Potential roles of micronutrient deficiency and immune system dysfunction in the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic

ハイライト

• コロナウイルス感染症2019（COVID-19）からの回復には、堅牢な免疫応答が重要である。
• 微量栄養素は、ウイルス感染に対する免疫反応を促進する役割を果たす。
• 微量栄養素の欠乏は、より病原性の高い株の出現に寄与する。
• 微量栄養素の欠乏と免疫応答機能不全は COVID-19 感染症の罹患率に寄与する可能性がある。

要旨

予備的な研究は、異なる細胞型にわたる強固な免疫応答が、コロナウイルス疾患2019（COVID-19）からの回復に極めて重要であることを示している。膨大な数の研究が、COVID-19を含む宿主免疫系とウイルスとの相互作用における様々な微量栄養素の重要性を指摘している。

微量栄養素の状態、宿主免疫応答、病原性ウイルスの病原性との間には、複雑で多面的な関連がある。微量栄養素は、ウイルス感染に対する自然免疫応答および適応免疫応答の協調的な誘導、特に炎症性および抗炎症性の宿主応答の調節において重要な役割を果たしている。

さらに、微量栄養素の不足は、ウイルス感染症に対する免疫系の働きを弱めるだけでなく、ウイルスゲノムの遺伝子構成を変化させることで、より病原性の高い株の出現にも寄与している。

本研究の目的は、COVID-19の感染拡大および罹患率・死亡率に微量栄養素が寄与していることを示唆する証拠を評価することである。COVID-19感染者における微量栄養素の欠乏の存在と、微量栄養素の補給が免疫反応や疾患全体の転帰に及ぼす影響は、COVID-19感染症の予防や治療における微量栄養素の使用を検討する上で非常に興味深いものである。これらの研究は、将来のウイルス感染症に対処する上で大きな価値があると考えられる。

キーワード

ウイルス伝染病栄養免疫感染症ビタミンサイトカイン

序論

コロナウイルス（CoV）は、主にヒトの呼吸器系を標的とし、感冒から重篤な呼吸器症候群まで幅広い疾患を引き起こす可能性のあるRNAウイルスの大規模なグループであり、過去20年の間に、重症急性呼吸器症候群（SARS-CoV）や中東呼吸器症候群（MERS-CoV）などのCoV関連感染症が発生した。過去20年間で、重症急性呼吸器症候群（SARS）-CoVや中東呼吸器症候群（MERS）-CoVなどのCoV関連感染症の発生は、公衆衛生上の大きな問題と懸念をもたらした[1]。COVID-19（コロナウイルス病2019）と呼ばれる新しいコロナウイルスは、現在、罹患率と死亡率の増加に関連している。COVID-19の遺伝子解析は、MERS-CoVと50%以上、SARS-CoVと80%以上の配列同一性を示した[2]。

自然免疫系はウイルスに対する最初の防御ラインであり、ウイルスの複製を抑制し、ウイルスクリアランスを改善し、組織修復を促進し、ウイルスに対する長期的な適応免疫応答を活性化することができる[3]。CoVなどのウイルスは、マクロファージ抗ウイルス反応の調節障害、サイトカインを介した過剰な免疫系反応の誘導、補体および凝固カスケードの活性化など、さまざまな方法で免疫系の機能に影響を与え、感染力の増強および予後の悪化をもたらす可能性がある[4]。

現在のところ有効な薬剤やワクチンがないため、免疫系を強化することはCOVID-19に対抗するための合理的な選択肢となり得る。機能的な免疫系は、ウイルス感染を予防または制限する宿主の能力の前提条件である。宿主の栄養が免疫系とウイルス感染に対する感受性に影響を与えることはよく知られている。数多くの研究では、栄養不足の個人における様々なウイルス感染症の感受性または重症度の増加が指摘されている[5]。宿主の反応に加えて、様々な微量栄養素は、ウイルスゲノムの突然変異など、ウイルスの病原性の調節を介して疾患の重症化に重要な影響を与える可能性がある[6]。逆に、微量栄養素が不足している集団のウイルス病原体は、新たな、より病原性の高い株に複製される可能性がある[7]。本レビューの目的は、宿主免疫系とウイルス、特にCoVとの相互作用において、様々な微量栄養素が重要な役割を果たしていることを指摘するエビデンスの集合体を提供することであった。さらに、微量栄養素の欠乏と免疫系の機能不全がCOVID-19を含むウイルスの発生に寄与していることを支持しうる証拠を記述する。

