ハイリスクSARS-CoV-2感染症（COVID-19）への早期外来（早期在宅治療）による多面的で高度に標的化された連続多剤療法（SMDT）
Multifaceted highly targeted sequential multidrug treatment of early ambulatory high-risk SARS-CoV-2 infection (COVID-19)

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33387997/

Peter A McCullough 1, Paul E Alexander 2, Robin Armstrong 3, Cristian Arvinte 4, Alan F Bain 5, Richard P Bartlett 6, Robert L Berkowitz 7, Andrew C Berry 8, Thomas J Borody 9, Joseph H Brewer 10, Adam M Brufsky 11, Teryn Clarke 12, Roland Derwand 13, Alieta Eck 14, John Eck 14, Richard A Eisner 15, George C Fareed 16, Angelina Farella 17, Silvia N S Fonseca 18, Charles E Geyer Jr 19, Russell S Gonnering 20, Karladine E Graves 21, Kenneth B V Gross 22, Sabine Hazan 23, Kristin S Held 24, H Thomas Hight 25, Stella Immanuel 26, Michael M Jacobs 27, Joseph A Ladapo 28, Lionel H Lee 29, John Littell 30, Ivette Lozano 31, Harpal S Mangat 32, Ben Marble 33, John E McKinnon 34, Lee D Merritt 35, Jane M Orient 36, Ramin Oskoui 37, Donald C Pompan 38, Brian C Procter 39, Chad Prodromos 40, Juliana Cepelowicz Rajter 41, Jean-Jacques Rajter 41, C Venkata S Ram 42, Salete S Rios 43, Harvey A Risch 44, Michael J A Robb 45, Molly Rutherford 46, Martin Scholz 47, Marilyn M Singleton 48, James A Tumlin 49, Brian M Tyson 50, Richard G Urso 51, Kelly Victory 52, Elizabeth Lee Vliet 53, Craig M Wax 54, Alexandre G Wolkoff 55, Vicki Wooll 56, Vladimir Zelenko 57

