評価された	重症度スコアは、3日後と7日後にHBMとヒドロコルチゾン1%の局所投与群の間で差がなかった(p< 0.95)	HBMは1%ヒドロコルチゾンと同等の効果があった
御前 et al 2014)[8]	おむつ皮膚炎／無作為化臨床試験	参加者70名	10%	HBMと40%酸化亜鉛とタラ肝油を含むバリアクリームをおむつ皮膚炎の変化に5日間塗布し、4点満点でポストレッションスコアを確立した	皮膚炎の状態は、HBMグループの60%、バリアクリームで治療した93.6%で改善された。バリアクリーム投与群では、投与後のスコアがHBM投与群より低かった（p=0.002）	バリアクリームの方がHBMより効果があった
セイフィ et al 2017)[9]	おむつ皮膚炎／無作為化臨床試験	参加者30名	0	HBM群と対照群に割り付けられたおむつ皮膚炎に苦しむ乳児を5日間追跡調査し、治療効果を5段階の発疹重症度で評価した	対照群では26.1%の乳児に改善が見られたが、HBM群では80%であった。HBMは、肛門皮膚炎発疹の発生率を減少させた（p= 0.009）	HBMの局所的な適用によるポジティブな効果が見られた
Abou-Dakn er al)。 (2011) [10].	乳首の痛みと損傷/完全な無作為化臨床試験なし	参加者84名	14%	HBMとラノリンの乳首の痛みと損傷に対する有効性は、出産後14日間にわたり10レンジのVisual Analog Scale（VAS）とNipple Trauma Score（NTS）で評価された	ラノリンはHBMよりも、乳首の外傷の治癒が早く、乳首の痛みを軽減するなどの効果があった(p= 0.043 )	HBMの局所適用によるプラスの効果は見られなかった
Golshan and Hossein (2013) [11]	臍帯ケア/無作為化臨床試験	参加者316名	5%	新生児は3群に分けられた。エタノールまたはHBMを1日2回局所投与し、対照群は切り株を乾燥させたままとした。臍帯分離時間と局所感染頻度が検討された	ヒトミルク群の臍帯分離時間はエタノール群（8.94日）（p< 0.0001)乾燥群（7.54日）（p< 0.003）に比べ有意に短い（6.5日）ことがわかった	HBMの局所的な適用によるポジティブな効果が見られた
Aghamohammadi er al)。 (2012) [12].	臍帯ケア/無作為化臨床試験	参加者152名	14.5%	10日間のHBM局所塗布（1日3回）群と乾燥臍帯ケア群で、臍帯分離時間を比較した	ヒトミルク塗布群の臍帯分離時間の中央値（150.95 ± 28.68 h）は、ドライコードケア群（180.93 ± 37.42 h）より有意に短かった（p< 0.001）	HBMの局所的な適用によるポジティブな効果が見られた
Abbaszadeh et al 2016)[13]	臍帯ケア/無作為化臨床試験	参加者174名	6.9%	HBM群の乳児にはミルクを、2群の乳児にはクロルヘキシジン4%溶液を1日2回臍帯に局所塗布した。フォローアップと家庭訪問を行った	ヒトミルク群（7.14 ± 2.15 日）はクロルヘキシジン群（13.28 ± 6.79 日）より平均臍帯分離時間が短かった（p< 0.001）	HBMの局所的な適用によるポジティブな効果が見られた
Ghaemi et al (2014) [14]である	新生児結膜炎／無作為化臨床試験	早産新生児300人	10.6%	綿棒が培養陰性の介入群には、HBMを両目に2滴ずつ、またはエリスロマイシン軟膏（0.5%）を投与し、対照群は無処置とした。すべての新生児は、28日間、臨床的結膜炎の発生を追跡された	新生児結膜炎に対する初乳の有益な予防効果 (p= 0.036 ).	HBMの適用によるプラスの効果が確認された
Asena et al (2017) [15].	角膜上皮傷害/マウスモデルでの無作為化試験	実験用角膜上皮欠損マウス雌24匹モデル	0	マウスに中心角膜上皮欠損を作成し、HBM、自己血清、人工涙液を1日4回、3日間塗布した。病理組織学的および電子顕微鏡による検査を行った	母乳外用液は、血清液、人工涙液、対照群に比べ、角膜上皮欠損の治癒が早く、良好であった（p＜0.001）	HBMの適用によるプラスの効果が確認された
Beynham et al 2013) [16]	小児結膜炎に対する抗菌効果/試験管内試験	23人の女性の牛乳／9種類の細菌を検査	不適用	3種類の一般的な眼科病原体に対するHBMの阻害効果を評価した。牛乳サンプル、滅菌生理食塩水、トリメトプリム点眼液による阻害ゾーンを測定した結果	N gonorrhoeae，M catarrhalis，M viridansの増殖は、牛乳によって有意に抑制された（p≤ 0.01 ）	HBMの適用によるプラスの効果が確認された
ディエゴ et al 2016)[17]	ドライアイ症候群／動物生体内試験	91匹 BALB/c マウス	0	ドライアイ症候群の動物に、HBM、ノパール、ノパールエキス誘導体、またはシクロスポリンを1日4回、7日間投与した。穿刺染色と角膜上皮の厚さの維持が治療効果の指標として用いられた	角膜上皮の厚さの減少は、HBMの投与によりほぼ阻止された（33.2±2.5μm）	HBMは上皮の損傷を減少させた
Mossberg er al)。 (2010) [18]である	膀胱癌治療/動物モデルおよび試験管内試験	6 C57BL マウス膀胱がんモデル	0	膀胱腫瘍細胞および膀胱マウスキャンセルモデルにHAMLETを投与した。腫瘍サイズとアポトーシスに対するHAMLETの影響を分析した	HAMLETは、試験管内試験でMB49細胞の生存率を用量依存的に低下させた。HAMLETを5回膀胱内に注入すると、コントロールと比較して、生体内試験での腫瘍サイズと発育遅延が有意に減少した	HBMのHAMLETは膀胱癌の発生を遅らせる
Puthia et al 2014)[19]	大腸がんの予防と治療／動物モデルおよび試験管内試験	Apc^Min/+マウス大腸腫瘍モデル	0	HAMLETは治療的および予防的レジメンで投与された。腫瘍負荷と動物生存率を比較し、生化学的および分子生物学的手法により結腸癌細胞への影響を判定した	HAMLETの経口投与により、Apc^Min/+マウスの腫瘍の進行と死亡が抑制された	HBMのHAMLETは、大腸がんの発生を遅らせる