検索戦略と選択基準

このレビューの参考文献は、”コロナウイルス”、”免疫系”、”微量栄養素”、”ビタミン”、”COVID-19 “という用語を用いて、1961年1月から 2020年4月までに発表された論文をPubMedで検索して特定したものである。関連する論文は、Google ScholarおよびSpringer Online Archives Collectionで検索して特定した。これらの検索結果から得られた論文と、それらの論文に引用された関連する参照文献をレビューした。ウイルス感染症（特にCoV感染症）と微量栄養素と免疫システムとの間に強い関連性があることを示す論文を選定した。英語とスペイン語で発表された論文を対象とした。

COVID-19に対する免疫応答

非重症のCOVID-19患者において、抗体分泌細胞や濾胞性ヘルパーT細胞、活性化CD4+およびCD8+ T細胞を含む様々な免疫細胞のリクルートが、免疫グロブリン（Ig）MおよびIgG COVID-19結合抗体とともに報告されている[8]10]。予備的なデータは、免疫系がCOVID-19を認識し、異なる細胞型にまたがって効果的な免疫応答を開始する能力があることを示しており、軽度から中等度の症状を呈する症例では感染からの回復に成功していることを示している。

COVID-19患者の大多数は軽度から中等度の症状を呈している。しかし、サイトカインストームは感染症の重症度を悪化させ、予後を悪化させる[9,10]。MERS-CoVおよびSARS-CoVに感染した患者では、炎症性サイトカインの値が非常に高く、予後が悪いことが報告されている[11]。さらに、COVID-19患者の血小板量が有意に上昇していることが示唆されており、これは平均入院期間の延長や予後不良と関連しており、炎症性サイトカインレベルの上昇によって刺激されている可能性があると考えられている[12]。ベースラインの総リンパ球数は、生存者では非生存者よりも有意に高かった。生存者では入院中にリンパ球減少が改善したが、非生存者ではリンパ球の著しい減少が死亡するまで続いた。血清フェリチンおよびIL-6の値は、非生存者の方が生存者よりも著しく高かった [13]。

免疫応答とウイルスの相互作用における微量栄養素の役割

微量栄養素がウイルス感染に対する宿主の免疫反応に果たす役割を裏付けるものであることから（表1)微量栄養素の欠乏が免疫系の弱体化やウイルス感染症の発生および重症化のリスクの増加と関連していることは驚くべきことではない。

表1. COVID-19および各種微量栄養素の自然免疫系および適応免疫系への影響

表1。COVID-19およびさまざまな微量栄養素が自然免疫および獲得免疫に及ぼす影響。

Ig、免疫グロブリン;IL、インターロイキン;NF、核内因子;NK、ナチュラルキラー細胞;Th、Tヘルパー;TNF、腫瘍壊死因子

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亜鉛

亜鉛の恒常性は適切な免疫機能を維持するために不可欠です [14]。亜鉛は核酸合成と修復、アポトーシス、炎症、レドックス恒常性への影響により、宿主とウイルスの相互作用において重要な役割を果たしている[15]。亜鉛のベースラインレベルは抗ウイルス免疫に影響を与える重要な因子であり、特に亜鉛欠乏症の集団では[16]。亜鉛欠乏は免疫応答の低下と関連しており、特に高齢者における呼吸器ウイルス感染症の高いリスクにつながる[17]。亜鉛は核内因子（NF）-κBを標的とした炎症反応の調節に関与している。亜鉛欠乏は、IL-1β、IL-6,TNF-αなどの炎症性サイトカインの産生を促進し、ナチュラルキラー（NK）細胞の溶血活性を低下させる。さらに、亜鉛欠乏は、様々な免疫細胞の機能と数の変化を介して抗体産生の減少をもたらす[14]。