• 1ベイラー大学医療センター、ベイラー心臓・血管研究所、ベイラー・ジャック・アンド・ジェーン・ハミルトン心臓・血管病院、ダラス、75226,テキサス州、米国
• 2健康研究方法、証拠と影響、マクマスター大学、ハミルトン、L8S 4L8,オンタリオ州、カナダの学部
• 3Armstrong Medical Group, Texas City, 75510, TX, USA
• 4ノース・サブサバン・メディカル・センターとバイブラ・ホスピタル（米国コロラド州ソーントン、80229
• 5シカゴヘルス＆ウェルネスアライアンス、シカゴ、60603,米国イリノイ州
• 6テキサス州保健省功労賞受賞者、米国テキサス州78751
• 7PianoPsych, LLC, ナティック, 01760, MA, USA
• 8ラーキン・コミュニティ・ホスピタル、マイアミ州マイアミ市、33143,米国フロリダ州マイアミ市、消化器内科
• 9消化器病センター、ファイブドック、2046,ニューサウスウェールズ、オーストラリア
• 10感染症、聖路加病院、カンザスシティ、64111,ミズーリ州、米国
• 11ピッツバーグ大学医学部、米国ペンシルベニア州ピッツバーグ、15213
• 12Clarke Neurology, ニューポートビーチ, 92660, CA, USA
• 13Alexion Pharma Germany GmbH, 80687, Munich, Germany
• 14Affordable Health, Inc.
• 15Eisner Laser Center, Macon, 31210, GA, USA
• 16パイオニアズ・メディカル・センター、ブロウリー、92227,米国カリフォルニア州
• 17Privia Medical Group, Webster, 24510, TX, USA
• 18Hapvida HMO, Ribeirão Preto, 14015-130, SP, ブラジル
• 19ヒューストン・メソジスト癌センター、ヒューストン、77030, TX, USA
• 20ウィスコンシン州ミルウォーキー、53226, WI, USA
• 21パーソナル・ヘルスケア・ネットワーク, カンザスシティ, 64116, MO, 米国
• 22Fusion Clinical Multimedia, Inc.
• 23Ventura Clinical Trials, PROGENABIOME, Malibu Specialty Center, Ventura, 93003, CA, USA
• 24ストーンオーク眼科、米国医師・外科医協会直前会長、サンアントニオ、78258,TX、米国
• 25Cardiosound, アトランタ, 30342, GA, アトランタ, 米国
• 26レホボス・メディカル・センター、ヒューストン、77083,TX、米国
• 27Complex Primary Care Medicine, Pensacola, 32507, FL, USA
• 28カリフォルニア大学ロサンゼルス校（米国カリフォルニア州ロサンゼルス市、90095
• 29救急医療, フェニックス, 85016, AZ, 米国
• 30Family Medicine, Kissimmee, 34741, FL, USA
• 31Lozano Medical Clinic, ダラス, 75218, テキサス州, アメリカ
• 32Howard University College of Medicine, Mangat and Kaur, Inc.
• 33社長、MyFreeDoctor.comペンサコーラビーチ、3256,フロリダ州、アメリカ
• 34米国ミシガン州デトロイト、48202,ウェイン州立大学医学部ヘンリーフォード病院医学科
• 35整形外科・脊椎外科, プライベートプラクティス, オマハ, 68135, NE, 米国
• 36内科、米国医師外科学会常務理事、米国アリゾナ州ツーソン、85716
• 37Foxhall Cardiology, PC, Washington, 20016, DC, USA
• 38整形外科, サリナス, 93907, CA, アメリカ合衆国
• 39McKinney Family Medicine, McKinney, 75070, TX, USA
• 40イリノイ州スポーツ医学・整形外科センター、グレンビル、60025,米国イリノイ州
• 41Pulmonary and Sleep Consultants, Ft. Lauderdale, 33316, FL, USA
• 42MediCiti Medical College, 500005, ハイデラバード, インド
• 43ブラジリア大学、ブラジリア , 70910-900, DF, ブラジル
• 44慢性疾患疫学部、エール大学公衆衛生大学院、ニューヘブン,06510,CT、米国
• 45Robb音神経科クリニック, フェニックス, 85012, AZ, 米国
• 46Bluegrass Family Wellness, Crestwood, 40014, KY, USA
• 47Heinrich Heine University, Düsseldorf, 40225, Germany
• 48元米国医師・外科医協会会長、米国アリゾナ州ツーソン、85716
• 49NephroNet Clinical Trials Consortium, Buford, 30518, GA, USA
• 50All Valley Urgent Care, El Centro, 92243, CA, USA
• 51Houston Eye Associates, Houston, 77025, TX, USA
• 52Victory Health, LLC, 80487, Colorado, USA.
• 53Vive Life Center, 85728, 米国アリゾナ州＆テキサス州
• 54Family Medicine, Mullica Hill, 08062, NJ, USA
• 55CMO緊急Hapvida Saude, HMO, Fortaleza, 60140-061, CE, ブラジル
• 56National Healthcare Coalition, Family Medicine, Eagle, 83616, ID, USA
• 57コロンビア大学アーヴィング医療センター、ニューヨーク市、10032,ニューヨーク州、米国

要旨

SARS-CoV-2ウイルスの世界的な蔓延は、COVID-19疾患、入院、死亡の急増をもたらしている。生命を脅かすCOVID-19病の複雑で多面的な病態生理は、ウイルス媒介性臓器障害、サイトカインストーム、および血栓症を含むため、壊滅的な疾患のすべての構成要素に対処するための早期介入が必要である。

治療上の虚無主義が蔓延している国では、患者は症状の悪化に耐え、早期の治療なしでは院内ケアの遅れや死に至る可能性がある。速やかに早期に多剤併用療法（SMDT）を開始することは、入院と死亡の流れを食い止めるために広く、現在利用可能な解決策である。多剤併用療法には、

1. 栄養補助食品
2. 細胞内抗感染療法の併用
3. 吸入/経口コルチコステロイド
4. 抗血小板剤/抗凝固剤
5. 補助酸素、モニタリング、遠隔医療などの支持療法

が含まれる。

個々の新規経口療法の無作為化試験では、医師が実際にパンデミックと闘うためのツールは提供されていない。これまでのところ、単一の治療法が完全に効果を発揮することはなく、現時点では併用療法が必要とされている。

症状の強さと持続時間を短縮し、入院と死亡を回避することを目的とした大量のCOVID-19急性患者に対処するためには、単剤治療からSMDTレジメンへの早急な移行が重要な戦略として採用されるべきである。