HBM: ヒト母乳、HAMLET: ヒトα-ラクトアルブミンを腫瘍細胞に致死的に作用させたもの。

測定ツール、集団、介入、デザイン（定性的か観察的かにかかわらず）に異質性があるため、メタ分析ではなく、研究のナラティブサマリーを提示す。このレビューでの報告は、保証される場合には、Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and MetaAnalysis（PRISMA）ガイドラインに従う。

3. 結果

15件の研究がシステマティックレビューに含まれるに十分な品質であった。これらはすべて、査読付き雑誌に掲載されたものであった。査読者間の一致度は、κ=0.625（p=0.02）と非常に高いものであった。7件の研究はイランで、2件は米国で、2件はトルコとスウェーデンで、1件はノルウェーとドイツで実施された（表1）。

これら15件の研究のうち10件はランダム化比較試験（2件は実験用マウスモデル)1件は準実験的研究であった。また、2件の試験管内試験と4件の動物研究モデルによる研究も検討した。これらは臨床試験への実用的な示唆に富んでおり、トランスレーショナルサイエンスの一例であると判断し、掲載することとした。

以下、医学的問題点ごとに研究を簡単に説明する。

3.1. 皮膚の問題アトピー性湿疹とおむつ皮膚炎

最近，アトピー性湿疹やおむつ皮膚炎などの皮膚トラブルに対するヒト母乳の局所抗炎症作用に関する研究がいくつか発表されている [6,20,21] ．我々のシステマティックレビューでは、乳幼児の皮膚トラブルに専念した5つの無作為化臨床試験が含まれていたが、その結果は一貫していなかった。