ジンクフィンガードメインは、SARS-CoVのようなさまざまなCoVのゲノムによってコードされるさまざまなタンパク質に見出されており[18]、ウイルスの複製および転写において重要な役割を果たしている[19]。CoVのジンクフィンガードメイン内の特異的な変異は、抗ウイルス応答の低下を引き起こした [20]。CoV-229E非構造タンパク質-13（nsp13）の亜鉛結合機能の破壊または亜鉛結合ドメイン全体の欠失は、CoVの転写および複製の両方に影響を与える[21]。さらに、亜鉛結合ドメインは、SARS-CoVの最初の転移の間に展開を開始し、病原体の病原性の低下につながる可能性があることが示されている[22]。細胞内亜鉛レベルの強化は、CoV複製を効率的に損なうことができる。亜鉛とピリチオンの併用は、おそらくRNAポリメラーゼ活性の阻害を介して、SARS-CoVの複製を阻害する[23]。さらに、亜鉛はSARS-CoVのプロテアーゼ活性を強力に阻害し、ヒトCoV-229Eに対して抗ウイルス効果を示した[24]。亜鉛の予防投与はマウスの鳥インフルエンザH5N1/H1N1ウイルス感染を有意に抑制した[25]。いくつかの臨床試験では、亜鉛の補給は、様々なウイルス感染症において、症状の持続期間の短縮、患者数の減少、リンパ球の形質転換および貪食能の増強、および免疫療法に対する反応の改善をもたらす可能性が示唆されている[14]。

セレン

セレン欠乏は、ウイルス感染に対する宿主免疫系を弱めるだけでなく、良性の亜種から高病原性ウイルスへのウイルスゲノム変異につながるだけでなく、[4]。SARS-CoVを含む様々な変異RNAウイルスに対する不十分な抗酸化保護は、血中セレン濃度<1μM/Lを持つ個人で観察されている[26]。ヒトのセレン欠乏は、フリーラジカルの産生を減少させ、好中球、T細胞、リンパ球、NK細胞、および胸腺細胞の機能を損なう[27]。セレンは、M2（抗炎症性）マクロファージへのM1マクロファージ（プロ炎症性）の分極を高める[28]。セレンはNF-κBなどの炎症性遺伝子発現のエピジェネティックな変調を介して抗炎症効果を発揮し、その後、プロ炎症性サイトカインの合成を減少させる可能性がある[29]。いくつかの臨床研究では、リンパ球増殖の増加、NK 細胞活性の改善、および IL-2 受容体発現の増強に対するセレン補給の有益な効果が明らかにされている [30]。

ウイルス感染症のリスクを軽減するためのセレンの有益な効果のほとんどは、セレンタンパク質と名付けられたタンパク質のグループにセレンシステインの形でその組み込みに起因している;グルタチオンペルオキシダーゼとチオレドキシン還元酵素[31]のような強力な抗酸化酵素であるその多くは。セレンは、抗酸化防御、酸化還元シグナル伝達、および酸化還元恒常性[32]におけるその調節的役割を介して抗ウイルス効果を発揮する。セレン単独または他の栄養素との組み合わせでは、細胞の抗ウイルス免疫応答を促進し、インフルエンザAなどのさまざまなウイルスに対する抵抗性を媒介する [27]。セレンの補給は、血漿中のセレン濃度を高め、経口生ワクチンを接種した低血漿中セレンの個人において、おそらくIFN-γおよび他のサイトカインのより大きな産生を介して、細胞性免疫応答を増加させた[33]。さらに、セレンは、ウイルスの病原性を介して強力な制御を発揮し、セレン欠乏症といくつかのウイルス感染症の発生と進行のためのリスクの増加との間の直接的なリンクが報告されている[34]。セレン酸ナトリウムの投与は、セレン欠乏症とコクサッキーウイルスの変異株の組み合わせによって引き起こされるうっ血性心筋症であるケシャン病を効果的に予防した[35]。

ヨウ化物

ヨウ化物はヒト末梢血免疫細胞の転写免疫シグネチャを調節し、IL-6,IL-8,およびIL-10などのサイトカインおよびケモカインのより大きな分泌を誘導する[36]。ヨウ化物は唾液腺、鼻粘膜、肺分泌物に存在する[37]。さまざまな組織で活性なヨウ化物の輸送を媒介する形質膜糖タンパク質であるナトリウム-ヨウ素シンポーターは、肺でのヨウ化物の酸化に寄与し、抗ウイルス性呼吸防御システムを改善する[38]。ヨウ化カリウムの経口摂取は血清ヨウ化物濃度を上昇させ、抗ウイルス活性をサポートしうる濃度での上気道表面液中のヨウ化物の蓄積をもたらした[39]。気道上皮細胞は、ヨウ化物の適用後、おそらく表面タンパク質中のチオール基の酸化を介して、呼吸器合胞性ウイルスを不活性化するのに十分な過酸化水素を生成した[39]。ポビドンヨードのうがい／マウスウォッシュは、おそらくタンパク質合成の障害および細胞膜特性の変化を介して、曝露後15秒以内にSARS-CoVおよびMERS-CoVを不活性化した [40]。

