COVID-19と歯周炎におけるNLRP3インフラマソームの役割　メラトニンによる保護効果の可能性

概要

世界的なパンデミックといわれるSARS-CoV-2のCOVID-19感染について、日々新しい情報が出てきている。アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）と膜貫通型プロテアーゼセリン2（TMPRSS2）は、ウイルスの侵入経路を完成させるために必要であり、口腔粘膜、歯肉、歯周ポケットに存在している。したがって、COVID-19による歯周炎や歯肉炎が発生する可能性が高まる。COVID-19の際のサイトカインストームは、歯周病の炎症時にも同様に生じる。

サイトカインストームには、NOD-Like Receptor family pyrin domain-containing 3 (NLRP3) インフラマソームが大きく関与していることが報告されている。近年、COVID-19と歯周病の経過にメラトニン濃度が関係していることがわかっていた。メラトニンは、NLRP3 インフラマソームの活性化を防ぐことが知られている。

以上のことから、COVID-19や歯周病の際にメラトニンを投与することで、NLRP3 インフラマソームの活性化を防ぎ、歯周組織に見られるダメージを防ぐことができるのではないかと考えられる。

キーワード

COVID-19,メラトニン、NLRP3,歯周炎、SARS-CoV-2

はじめに

2019年12月に中国の武漢で発生したSARS-CoV-2の感染症であるCOVID-19は、世界的なパンデミックとなっており、日々の死亡率や罹患率のレベルは継続して増加している[1]。

口腔は、環境と人体の間の継続的な微生物のコミュニケーションを通じて、病原体の重要なリザーバーとして機能している。SARS-CoV-2は口腔内に保持されており、唾液中に多く存在するため、これらの唾液サンプルはPCR法を用いたCOVID-19診断の最前線となっている[2]。SARS-CoV-2は、細胞内に侵入するために、アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）と膜貫通型プロテアーゼセリン2（TMPRSS2）の受容体を必要とする。ACE2とTMPRSS2は、口腔粘膜、歯肉、歯周ポケット、舌背などに豊富に発現していた[2], [3]。

SARS-COV-2の侵入は、ACE2受容体を介して行われるが、ウイルス複製後はACE2活性が低下し、ACE1酵素の活性化が伴う。それにより、好中球の浸潤が増加し、活性酸素種、核内因子-κB（NF-κB)NLRP3インフラマソームのレベルが上昇する[4], [5]。サイトカイン・ストームによる嗅覚・味覚障害が本症候群の病態に関与している[6]。NLRP3インフラマソームの活性化は、サイトカインレベルの上昇をもたらし、その結果、カスパーゼを介した炎症細胞死（パイロプトーシス）と組織の喪失を引き起こす[7]。

仮説

COVID-19感染時のサイトカイン発現の上昇は、歯周病組織に疾患を引き起こしたり、歯周病患者においてCOVID-19の予後を悪化させる可能性がある。COVID-19感染時に、免疫系を調節することで、特に歯周組織での炎症を防ぐことができる。同様に、COVID-19にも感染している歯周病患者では、歯周病の炎症の抑制が期待できる。メラトニンは多面的な作用を持つ免疫調整物質であるため、COVID-19と歯周病の相乗効果を抑制できると考えている。

仮説の評価

歯周病の炎症や組織傷害は微生物が媒介する。歯周組織は、世界中で広まって悩まされているCOVID-19の影響も受けていると考えられる[8]。SARS-CoV-2の侵入に重要な役割を果たしているACE2やTMPRSSも口内に局在しているという事実がある。したがって、このウイルスは歯周組織の炎症やサイトカインストームにも影響を与えていると考えられる[9], [10]。