Berentsらは、小規模なパイロット試験で、新鮮なヒトミルクの局所塗布で治療した湿疹の斑点に効果を見いだせなかった。しかし、この臨床試験にはいくつかの限界がある。第一に、研究対象が6人の子供と非常に少ないこと、第二に、そのうちの2人は弟妹のために作られた母親の母乳で治療されたことだ。小児の平均年齢は18.5ヶ月（4〜32の範囲）であった[5]。

Kasraeらは、アトピー性皮膚炎の104人のイラン人乳児を、1%ヒドロコルチゾンと人乳で21日間治療するよう無作為化した。21日目の治癒した乳児の頻度は、ヒトミルクと1%ヒドロコルチゾン群でそれぞれ81.5%と76%であった。この結果は、ヒトミルクはアトピー性湿疹を同様の結果で改善でき、1%ヒドロコルチゾン軟膏と同様に塗りやすく（p < 0.001)副作用やコストがかからないことを示唆している[6]。

また、おむつ皮膚炎の治療において、人乳と1%ヒドロコルチゾンの局所塗布の効果が比較された[7]。無作為化グループは、141人の乳児（生後0～24ヶ月）から構成されていた。保護者はおむつかぶれのケアに関する一般的なアドバイスを受け、7日間薬を塗布するよう指示された。ミルクを使用するよう割り当てられた母親は、各授乳セッションの終わりに、ミルクを患部に優しくこすりつけるよう求められた。ヒドロコルチゾン1%軟膏を1日2回、臨床的に問題のある部位に控えめに塗布した。試験開始3日目と7日目に小児の再診断を行った。おむつかぶれの有無は、6点満点で毎日記録され、両群とも、いずれの試験薬物の局所適用後も有意差はなかった。HBMは、ヒドロコルチゾン1%軟膏単独と同様に有効かつ安全だった（p＜0.001）。

Seifiらによる無作為化比較試験では、おむつ皮膚炎に苦しむ30人のイラン人乳児（生後0ヶ月から12ヶ月の間）が、2つのマッチしたグループに分けられた。一方は1日3回、母親の母乳を患部に塗布し、もう一方は5日間、何も塗布しない対照群とした。その結果、ヒト用ミルクがおむつ皮膚炎の治癒に好影響を与え、両群間に有意差があることが明らかになった。軽度または中等度の紅斑を持つ15人の乳児のうち、80%が5日間の試験中に改善したのに対し、対照群では26.1%の乳児に改善が見られた（p = 0.009）[9]。

Gozenらは、おむつ皮膚炎の治癒に対するヒトのミルクとバリアクリーム（40%の酸化亜鉛とタラ肝油の処方）の有効性を試験した。試験の対象は、新生児集中治療室でおむつ皮膚炎を発症した63人の正期・早期の新生児で、2群に分けた。臨床的改善日数の平均値では両群間に統計的な有意差はなかったが、バリアクリーム群のpostlesion scoreはヒトミルク群より低くなった（p = 0.002）[8]。研究者が述べているように、新生児集中治療室では、通常、障害を持ち、抗生物質を服用している乳児を受け入れている。したがって、否定的な知見は、他の研究データとの議論や比較が困難な場合がある。

3.2. 乳首の問題

母親にとって一般的な母乳育児の困難は、乳首の痛みである。授乳中の女性の乳首の痛みを軽減するための伝統的な非薬理学的介入の1つは、表現された母乳による局所的な治療である。Abou-Daknらは、授乳期間中の痛みや損傷のある乳首に対するラノリンと母乳の効果を評価する臨床試験を実施した [10] 。彼らは、出産後72時間以内に授乳中に乳首の痛みを発症したベルリンの授乳中の母親84人を評価した。第1群は、授乳のたびに母乳を数滴出し、乳首と乳輪をマッサージし、風乾させるよう指示された。第2グループは、授乳のたびに乳首を軽く叩き、豆粒大のラノリンを乳首と乳輪に塗り、この部分を覆うようにした。2週間にわたる数回の診察で、治癒率を評価するために乳頭外傷スコアを用い、痛みの強さを判断するためにVAS（visual analog scale）を採用した。ラノリン群では有意に低い疼痛レベルが検出され、治療の継続により減少した。ラノリンはHBMよりも乳首の外傷の治癒が早いなど、より効果的であった（p = 0.043）。多くの研究によると、表現母乳を塗布した女性は、ラノリンを塗布した女性よりも、治療4〜5日後の乳頭痛の自覚が有意に低かったとされている。しかし、この有益な効果は、治療の6〜7日後では維持されなかった。どの評価においても、表現母乳を塗布した女性とラノリン、温湿布、または何も塗布しなかった女性との間で、乳首の痛みの認識にグループ差はなかった[22]。