銅

銅はヒトの免疫系の発達と維持に不可欠な栄養素である。銅は、適応免疫細胞に対する IL-2 の生成と応答、抗体の産生、細胞内の抗酸化バランスの維持、免疫細胞の自己保護に重要な役割を果たしている[41,42]。銅の欠乏は、ウイルス性の増加、IL-2 レベルの低下、T 細胞の増殖、食細胞能力の低下につながる可能性がある [43]。銅は強力な抗ウイルス性を示し、おそらくはウイルスタンパク質や核酸上の電子供与体基との結合を介していると考えられる[44]。銅の抗ウイルス効果は、様々なタイプの免疫細胞の機能に重要な酵素に対する銅の調節的役割によるものかもしれない[42,43]。さらに、活性化されたマクロファージはファゴソーム内に銅を蓄積し、病原体を不活性化する。この現象は肺感染症の制御に重要な役割を果たしている[45]。銅を静脈内に投与すると、肺の銅濃度が高くなり [46]、呼吸器感染症（RTI）に対する免疫細胞の活性化に直接的な効果がある可能性が示唆されている。感染細胞における銅のアクセス性は、ウイルス表面のタンパク質構造の歪みを介して、ウイルスのライフサイクルを混乱させる要因となる可能性が示唆されている[47]。銅はヒトCoV-229Eゲノムを破壊し、そのエンベロープの崩壊を含むウイルスの形態を不可逆的に変化させる[24]。

鉄

鉄の抗ウイルス的役割の研究は、相反する結果を示してきた。ウイルスは、複製、生存、成長、宿主細胞への侵入のために鉄、トランスフェリン、フェリチンを必要とする[48]。宿主とウイルスの両方が鉄を必要とするため、自然免疫応答は、感染時に鉄の利用可能性を制限するために鉄の代謝を制御する[48]。最適な免疫応答を達成するためには、適切な鉄のレベルを正確に維持する必要がある。実際、鉄欠乏は、特にウイルスが免疫細胞を攻撃する際に、ウイルス感染を制限する免疫系の能力を低下させる[49]。一方、鉄過剰は、ウイルスに対する宿主免疫応答を弱める可能性がある[50]。ヘプシジンは、循環への鉄の侵入を調節する重要な因子であり、鉄治療の恩恵を最も受ける感染者を選択するのに役立つ可能性がある[51]。

鉄はT細胞の分化と増殖において重要な要素であり、ヘルパーT細胞と細胞傷害性T細胞の比率の調節において重要な役割を果たしている。さらに、鉄は、ウイルスに対する防御における好中球の活性酸素種（ROS）の生成およびミエロペルオキシダーゼ活性の重要な前提条件である[41]。鉄レベルの上昇は、マクロファージのM2表現型を促進し、M1プロ炎症反応を減少させる。さらに、マクロファージにおける鉄過負荷は、NF-κB 核転座の減少を介してプロ炎症反応を抑制する[52]。鉄は、直接またはヘプシジンを介して、様々なサイトカインの産生と活性を調節する[53]。ウイルス感染が免疫系に重篤に関与している場合には、より高い鉄欠乏性貧血が観察されている[54]。

鉄はインフルエンザAウイルスやHIVなどの様々なウイルス感染を抑制することが知られている[55]。酸化鉄ナノ粒子は、RNA転写の変化を介してインフルエンザウイルスA/H1N1株に対して強力な抗ウイルス活性を発揮する[56]。酸化鉄酵素はインフルエンザAウイルスを不活性化し、ウイルス脂質エンベロープの過酸化を介して保護効果を促進する。