松果体は，強力な抗酸化物質や免疫調整物質であるメラトニン（N-アセチル-5-メトキシトリプタミン）を合成し，季節的な生殖サイクルやサーカディアンリズムを調整するなどの活動を行っている。メラトニンは、フリーラジカルに直接作用するスカベンジング効果を持つことが報告されている[11], [12]。さらに，メラトニンは，スーパーオキシドディスムターゼ，グルタチオンペルオキシダーゼ，カタラーゼなどの内因性抗酸化物質を増加させることで，抗酸化防御システムを強化する[13]。さらに，メラトニンは，免疫系の調節にも多面的な効果を発揮する [14], [15]。このプロセスは、生理学的条件と病理学的条件の両方で発生する。メラトニンは、免疫系が弱っている場合には抗体レベルを上昇させ、免疫系が過剰に活性化している病理学的事象ではサイトカインの発現を抑制することが示されている [18] [19]。

さまざまな炎症モデルにおいて、メラトニンが主に免疫抑制作用を介してNLRP3インフラマソームレベルの低下に重要な役割を果たしていることが立証されている。このように、メラトニンは、NLRP3/Caspase-1/IL-1βなどのサイトカインおよびパイロプトーシスカスケードを防ぐことで、保護効果を発揮する[20], [21]。COVID-19によるウイルスの口腔組織への侵入には，ACE2やTMRPSSといった酵素の存在が重要な役割を果たしている．ウイルスが複製された後期には，ACE1が活性化され，サイトカインの発現を引き起こす。この炎症過程は、歯周炎などの炎症性歯科疾患のメカニズムと一致しており、NLPR3インフラマソームの増加によって引き起こされる。

COVID-19とNLRP3

SARS-CoV-2が侵入すると、細胞内のNLRP3が活性化され、サイトカインが分泌され、組織の健全性が損なわれる（図1 ）[5]。ウイルスのゲノムには、オープンリーディングフレーム（ORF）3a（ORF3a)ORF8a、Eの3つのイオンチャネルタンパク質が発現している[22], [23]。ORF3aとEは、複製と病原性の両方に必要である。これらのタンパク質は、NLRP3アゴニストとして作用し[24], [25]、COVID-19における炎症の発生、活性酸素種の形成、カスパーゼ1の活性化を媒介している可能性がある[26], [27]。

図1

SARS-CoV-2や歯周炎では、NLRP3インフラマソームの発現が促進され、その結果、サイトカイン反応やパイロプトーシスが引き起こされる。メラトニンは、NLRP3の減少を抑制する作用があると考えられる。

歯周炎とNLRP3

成人のほとんどが罹患している慢性歯周炎は、歯と歯の間の結合組織と歯槽骨を侵すバイオフィルム誘発性の慢性炎症性疾患であり、その結果、歯周組織のゆっくりとした進行性の破壊、病的な歯周ポケットの形成、歯肉退縮、歯の喪失を引き起こす[28]。慢性歯周炎の病因は複雑かつ多因子である。この病気の病因は、バイオフィルムを形成する歯周病原菌と呼ばれる歯肉縁下細菌のコロニー形成であるが、病気の進行とパターンを決定するのは、宿主の炎症反応である[29]。歯周病の健康とは、歯周組織における宿主と微生物のバランスが保たれていることであり、ホメオスタシスとも呼ばれている。耐性の高いバイオフィルム、宿主の免疫炎症状態の変化、および様々な素因により、このバランスが微生物に有利に変化し、異状とも呼ばれ、炎症性の変化が開始される[30]。

歯周病は、細菌種複合体によって引き起こされる感染症である。これにより、炎症性サイトカインの分泌が確実に行われる[31]。赤色の複合体は、Treponema denticola、Porphyromonas gingivalis、Tannerella forsythiaからなり、これらは後にバイオフィルムの形成に関与し、歯周炎を誘発・進行させると考えられている。これらの菌種は、成人の歯周炎症例やポケットが深い部位、病変が進行している部位に顕著に見られる[32]。これらの菌種のうち、Porphyromonas gingivalisは、慢性歯周炎の発症に主に関与している[33]。