キーワード

SARS-CoV-2 SARS-CoV-2; COVID-19; 入院; 死亡率; 外来治療; 抗感染症; 抗炎症薬; 抗ウイルス薬; 副腎皮質ステロイド薬; 抗血小板薬; 抗凝固薬; 続発性多剤併用療法

SARS-CoV-2（COVID-19）のパンデミックは世界各地で進行しており、それぞれの国や地域で頻度、入院、死亡の点で異なる疫学的パターンが開発されている。効果的なパンデミック対応には4つの柱がある。（図1）

1. 感染制御
2. 早期治療
3. 入院
4. 集団免疫を助けるためのワクチン接種

さらに、可能な場合には、急性疾患の蔓延と発生率を低下させるために、予防接種を追加の柱と考えることもできる。多くの国では、表1に示すように、ジェネリック医薬品やサプリメントのキットを配布し、早期の在宅治療という第2の柱を含めて、4つの柱すべてを運用している。米国、カナダ、英国、西欧諸国、オーストラリア、南米諸国では、パンデミック対応のために以下の3つの主要分野に重点を置いていた。

1. 感染拡大の封じ込め（マスキング、社会的距離など)
2. 後期入院と遅延治療（レムデシビル、回復期血漿、抗ウイルス抗体)
3. ワクチン開発（Bhimraj et al 2020;COVID-19治療ガイドライン 2020）

である。このように、パンデミック対応に欠けている柱は、早期の在宅治療である（図1に見られるように）。

表1 各国のCOVID-19急性疾患に提供されている早期在宅治療キットのリスト

図1 COVID-19に対するパンデミック対応の4つの柱

COVID-19に対するパンデミック対応の4つの柱は以下の通り。

1. 伝染制御またはSARS-CoV-2の拡散を減らす努力
2. 入院と死亡を減らすためのCOVID-19症候群の早期外来または在宅治療
3. 呼吸器サポートや他の侵襲的治療を必要とする症例の死亡を防ぐためのセーフティネットとしての入院
4. 自然免疫と予防接種を媒介とした免疫が収束して集団免疫を提供、

そして、ウイルスパンデミックを究極的に停止させるというものである。現在の3本柱のアプローチは、患者を自宅での自己隔離に誘導することを考えると、入院と死亡を減らすための主要な機会を逃している。早期連続多剤療法（SMDT）は、短期的に入院と場合によっては死亡を減らすことができる現在利用可能な唯一の方法だ（McCullough et al 2020a）。救急医療サービスによって病院に到着した症状が進行したCOVID-19患者のほとんどは、現場では初期に挿管またはプレッサーを必要としない（Yang et al 2020a）。一旦入院すると、酸素が必要な場合、死亡率は～12%に上昇する（Palazzuoli et al 2020）。約4分の1が機械的人工呼吸、高度な循環器サポート、または腎代替療法を必要とし、そのグループでは死亡率は25%を超える（S. Gupta et al 2020a, b）。我々の観察では、適切な遠隔医療モニタリングと酸素と治療薬へのアクセスを伴う最初の自宅での治療戦略により、入院の大部分が回避できることが示唆されている。患者は、疾患の著しい進行がある前に治療を受けた場合、治療上の利益を得る最も良い機会を得ることができるであろう（Argenziano et al 2020; McCullough et al 2020b; Rhodes et al 2017）。

重篤なウイルス感染症の大部分は、複数の薬剤による早期治療を必要とするが、このアプローチは、政府または産業界がスポンサーとなっているCOVID-19の試験では適用されていない。

COVID-19症候群は、初期の指数関数的なウイルス増殖、サイトカイン介在性の臓器損傷および機能不全、血栓症を伴う近位血小板凝集を伴う内皮損傷を特徴とするため（図2)単一の薬剤または抗体でこれらの症状のすべてに包括的に対処できると仮定することは現実的ではない。

現在のところ、COVID-19の経口外来治療に関する包括的な無作為化試験の報告はなく、短期的には期待できない。これまでに報告されたほとんどの経口治療試験は、小規模で、パワー不足、非盲検、偏ったエンドポイントの医師による評価に依存しているか、場合によっては、科学的な正当性や安全性の懸念がないまま、早期に中止されている。

図2　抗感染症薬（ヒドロキシクロロキン、イベルメクチン、アジスロマイシン、ドキシサイクリン)副腎皮質ステロイド、および抗血小板薬と抗凝固薬を含む利用可能な薬剤による外来初期の多剤併用戦略を必要とするCOVID-19感染症の主要な次元