ビタミンA

ビタミンAは、細胞性免疫応答と体液性免疫応答の両方において免疫調節の役割を果たしている。ビタミンAはNK細胞、マクロファージ、好中球の機能を維持し、CD8+ T細胞の遊走を促進し、Th2抗炎症反応をサポートし、B細胞の活性を改善し、IL-2などのサイトカインの分泌をアップレギュレートする [41]。血清および気管支肺胞分泌におけるIL-17の増加レベルは、MERS-CoV、SARS-CoV、およびその他の呼吸器系ウイルス感染症における予後不良と関連していた[58]。レチノイン酸受容体の活性化は、重要な炎症性サイトカインIL-17の産生と同様にTh17細胞の生成を抑制し、抗炎症性フォークヘッドボックスP3陽性T細胞を促進する [59]。ビタミンA欠乏は、胸腺の体重減少、リンパ球増殖の減少、T細胞介在性応答の障害、および呼吸器上皮組織への病原体結合の亢進をもたらす[60]。ビタミンAはウイルスの複製を抑制し、免疫応答を促進し、いくつかのウイルス感染症の罹患率と死亡率を低下させる [61]。麻疹やHIVなどの一部のウイルス感染症の罹患率や死亡率に対するビタミンAの有益な効果は、抗体産生やリンパ球増殖の増加、T細胞のリンパ増殖の亢進によるものであると考えられる[62]。

臨床研究および試験管内試験研究では、ビタミンAは粘膜免疫の主要な調節因子であり、粘膜感染に対する免疫応答に影響を与える可能性があることが示されている[63]。レチノイン酸は、子豚に伝達性胃腸炎コロナウイルスを免疫した際に、消化管粘膜免疫と全身免疫を増加させた[64]。ビタミン A が不足した食事は、ウシのコロナウイルスワクチンの有効性を低下させ、子牛をコロナウイルス感染のリスクが高くなる [65]。広範囲に蔓延している鳥類コロナウイルスである感染性気管支炎ウイルスは、血漿レチノール値を有意に低下させた。この感染症の重症度は、ビタミン A が不足した食事を与えられた鶏で顕著に増加した [66]。

ビタミンB群

ビタミンB群と感染症に対する宿主免疫応答との間には強い関連性がある。ビタミンB1,B2,B5は、様々な免疫細胞におけるエネルギー生成の調節を通して宿主免疫応答を制御する[67]。ビタミンB1の欠乏はB細胞の維持を損なうが、ビタミンB3はT細胞の分化を調節し、いくつかの炎症性サイトカインの産生を減少させ、トランスフォーミング成長因子-β遺伝子発現およびNF-kB活性をダウンレギュレートする[68]。ビタミンB5の欠乏は、プロ炎症性メディエーターの産生を増加させて炎症を引き起こす[67]。さらに、ビタミンB5はマクロファージの貪食活性を活性化し、IL-6およびTNF-αの産生を増強し、Th1およびTh17応答を調節する[69]。ビタミンB6の欠乏はリンパ球減少と過剰なTh2応答をもたらし、リンパ球組織重量と抗体応答を低下させる[70]。ビタミンB6は炎症部位に動員され、抗炎症作用を有するメディエーターを産生する経路の補因子として機能する可能性がある[71]。ビタミンB6の血漿中濃度は、集団ベースの調査では、いくつかの炎症性バイオマーカーと逆に関連している[71]。ビタミンB9の欠乏は、免疫応答の障害とTリンパ球の発芽応答の低下を引き起こす [68]。ビタミンB12はNK細胞およびCD8+ T細胞の機能と増殖を維持する。ビタミンB12の欠乏は、NK細胞数の減少とIL-6レベルの低下、CD4+/CD8+比およびTNF-α値の上昇をもたらす[41]。

ビタミンB群の抗ウイルス効果を示すいくつかの実験研究や臨床研究がある。HIV患者はビタミンB1欠乏症の有病率が高かった。ビタミンB1は非ゲノム機構を介してHIV感染に影響を与え、HIV患者に有益な効果をもたらす可能性がある[72]。ビタミンB2単独またはウラトラ紫外線との併用は、MERS-CoVなどの広範囲のウイルスに対して強力な抗ウイルス効果を有する[73]。ビタミンB6,B9,B12の欠乏は、インフルエンザなどのウイルス性呼吸器感染症にかかりやすくなる [74]。ビタミンA-ビタミンB6複合体アナログは、コロナウイルスを含む様々なRNAウイルスの転写および/または複製を調節することにより、抗ウイルス効果を発揮することが示唆されている[75]。

ビタミンC

ウイルス感染に対する免疫宿主の反応におけるビタミンCの重要性は、様々な研究によって指摘されている。ビタミンCは免疫細胞の産生、機能、および遊走を促進し、抗体および補体タンパク質の血清値を増加させる [76]。また、ビタミンCはリンパ球の分化と増殖をサポートし、アポトーシス、走化性、およびIFN産生を増強する[77]。臨床試験や実験研究では、ビタミンCはTNFやIL-6などの抗炎症性サイトカインを阻害し、TNF、IL-6,IL-1βなどの抗炎症性サイトカインを増加させることが示唆されている[78]。ビタミンCは、IFN-IL-1α/β産生の増強を介してインフルエンザウイルスに対する抗ウイルス免疫応答を発揮する[79]。