サイトカインの分泌は、細菌の感染に対して炎症細胞によって活性化される。サイトカインは、最初は感染した細菌を排除する保護作用がある。しかし、炎症性サイトカインが過剰に分泌されると、コラーゲンの破壊、歯槽骨の吸収、歯根膜付着の喪失などの歯周病の悪化に関係する[34]。

インフラマソームは、炎症性サイトカインの成熟とパイロプトーシスに関与していることが報告されている。これらは、炎症性疾患の病因に関わる重要な要素である。特に、COVID-19ではサイトカインストーム時にNLRP3の機能が発揮され、歯周炎ではサイトカインの発現が増加することが示されている（図1）[35]、[36]。

メラトニンとNLRP3

免疫調整物質であるメラトニンは，炎症時のNLRP3の活性化を防ぐ。また、メラトニンは敗血症時のNLRP3の活性化を防ぎ、抗炎症作用を発揮することが検出されている（図1）[37]。同様に、Caoら[38]の研究では、カドミウム中毒においてメラトニンがNLRP3フラマソームを抑制し、炎症性サイトカインのレベルを低下させ、カスパーゼ1を介するパイロプトーシスを防ぐことがわかった。そのほか、神経変性疾患におけるNLRP3インフラマソームの役割が明らかにされており、メラトニンはNLPR3インフラマソームの活性化を抑制することで、神経変性疾患の進行を遅らせることが報告されている[39]。

COVID-19とメラトニン

メラトニンは、その抗酸化作用、免疫調節作用、抗炎症作用により、間接的に抗ウイルス作用を示すことが以前から確認されている[40]。COVID-19の際には、メラトニンがその免疫調整作用によりサイトカインストームを防ぎ、保護効果を発揮することが示唆されている[41]。これらの研究では、メラトニンがCOVID-19の際にウイルス侵入の原因となるCD147タンパク質を抑制し、toll様受容体の活性化を防ぎ、炎症経路を遮断することで、薬剤としての可能性があることが報告されている[15], [42]。

歯周炎とメラトニン

歯周炎は、Global Burden of Disease 2010 Studyで述べられているように、世界で6番目に多い疾患として特定されている[43]。歯周病は、口腔疾患の炎症性負担の一因であり、様々な慢性疾患と共通のリスク要因を持ち、結果として予後を悪くする。世界保健機関は最近、歯周病が世界の慢性疾患の負担に大きく貢献していることから、歯周病を強化することの重要性を強調している[44]。

松果体以外の様々な組織で分泌されるメラトニンは、口腔上皮、唾液腺管、上顎歯槽骨の骨芽細胞などの口腔内の細胞や粘膜固有層の線維芽細胞に存在している[45]。歯周炎では、活性酸素とサイトカイン発現の増加が歯槽組織の損失を引き起こすことが示されている[46]。Almughrabiらの研究では、歯肉炎や歯周炎に罹患した患者の唾液中のメラトニン濃度は、健康な患者よりも低いことが明らかになった[47]。また、Cutandoらは、唾液中のメラトニンレベルと歯周炎との間に正の相関関係があることを報告している[48]。メラトニンは、動物を使った実験的な歯周炎の研究において、歯周病のダメージを軽減することが示されている[49]、[50]。

仮説の帰結と考察

SARS-COV-2の侵入に必要な酵素であるACE2やTMRPSSが舌や歯周ポケットなどの組織にも存在していることから、COVID-19時に歯周病が発生する可能性がある。同様に、歯周炎時にNLRP3の活性化やサイトカインの発現が増加すると、COVID-19をさらに悪化させる可能性がある。NLRP3は、COVID-19と歯周炎の両方において、サイトカインストームをさらに増加させる能力を備えている。これにより、歯周組織へのダメージや、システム全体への影響がより深刻になる可能性が高くなる。したがって、免疫系を調節することは、口腔内組織とその他の組織の両方を保護するために重要である。メラトニンは、抗酸化作用や抗炎症作用とともに、NLRP3の活性化やサイトカインの発現、パイロプトーシスを防ぐことで、COVID-19や歯周病のダメージを軽減すると考えられている。