感染の三次元とその時間経過により、入院と死亡を減らすことを目標とした逐次多剤併用アプローチが可能となる。

COVID-19は感染性が高いため、多くの米国の外来診療所ではCOVID-19の患者をケアしておらず、入院前の期間に患者に外来治療を行う試みはほとんど、あるいは全く行われていないことが研究から示唆されている（Price-Haywood et al 2020）。切実に必要とされていた試験が早期に閉鎖された最も顕著な例として、米国国立衛生研究所（National Institutes of Health）の研究で、外来COVID-19患者におけるヒドロキシクロロキン（ ヒドロキシクロロキン）とアジスロマイシンの30日後の試験で、予算2000人の患者のうち20人しか登録されていない（National Institutes of Health, 2020a, b）。

それ以降、外来試験に関する実質的な連邦政府の取り組みは行われていないため、公衆衛生政策に影響を与えるような将来の結果は期待できない（World Health Organisation, 2020）。

本稿執筆時点では、COVID-19の外来患者における初期のウイルス複製、サイトカインストーム、血栓症の管理を目的としたSMDTレジメンの臨床試験は計画されていない（図3）。したがって、症状の強さや重症度を軽減し、入院や死亡のリスクを軽減するという目標を達成するために、COVID-19における革新的な早期SMDTが緊急に必要とされている。この外来でのもう一押しは、医療システムの負担軽減に劇的な影響を与える可能性がある。

図3 自己検診患者の外来急性COVID-19様疾患およびCOVID-19確定疾患に対する逐次多剤治療アルゴリズム

Yr=年、BMI=体格指数、Dz=疾患、DM=糖尿病、心血管疾患=心血管疾患、慢性腎臓病、 ヒドロキシクロロキン=ヒドロキシクロロキン、IVM=イベルメクチン、Mgt=管理、Ox=オキシメトリー、参考文献より許可を得て転載

早期治療の臨床試験からのエビデンスがない場合、または早期治療へのコミットメントがない場合、病態生理学、治療された自然史、および臨床的判断に関する他の科学的情報を合わせて、COVID-19の現代的な外来管理の指針としなければならない（McCullough et al 2020b）。経験的に導き出された早期介入レジメンで一貫して管理されている患者集団における転帰を報告する観察研究は、現在のところ、現在の標準的な非介入に対するこれらの広く利用可能で安価で安全な代替手段の安全性および有効性について許容できるレベルのエビデンスを提供している（Khan et al 2020）。病態生理学および観察データに基づいて、共有の意思決定を用いた各医師および患者は、COVID-19管理のためのコースを設定した：症状の強度および持続時間を減少させ、入院および死亡のリスクを減少させることを目的とした自己検疫または経験的治療での見守り待機（Gopalakrishnan et al 2020）。幸いなことに、50歳未満のCOVID-19を有するほとんどの健康な人は自己限定的な疾患を有しており、重篤な症状がない場合には特定の治療は勧められない。しかしながら、下気道症状の発現は、酸素化状態の評価を正当化し、低酸素血症または肺浸潤の文書化による介入を促す可能性のある胸部画像検査を考慮する必要があることを助言すべきである。

しかし、50歳以上の人、または1つ以上の併存疾患を持つ人は、入院と死亡のリスクが1%以上増加し、年齢が上がるにつれて、またより多くの疾患（肥満、糖尿病、心臓病、肺疾患、腎疾患、悪性腫瘍）を持つ人は、入院と死亡のリスクが40%まで大幅に増加するため、経口治療の利点とリスクを考慮した最善の医学的判断に基づいて、早期の外来治療が必要である。SARS-CoV-2は、多くのウイルス感染症と同様に、経過の早い段階で複数の薬剤に適応する可能性があるが、投与が遅れて入院中に投与されると、同じ治療に対する反応性が低くなる（Vaduganathan et al 2020）。COVID-19に対する革新的なSMDTレジメンは、入院患者から学んだ原則と、治療を受けた外来患者のデータを利用している。

初日にCOVID-19の徴候や症状が認められる外来患者（図2）では、多くの場合、鼻腔内リアルタイム逆転写や経口抗原検査がまだ実施されていないため、以下の3つの治療原則が適用される（Centers for Disease Control and Prevention, 2020）：