ビタミンCはブロイラーのニワトリ[80]およびニワトリ胚の気管内器官培養物[81]の鳥類コロナウイルスによる感染に対する耐性を増強する。ビタミンCは急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の動物モデルにおいてサイトカインレベル（TNF-αおよびIL-1β）を低下させ、同様の炎症性疾患の治療に有益な効果があることを示唆している[82]。実際、敗血症やARDS患者にビタミンCを静脈内投与することで死亡率が有意に減少した[83]。いくつかの研究では、高用量のビタミンCには直接的なウイルス性効果があることが示唆されている[84]。いくつかの臨床試験では、ビタミンC治療を受けた患者ではRTIの発生率が有意に低いことが示されている[85]。逆に、ビタミンCの欠乏は、特に高齢者における呼吸器感染症のリスクを高める[74]。ビタミンCは、重度の鳥インフルエンザに罹患している患者に有益な抗酸化作用を発揮するため、ウイルスのパンデミックに対して効果的な封じ込めを提供することが示唆されている[86]。

ビタミンD

ビタミンDは、ウイルス感染に対する自然免疫応答と適応免疫応答の両方の調節に積極的に関与している[87]。ビタミンDは、単球前駆体から成熟マクロファージへの分化を促進し、単球中のtoll-like receptors (TLR)-2およびTLR-4をダウンレギュレートし、炎症反応を減少させ、過剰な炎症に関連した組織損傷を防止する[88]。さらに、ビタミンDは、INF-γおよびIL-4放出の阻害により、Th1免疫応答に関連する潜在的な損傷を制限する[89]。ビタミンDはまた、調節性T細胞の生成を調節し、IFN-γおよびIL-17値を低下させ、IL-4およびIL-10の分泌を刺激し、B細胞抗体産生を抑制する[87]。

ウシコロナウイルスに子牛を急性ウイルス感染させると、ハプトグロビン、IFN-γ、IL-2,IL-6の血清レベルが上昇し、ビタミンDおよびE値の急激な低下と関連していた[90]。ビタミンDの外因性適用は気管支上皮細胞におけるライノウイルス複製を阻害するが、これは最も可能性が高く、生得的IFN経路の活性化を介している[91]。SARS-CoVの付属タンパク質ORF6は、宿主免疫応答の調節および抗ウイルス応答の開始に重要なビタミンD受容体を含む、いくつかのカリオフェリン依存性宿主転写因子の活性を阻害する [92]。

ビタミンD欠乏は、重症患者、特に敗血症および肺炎を有する重症患者における重症度、多臓器機能障害、および死亡率の増加と関連していた [93]。ビタミンDの補助用量の摂取は、全死亡リスクを減少させ、患者の全身状態を改善する [94]。高用量のビタミンD3は、酸化ストレスの促進を介して、重篤な人工呼吸を行っている成人の臨床転帰を改善する可能性がある[95]。ビタミンDとビタミンAの値が低いことは、集中治療室（ICU）への入院や機械的人工呼吸と有意に関連していた [96]。ビタミンDと不活化インフルエンザウイルスを併用することで、ウイルス性ヘマグルチニンに対する抗体反応と粘膜免疫が増加することが示されている[97]。

個々のビタミンD値は冬の終わりに最低レベルに達し、夏以降に最高レベルに達する。興味深いことに、この季節変動は、呼吸器ウイルス感染症や敗血症の定義された季節変動を反映している[98]。ヒトの免疫応答とビタミンDレベルの季節変動が呼吸器感染症の季節パターンに寄与している可能性が示唆されている[99]。1918-1919年のインフルエンザ大パンデミック時には、太陽紫外線B線量と人口平均ビタミンDの状態と症例死亡率および肺炎率との間に負の相関関係があることが報告されている[99]。ビタミンDの補給は 2013年から 2016年までの間に中国の武漢で生まれた乳児におけるRTIおよび入院のリスク低下と関連していた[100]。