3.3. 目の問題

ヒトミルクによる眼表面疾患の治療は、古代エジプト、ローマ、ギリシャ、ビザンチンの文献に記録されており、伝統的に母親が感染性結膜炎を治療するために使用されていた。Ghaemi らは 89 名の母乳育児新生児を対象に、新生児結膜炎に対する初乳の有益な予防効果を示した。269 名の早産新生児を無作為に 3 群に分けた。最初のグループ（n = 89）には初乳を両眼に 2 滴ずつ、2 番目のグループ（n = 82）にはエリスロマイシン軟膏（0.5%）を外用、そして対照グループ(97)には治療を行わない。であった。結膜炎の頻度は対照群で高く、次いで初乳と抗生物質の外用投与を受けた群であった (p = 0.003) [14]。しかし、初乳には潜在的な危険性や副作用がなく、余分なコストをかけずに簡単に入手できる。Diego らは、ドライアイマウスモデルにおいて、ヒトミルクが角膜上皮の厚さを維持できることを観察している。点状痕のスコアに反映される上皮の損傷は、牛乳による4日間の処置で減少した。これは、ヒトミルクがドライアイモデルにおいて角膜上皮の厚さを維持できること、そして角膜上皮の厚さの維持がシクロスポリン局所投与と同等であることを証明した最初の研究であった[17]。Asenaらの研究によると、ヒト母乳の局所滴下は、マウスモデルにおいて、血清滴下や人工涙液による治療の場合、あるいは対照群と比較して、中心角膜上皮欠損の治癒が早く、良好であった（p < 0.001） [15] 。彼らは、ヒト母乳の豊富な内容物は、上皮治癒剤や人工涙液の代替となり得ると結論づけた。

3.4. 臍帯のケア

母乳は、多くの論文で証明されているように、発展途上国において臍帯ケアに使用されることが広く報告されている。1998年以降、世界保健機関（WHO）は、高資源環境における乾燥臍帯ケアの使用を提唱しているが、臍帯ケアにおける母乳と初乳の使用に関する研究も推奨している[23]。臍帯分離の補助に母乳を塗布することの有効性については、いくつかの報告がある[12,24]。しかし 2010年から2018年のPubMedデータベースでは、ランダム化比較試験は3件のみであった。すべて査読付き雑誌に掲載され、イランで実施されたものである（表1参照）。

Aghamohammadiらは、病院で生まれた成熟した健康な新生児130人の単胎児を無作為化し、ヒトミルクの局所塗布とドライコードケアの臍帯分離時間への効果を比較した。新生児は母乳で育てられた。母親には、臍帯をおむつで覆わないこと、臍帯が分離するまでは入浴させないことを依頼した。すべての母親に説明書、感染症や臍帯出血の症状を記録するための用紙、ケアの経過を観察するための用紙が配布された。人乳群は、臍帯分離後2日間、1日3回、臍帯の残りの部分と切り口に牛乳を滴下し、乾燥させた。臍帯分離後2日目に医師が臍帯を確認した。へその緒分離後の中央値は、ヒトミルク局所塗布群150.95±28.68時間，ドライコードケア群180.93±37.42時間（p=0.001）であった。臍帯分離後の出血日数の中央値は、それぞれ1.2±2.33,3.1±3.77であった[12]。