1. ウイルスの複製を抑制する抗感染症治療の併用
2. サイトカインストームを調節するコルチコステロイド
3. 微小またはあからさまな血管血栓症の予防と管理を目的とした抗血小板剤／抗血栓療法

本症の基本的特徴（発熱、ウイルス性倦怠感、鼻づまり、味覚・嗅覚の低下、乾性咳嗽など）を有し、検査で偽陰性が保留または疑われる患者に対しては、COVID-19が確認された患者と同様の治療を行う。

1. ウイルスの拡散・汚染の軽減

自己隔離の主要な目標は伝染の制御である（Nussbaumer-Streit et al 2020）。集会環境でのマスキングと社会的距離に大きな重点が置かれてきたが、多くの情報源は、ウイルス感染の主な場所が家庭内（呼吸器、接触、経口糞便）で起こることを示唆している（Xu et al 2020;Jefferson et al 2020）。家庭内の感染していないすべての接触者にマスクを着用し、手指消毒剤を頻繁に使用し、手洗いをすることは、家族の一人以上が病気になった場合には必須である。カウンタートップ、ドアの取っ手、電話機、その他の機器などの表面を殺菌することが推奨されている。可能であれば、他の親しい関係者は家の外に出て、SARS-CoV-2 のない避難所を探すことができる。

複数の研究から得られた知見は、SARS-CoV-2の拡散抑制に関する政策は部分的にしか有効ではなく、ウイルス移行の最も頻繁な部位である家庭への拡大は妥当であることを示している(Hsiang et al 2020; Xiao et al 2020)。COVID-19の在宅治療の大きな利点の1つは、個人または家族単位での隔離および完全な接触追跡を維持できることである。治療が、薬の配達とともに家庭で提供される場合、緊急ケアセンター、診療所、病院への旅行を減らすか、または排除することができる。これにより、運転手、他の患者、スタッフ、および医療従事者への拡散が制限される。逆に、プライマリケアの医師および医療システム側の治療的虚無主義は、見捨てられたと感じる急性COVID-19患者の間に不安とパニックを引き起こし、隔離を解除して緊急ケアセンター、緊急治療室および病院に助けを求める可能性を高める。

SARS-CoV-2は、空気中の粒子や飛沫からなるバイオエアゾールの中で人体外に存在する。感染者の呼気は微粒子の接種物で「装填」されていると考えられるため、理論的には呼気と吸入のたびに鼻咽頭と気管支樹を再接種する（Chen, 2020）。私たちは、新鮮な空気を循環させることで再接種を減らし、潜在的に病気の重症度を低下させ、検疫中の家庭での広がりを制限することができると提案している（Melikov et al 2020）。このためには、窓を開けて空気を抜くこと、換気のための扇風機を使うこと、またはウイルスのバイオエアゾールを分散させて再吸入しないようにするために、顔を覆わずに長時間屋外で過ごすことが必要である。これらは、バイオエアゾールの感染を減らすために隔離室に陰圧換気を導入した病院で使用されている原則である。

2. 補助的な栄養補助食品

Zelenkoら（Derwand et al 2020）によって最初に提案されたように、COVID-19の予防および抗感染症薬との併用による治療のための微量栄養素およびサプリメントの使用について、かなりの関心および研究がなされている。一般に、これらの薬剤は治癒的ではないが、治療反応を増強するための治療レジメンを補助する。補充の目的は、COVID-19の死亡率に関連する欠乏を有する者に補充し、ウイルスの複製および組織損傷を減少させるのを助けることである。

亜鉛欠乏は成人によく見られる（Sharma et al 2020）。亜鉛単独では、ウイルス複製の強力な阻害剤である。ヒドロキシクロロキン（ ヒドロキシクロロキン）と組み合わせた亜鉛は、 ヒドロキシクロロキンが亜鉛イオノフォアであり、細胞内への侵入を促進し、細胞内のウイルス複製を阻害するので、ウイルス複製の低減において相乗効果を発揮する可能性がある（DerwandおよびScholz 2020）。この容易に入手可能な非毒性の治療法は、COVID-19の最初の兆候時に展開され得る（RahmanおよびIdid 2020）。硫酸亜鉛220mg（元素亜鉛50mg）は、1日あたり経口摂取することができる（Pormohammad et al 2020）。