ビタミンE

ビタミンEは上皮膜の完全性をサポートし、IL-2産生、NK細胞活性、T細胞介在機能、リンパ球増殖を増加させる。さらに、ビタミンEはT細胞の活性化を開始し、Th1増殖を促進し、Th2応答を抑制する[101]。ビタミンEの補給は、インフルエンザウイルス感染動物において、IL-2およびIFN-γの産生を増加させ、肺ウイルス力価を低下させる[102]。ビタミンE欠乏はコクサッキーウイルスB3に感染したマウスのウイルス病原性と心臓障害を著しく増加させる[103]。ビタミンEの投与は、インフルエンザ感染後の健常者および高齢マウスにおいて、リンパ球の増殖、IL-2およびIFN-γ産生を増加させた[102]。ビタミンEの摂取は細胞のフリーラジカル-抗酸化バランスを調節し、抗体反応を増強し、感染性気管支炎ウイルスをワクチン接種したブロイラーの免疫細胞を活性化させる[104]。H1N1感染マウスでは、抗炎症性サイトカインIL-10レベルとビタミンE代謝との間に正の関連性が示されている[105]。

ビタミンEとセレンは、ウイルスの複製と突然変異に対して強力な制御を示す。これらの微量栄養素の栄養欠乏状態では、RNAウイルスはより病原性の高い株に変換することができる[106]。ビタミンE欠乏マウスはHSV-1感染に対して適切な免疫応答を示さなかった[107]。マウスのインフルエンザウイルス感染の数日後に、肺および血清ビタミンEレベルの有意な上昇が観察されている[108]。ARDSでICUに入院した重症患者では、ビタミンE血漿レベルの有意な低下が認められている[109]。重症患者にビタミンEとビタミンCを使用することで、ARDSと肺炎の発生率が低下し、ICU滞在期間が短縮された[110]。

微量栄養素、免疫系、COVID-19

COVID-19の重篤な重篤な合併症に対して最も脆弱なグループは、60歳以上の人と、高血圧、糖尿病、心血管疾患や呼吸器疾患などの慢性疾患を持つ人である[111,112]。イタリアでCOVID-19に感染した患者のうち、70歳以上の患者は36%にすぎなかったが、死亡の80%以上はこのグループの患者で発生した[113]。さらに、高齢者は入院時に重度のCOVID-19に感染しやすい[114]。

高齢者の免疫機能は、栄養学的および薬理学的介入によって修飾することができる[115]。加齢は免疫系のあらゆる構成要素に変化をもたらし、感染症後の罹患率および死亡率の増加をもたらす[116,117]。高齢者における免疫系の機能の変化は、サイトカイン産生の操作、免疫細胞の代謝経路の変化、および新しいリンパ球の生成を再活性化することを目的とした免疫系の若返りを介して促進することができる[118]。微量栄養素の介入は、高齢者に見られる免疫系の障害を標的とし、感染症に関連した罹患率と死亡率を改善する上で有望な効果を示している[119,120]。

微量栄養素の欠乏は世界で20億人に影響を与え、いくつかの疾患の世界的な負担に本質的に寄与している[121]。例えば、亜鉛の欠乏は世界人口の約30%に影響を及ぼしており、国によって4%から73%までの範囲にわたっており、低位のRTIの約16%に関与していると考えられている[122]。微量栄養素の欠乏は感染症に対する抵抗力を低下させ、発展途上国における免疫不全の一般的な原因となっている[123]。微量栄養素の欠乏は発展途上国における主要な公衆衛生上の課題であるが、先進国の人口の約30%も影響を受けている[124]。微量栄養素欠乏の静かな伝染病は、感染症、炎症、または慢性疾患による吸収障害に関連して、不十分な摂取量および／または十分な摂取量に起因する可能性がある[123,125]。ヨーロッパ、米国、カナダでは、50歳以上の人口の約35%が、1つ以上の必須微量栄養素の明らかな欠乏症を有している[126]。微量栄養素の摂取不足に加えて、高齢者は内因性抗酸化物質を産生する能力を失っている[127]。イタリア、スペイン、フランスはヨーロッパでCOVID-19による死亡者数が最も多く、これらの国々の高齢者は他の多くのヨーロッパ諸国と比較してビタミンD欠乏症の有病率が最も高いことが示されている[128,129]。イタリアでCOVID-19で死亡した人の約60%はロンバルディア地方に住んでいた。寒い季節には、この地域の人口の最大90%がビタミンDの欠乏/不足値を示す[130]。イタリアで最も大気汚染の多いロンバルディア地方では、入院や呼吸器疾患の発生率が高い[131]。オゾン値の上昇に伴う大気汚染は、紫外線B放射を吸収し、ビタミンD欠乏症を引き起こす[132]。低ビタミンD状態の全体的な有病率は、米国の人口の40%以上である [133]。いくつかの臨床研究では、ウイルス感染症の予防および治療における微量栄養素の重要な役割が示されている[134,135]。エクアドルの高齢者では、亜鉛、ビタミンB2,B6,B12,C、Dなどの微量栄養素の欠乏が一般的であることが報告されており、これが免疫系を弱め、ウイルス性感染症のリスクを高めていた[74]。亜鉛とビタミンAの投与は小児における肺炎の発生率を有意に減少させ[136]、経口亜鉛補給は呼吸器感染症の症状の持続期間を短縮する可能性がある[137]。国連食糧農業機関は、HIV感染症の治療において栄養と抗ウイルス薬は同等であり、微量栄養素の定期的な摂取は、免疫反応を促進し、感染者と非感染者の両方の健康を維持するために極めて重要であると報告している[138]。西アフリカで発生したエボラウイルス感染症患者の死亡率は、ビタミンAの早期投与により減少した[139]。