Golshanらの研究では、正常分娩または帝王切開で生まれた健康な新生児300人を無作為に3群に分け、エタノール、母乳、ドライコードケアを適用した。母乳群では、母親は1日2回、母乳で臍帯切開部を洗浄した。新生児の臍帯分離時間は、ヒトミルク群では6.5±1.93日であったが、エタノール群では8.94±2.39日，ドライケア群では7.54±2.37日であった。卵管炎の発生頻度は3群間で有意差はなかった。人乳群の臍帯分離時間は、エタノール群（p＜0.0001)乾燥群（p＜0.003）に比べて有意に短かった[11]。

Abbaszadehらの臨床試験では、健康で病院に入院している新生児162人を2群に分け、ヒトミルクとクロルヘキシジンを使って臍帯ケアを行った。臍帯分離後数日間、12時間ごとにヒトミルクを臍帯に塗布した。臍帯分離時間が最も短かったのはヒトミルク局所投与群の3日（7.14±2.15)最も長かったのはクロルヘキシジン群の53日（13.28±6.79）であった（p < 0.001） [13]．

3つの研究とも、臍帯切痕のケアに母乳の局所塗布を推奨しており、臍帯分離時間の短縮につながり、簡単、安価、自然、非侵襲的な臍帯ケアの手段として利用できる。

3.5. HAMLETの抗腫瘍効果

トランスレーショナルメディシンの一例として、母乳由来の天然物であるα-ラクトアルブミン-オレイン酸の外用がある。ヒトα-ラクトアルブミン腫瘍致死複合体（HAMLET）は、Svanborgグループがヒト乳汁中の抗接着性分子を研究していた際に発見された[25]。

HAMLETは、カゼイン画分の低pH沈殿の際に形成され、α-ラクトアルブミン構造の部分的な展開と脂肪酸との結合を可能にする。HAMLETは、凍結乾燥複合体を局所投与した後、試験管内試験および癌患者において、癌細胞の迅速な剥離を誘発する。HAMLETを形成するために、α-ラクトアルブミンはクロマトグラフィーによってヒトの乳から得られる。その後、部分的にアンフォールドしたタンパク質をイオン交換マトリックス上でオレイン酸と結合させ、その複合体を塩で溶出し、精製、凍結乾燥し、アリコートに分けて凍結保存して植え込む[26]。

HAMLETの治療効果は、グリオブラストーマ、膀胱癌、腸癌の動物モデルにおける試験管内試験研究、および膀胱癌と皮膚乳頭腫を標的とした臨床研究によって実証されている[27,28]。HAMLETの局所注入は、ヒトの癌の動物モデルにおいて、腫瘍の発生を遅らせ、生存期間を延長することが示された。Mossbergらの研究では、MB49を移植したマウス膀胱癌細胞を持つC57BL/6マウスの群に、HAMLETまたはリン酸緩衝生理食塩水PBSを8日間にわたって注入させた。HAMLETで処置したマウスは、コントロールよりも検出可能な腫瘍を欠き（33%対0%、p＜0.02)腫瘍は著しく減少した（それぞれ平均スコア1.9対2.5,p＜0.02） [18]．Puthiaらは、HAMLETが結腸癌治療に使用できるかどうかを検証した。HAMLETの経口投与により、小腸腫瘍の数および腫瘍サイズが有意に減少し（総腫瘍数についてはp < 0.0001)ポリープが約58%減少し（p = 0.0001)対照群マウスよりも生存率が向上した（p = 0.0103）。

遺伝子セットの濃縮解析により、研究者らは、HAMLETの予防および治療効果は、腫瘍組織におけるWntシグナルおよびβ-カテニン、解糖、酸化的リン酸化、および脂質代謝に影響を与える、遺伝子発現における明確に定義された一連の安定した変化を伴うと結論づけた[19]。

同じ複合体は、口腔や呼吸器系の特定の病原体に対して強い殺菌活性を示し、中でもグラム陽性菌の Streptococcus pneumoniae に対して、細胞収縮，DNA 凝縮，DNA 分解による最高の殺菌活性を示した[29]．