ビタミンDの欠乏は、COVID-19の死亡率の増加と関連しており、年齢の上昇、肥満、糖尿病、肌色の黒ずみ、および体力の欠如によって一般的に交絡されている(Meltzer et al 2020; Pereira et al 2020) 良好な根拠をもって、ビタミンD3補充の1つの小規模無作為化試験は、COVID-19の患者における死亡率の減少を見いだした(Entrenas et al 2020; Zhang et al 2020a)。推奨用量は、1日あたり5000IUのビタミンD3である。

ビタミンCは、様々なウイルス感染症で使用されており、COVID-19における他のサプリメントとの併用で有用であり得る（Carr and Rowe 2020）。静脈内投与または経口投与のビタミンCの複数の無作為化試験が、本稿執筆時点で計画されているか、または進行中である（Beigmohammadi et al 2020;Liu et al 2020）。 妥当な用量は、ビタミンC 3000 mg po qdであろう。

ケルセチンは、ACE2受容体を介したSARS-CoV-2侵入の活性を低下させ、亜鉛の伝達を介してウイルスプロテアーゼを阻害し、インターロイキン-6を介して媒介される炎症性応答を減衰させることができる理論的な作用機序を有するポリフェノールである（BastaminejadおよびBakhtiyari 2020;Cione et al 2019;Dabbagh-Bazarbachi et al 2014;Derosa et al 2020）。作用機序は、有利にはウイルスの複製および免疫応答に影響を与えるので、議論されている他のものと組み合わせて服用されるこの薬剤が、初期のウイルス増幅および組織損傷を減少させるのに補助的な役割を果たし得ることが考えられる（Colunga Biancatelli et al 2020）。ケルセチンの示唆された用量は、500 mg po bidである。

3. 細胞内活性を有する抗感染療法

ウイルスの複製の速度、量、および期間を迅速に減少させることは、症状のある病気の初日に開始することを目的とした抗ウイルス療法の目標である。迅速な治療の説得力のある根拠は、呼吸器上皮、血管内皮、および臓器に対するウイルスの直接的な傷害の程度を最小限にすることである（Izzedine et al 2020）。SARS-CoV-2の複製に依存する不適応な宿主応答は、炎症性細胞の活性化、サイトカイン、血管内皮傷害、および血栓症を含む併用抗感染薬の早期開始によって減衰され得る（Singhania et al 2020）。

SARS-CoV-2感染は、50歳以上の患者および1つ以上の合併症を有する患者における重篤な疾患および死亡率の増加と関連しているため、臨床家は、臨床的に適切と考えられる場合には、少なくとも2つの市販の抗感染薬を、医学的に必要な「適応外」処方で使用すべきである（ShojaeiおよびSalari 2020）。

逆に、致命的な可能性のある疾患の早期に経口治療を保留する決定は、ハイリスク成人におけるCOVID-19の自然な未治療歴が、入院、院内合併症、および死亡のリスクを含むことを十分に理解した上で、患者との共有の意思決定プロセスで行われるべきである。医師と患者は、入院を回避する唯一の方法は、許容できる安全性で成功する可能性のあるSMDTを経験的に使用することであることを理解すべきである。

最近拡大されたバマニビマブの静脈内投与の使用許可は、限られた数の患者さんが利用できるもう一つの選択肢であるが、この治療法の広範な基準を満たすすべての患者さんを治療するには供給量が不足するため、経口投与の代替品の利用は依然として不可欠である。

4. ヒドロキシクロロキン

ヒドロキシクロロキン（ ヒドロキシクロロキン）は、抗マラリア薬／抗炎症薬であり、ヒト細胞内でのウイルスのエンドソーム転送を障害する。 ヒドロキシクロロキンはまた、亜鉛を細胞内に運搬し、ウイルス複製の中核酵素であるSARS-CoV-2 RNA依存性RNAポリメラーゼをブロックする亜鉛イオノフォアでもある（te Velthuis et al 2010）。継続的に更新された ヒドロキシクロロキン試験の合成は、以下を支持している（COVID-19治療 2020）：

1. 入院経過の後期に投与された ヒドロキシクロロキン試験の63%が有益性を実証していること、
2. 早期治療試験の100%が、疾患の進行、入院、および死亡における相対リスクの複合64%の減少を伴う有益性を実証していること（Rosenberg et al 2020;Arshad et al 2020;Mikami et al 2020;ProdromosおよびRumschlag 2020）。