高齢者における微量栄養素の補給は、T細胞とリンパ球の数を増加させ、マイトジェンに対するリンパ球応答を改善し、IL-2レベルとNK細胞活性を増加させ、インフルエンザウイルスワクチンへの応答を促進し、ウイルス性疾患の持続期間を減少させた[41,140]。抗生物質などの一般的に使用される薬剤の中には、鉄やビタミンA、B、Dなどの様々な微量栄養素の枯渇を引き起こすものがある[141]。高齢者における微量栄養素補給の組み合わせは、抗生物質の使用を減少させ、ワクチン接種後の免疫応答をより高くする可能性がある[126]。興味深いことに、イタリアやスペインなど、COVID-19の罹患率や死亡率が高い国のいくつかは、他のヨーロッパ諸国に比べて抗生物質の消費量が多い[142,143]。抗生物質で処置されたマウスは、肺でのサイトカイン放出を刺激することができず、インフルエンザ感染後の保護T細胞応答を増強することができない[144]。

感染症の発生は、栄養不足の宿主で複製した結果、病原性が変化したウイルスによる感染の結果である可能性があり、その結果、非病原性ウイルスがそのゲノムの変化により病原体となる [5]。CoVのような新たな病原性を持つ病原体RNAウイルスの新株の着実な出現は、微量栄養不足の集団における突然変異率の増加を介して促進される可能性がある[106]。微量栄養素欠乏は、ウイルス複製のための宿主細胞の寛容性だけでなく、RNAゲノムへの酸化的損傷の増強を介して、ウイルスの突然変異の機会の増加につながる可能性がある[33]。キューバの末梢神経障害のパンデミックとアフリカのHIVの容易にクロスオーバーは、微量栄養素の欠乏[33,145,146]を持つ人口の中で毒性変異RNAウイルスの出現によって説明することができる。

結論

パンデミックウイルス感染症における宿主免疫反応に及ぼす微量栄養素の役割については、臨床研究はほとんど行われていない。COVID-19のような感染症の予防や治療における微量栄養素の使用を検討する際には、感染者における微量栄養素の欠乏の存在と、疾患全体の転帰に対する微量栄養素の補給の効果の両方が大きな関心事となり得る。

さらに、利用可能なデータは、予測不可能な新規ウイルス性病原体の発生と宿主免疫力の低下と微量栄養素の欠乏との関連性が、近い将来、人間の健康に二重の脅威をもたらすことを強く示唆している。したがって、微量栄養素とその置換が免疫系の活動に及ぼす役割をさらに調査することは、将来のウイルスの発生に対して長期的な利益が期待できる、非常に費用対効果の高い簡単な対策となる可能性がある。

現在関連する疾患の原因となる病原体を標的とした新規なワクチン接種および薬剤の開発は、多くの場合、その用途が選択的であるために、狭いスペクトルの有効性に関連して、高価でリスクの高いプロセスである。

さらに、新規ワクチンおよび薬剤の使用は、通常、高コストのために制限されている。10年前、コペンハーゲン・コンセンサス。飢餓と栄養不良の評価（Hunger and Malnutrition Assessment）は、世界の人口に微量栄養素を提供する努力は、他のどの公衆衛生対策よりも高いリターンを生むと結論づけた[147]。