4. 考察

伝統的な医学的知識の伝達は、現在進行中のプロセスである。それは、伝統的な自然医学を維持するためにも、治療における新規薬剤の探索のためにも重要である。家庭薬は一般に、軽度の病気や状態を治すための自然な方法と考えられている。それらは通常、文化的慣習、伝統、習慣、あるいは世代から世代へ、あるいは人から人へと受け継がれてきた民間療法である。しかし、必ずしもこれらの治療法が有効であるという医学的な証明があるわけではないこと、また、益となるよりも害となる可能性があることを心に留めておく必要がある。人乳は、乳児の栄養におけるゴールドスタンダードと考えられており、正常な成長と発達のために最適な栄養素を供給する。栄養面での利点の他に、ヒトミルクには複数の生物活性成分や免疫調節成分が含まれている。後者には、成長因子や免疫因子、マイクロRNA、白血球などの細胞成分、上皮細胞、前駆細胞、幹細胞などが含まれる[30]。さらに、母乳は乳酸菌やビフィズス菌などの常在菌や善玉菌の継続的な供給源でもある[31,32]。母乳中の幹細胞、HAMLET複合体、プロバイオティクス細菌の発見により、自然薬としてのヒト母乳への関心が高まっている。ここで紹介した研究は、安全で費用対効果の高い母親の母乳の非栄養的な利用法を示唆しているが、効果についてはさらなる評価が必要である。母乳には天然の抗菌作用があるため、切り傷や擦り傷など、様々な皮膚トラブルの治療に使用することができる。

授乳期や母乳育児中には、特に乳頭、乳輪、乳房によくある皮膚トラブルが現れることがある。皮膚疾患の治療に使用される薬剤の中には、授乳中に適さないものがある。数滴のミルクを表現し、それを痛んだ乳首に優しく擦り込み、その後自然乾燥させることで、人乳の治癒特性を利用できることが明らかにされている。多くの研究が、ヒトの母乳や微生物叢の生理活性成分が創傷治癒のためのアジュバントとして有望であることを指摘している[33,34]。角膜上皮の病変から皮膚の裂傷に至るまで、母乳処理群は対照群よりも早く治癒した。

母乳は、多くの文化圏で皮膚の炎症に使用されている。母乳はアレルギーの心配がなく、抗体、上皮成長因子（EGF)エリスロポエチンを含み、皮膚細胞の成長と修復を促進する可能性がある。人乳は、抗感染症、免疫調節の役割を果たすことができる常在菌の供給源である。皮膚バイオフィルム形成条件の促進におけるそれらの機能の可能性は、皮膚および創傷治癒疾患の予防と治療に対する新しい展望を開くことができる。興味深いことに、Simpsonらの解析では、miRNAがアトピー性皮膚炎の予防効果が観察されるメディエーターである可能性が示されている[35]。

生理活性成分、免疫因子、様々な前駆細胞や成熟細胞タイプ、授乳期のステージ間の濃度、調節、個体差は十分に確立されていない。ヒト乳の組成が複雑で多様であることや、多くのヒト乳成分に対する乳児の反応も、ヒト乳の非栄養的利用の効果を評価した研究の矛盾した結果の一部を説明する可能性がある。

ここで検討した研究は、方法論と結果の定義が異なるため、かなりの異質性を持っている。母乳の組成は個人内でも個人間でも異なるため、このことが相反するデータを部分的に説明しているかもしれない。

しかし、炎症を起こしている、あるいは傷ついた目の治療に母乳を使用することは、すべてのケースに適用できるわけではない。母乳はむしろ補完的な治療法であり、唯一の治療法ではない。現在の知識レベルでは、母乳の非栄養的な使用は、薬物療法よりも予防に適していることは確かである。しかし、発展途上国のように母親や乳児が薬をすぐに手に入れられない地域では、母乳の適用が乳児の回復と生存を決定付ける要因になることが多いのである。

4.1. 今後の研究への示唆

新鮮なヒト全乳およびその成分は、多くの疾患の治療における新しい治療手段としての可能性を持っている。我々の考えでは、非栄養的な応用の将来的な意味は、母乳全体ではなく、母乳の特定の成分に関連するものである。

Hakanssonによるヒト乳の抗菌活性の研究では、α-ラクトアルブミンとオレイン酸の複合体が、健康な分化細胞に影響を与えることなく、腫瘍細胞のアポトーシスを誘導した。HAMLETは、ヒト乳由来の殺腫瘍性タンパク質-脂質複合体で、様々な起源の癌細胞に対して幅広い効果を発揮する。その作用機構は、この複合体が多くの分子標的や細胞成分と相互作用するという珍しいものである。重要なことは、HAMLETは治療を受けた患者や動物の健康な組織に対して毒性作用を示さないということだ。HAMLETは、2つの概念実証のヒト臨床試験において、ヒトにおける安全性と有効性が確認された。局所皮膚乳頭腫試験および膀胱癌患者において、納得のいく治療効果が実証された（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03560479） [33] 。HAMLETに関する論文は、スウェーデンの会社であるHAMLET Pharmaの設立と、この分子に関する特許の増加に関連するものである。これらの発見に基づき、HAMLET Pharma社は、腫瘍選択性を有する分子に基づく天然腫瘍殺傷剤を開発している。HAMLET社の特許ポートフォリオは、世界中で数多くの特許が発行され、確立されている。知的財産権には、HAMLETおよびHAMLETから派生した物質「第二世代医薬品候補」を製造・使用するための特許が含まれる。

多くの研究が、前駆細胞や母乳幹細胞を強調している。ヒトの母乳中に幹細胞が存在することは、母乳育児、新生児、母体の健康について多くの疑問や示唆をもたらすだけでなく、これらの細胞を個人医療や再生医療に応用する将来の可能性という新しい展望を開くものである。今後の研究の目標は、母乳細胞の機能、効力、治療価値を評価することであり、将来的な応用のための細胞療法も含め、母乳細胞成分が免疫寛容や新生児の発達を促進し、おむつかぶれ、アトピー性湿疹、おむつ皮膚炎、臍帯分離、目のトラブルに対して有効かつ補完的に提供する直接的または間接的効果を明らかにしなければならない。これらのテーマに関する今後の研究は、間違いなく、エビデンスに基づく医療と臨床試験を伴う必要がある。

4.2. 制限事項

動物実験、ヒト介入研究、ヒト観察研究を含むエビデンスが限定的かつ不均一であるため、個々の研究のバイアスリスク評価は行わなかった。エビデンスの全体像については叙述的に考察した

この論文は、ジャーナルデータベースで英語で発表された論文に重点を置いているため限界があり、多くの有用な地域の民族医学的研究が見落とされている可能性がある。エビデンスに基づく医療は、伝統的な民間や民族生物学的データの開発よりも新しいアプローチに重点を置いているため、多くの有望な介入研究はインパクトファクターの高いPubMedにインデックスされた論文に掲載されない。天然物の臨床試験に対する組織的支援や資金提供の不足が、研究数の少なさに決定的な影響を及ぼしている可能性があるかどうかは不明である。

4.3. 結論

このレビューの結果は、産後ケアにおける母乳の可能な非栄養的使用に関する情報を提供する。母乳は天然物であり、生物学的に身体に適しており、副作用もなく、いつでも入手可能で、社会のあらゆる社会的・経済的集団で利用することが可能である。しかし、大栄養素、生理活性物質、体細胞などの母乳成分の健康への影響については、いまだ不明あるいは十分に理解されていない。試験管内試験および動物実験によって見出されたHBMのポジティブな効果は、臨床研究の結果によって立証されなければならない。HBMの有益性を評価するための最も信頼できる臨床研究は、無作為化二重盲検化多施設対照試験であるが、現在までのところ、それらは非常に不足している。

母乳の非栄養的な利用は、個別化医療の一例と考えることができる。先進国を含めた更なる研究により、結果の発見や確認、伝統的な治療法の効果を評価することが推奨される。また、この知見は、栄養面だけでなく、母乳という特別な性質を持つ物質で母乳育児を続けるよう母親を説得する効果もあるかもしれない。

資金提供

APCはワルシャワ医科大学から資金提供を受けた。

利益相反

著者は利益相反がないことを宣言している。