これまでの小規模無作為化試験は、以下の理由から結論が出ていない。

1. プラセボ対照がない
2. 非盲検
3. 主要エンドポイントが変更されている
4. 偏った非盲検の医師によるエンドポイント（酸素の必要性など)
5. 著しく切り捨てられたサンプルサイズ、および試験の管理上の中止
6. 他の抗ウイルス薬による前処置

ヒドロキシクロロキンは、1955年に米国食品医薬品局によって承認され、それ以来、世界中で何億人もの人々に使用されており、多くの国で市販されており、よく特徴づけられた安全性プロファイルを有している（Fram et al 2020;SchrezenmeierおよびDörner 2020）。無症候性QT延長は、 ヒドロキシクロロキンでの発生頻度は低い（1%未満）が、よく認識されている（Prodromos et al 2020）。

グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症の患者では、 ヒドロキシクロロキンを使用すべきではない（Aguilar 2020）。急性重症COVID-19疾患の設定では、 ヒドロキシクロロキンの非存在下で症候性不整脈が発現し、サイトカインストームおよび重篤な疾患に起因することがある（Elsaid et al 2020）。データ安全性およびモニタリング委員会は、これまでに発表された ヒドロキシクロロキン臨床試験において安全性の懸念を宣言していない。

QT延長症候群の個人歴または家族歴を有するまれな患者、追加のQT延長薬、禁忌薬（ドフェチリド、ソタロールなど）を服用している患者は、注意して治療し、外来でQTcをモニターする計画を立てるべきである。典型的な ヒドロキシクロロキンレジメンは、症状の継続に応じて200mgを5～30日かけて2回に分けて投与する。

5. イベルメクチン

イベルメクチン（IVM）は、最近ではSARS-CoV-2（Heidary and Gharebaghi, 2020）を含む様々なウイルスに対して抗ウイルス活性を有することが示されている幅広いスペクトルの抗寄生虫剤である。この薬剤は忍容性が高く、高い治療指数を有し、37億回以上の治療実績がある安全性プロファイルを有し、COVID-19患者の初期臨床試験において、単独またはドキシサイクリンまたはアジスロマイシンのいずれかとの併用で使用されている（Rahman et al 2020）。無作為化試験およびプロスペクティブ試験が多数あり、いずれも本報告時点で臨床転帰において有効性が示されている（Khan et al 2020;Nunez et al 2020;Alam et al 2020;Gorial et al 2020;Chowdhury et al 2020）。

したがって、 ヒドロキシクロロキンが使用できず、ファビピラビルが利用できない患者においては、IVM（200～600 mcg/kg [6～36 mg]単回経口投与を毎日または隔日で2～3回投与）が、COVID-19の経過の初期にウイルス複製を減少させることを意図したSMDTのベースとなり得ることは合理的である。

しかしながら、最適な投与量およびスケジュールに関しては、現時点では不確実性が残っている（Schmith et al 2020）。ICON試験では、院内でのIVM使用はCOVID-19死亡率の48%の相対リスク低下と関連していた（Rajter et al 2020）。現在、clinicaltrials.govに掲載されている外来および入院患者に対するイベルメクチンの単独または併用の無作為化臨床試験は36件ある。

6. ファビピラビル

ファビピラビルは、RNA依存性RNAポリメラーゼの経口選択的阻害剤であり、複数の国でCOVID-19の外来使用が承認されている（Coomes and Haghbayan, 2020）。ファビピラビルは安全であり、ほとんどの研究でウイルスの鼻腔内脱落を7日未満に短縮する（Pilkington et al 2020;Ivashchenko et al 2020）。

投与量は、30カ国で利用可能な用量サイズに応じて、1日目に1600～1800mg po bidを投与し、その後、600～800mg po bidを14日間投与することができる(Li et al 2020)。

本稿執筆時点では、大規模な外来臨床試験が進行中であるが、米国の危機を救うための報告が間に合わないと予想されている。

7. 細胞内抗感染活性を有する抗生物質

アジスロマイシン（AZM）は、一般的に使用されているマクロライド系抗生物質であり、確立された抗炎症作用と同様に、主にウイルスのエンドソーム移動の減少に起因する抗ウイルス特性を有する（Pani et al 2020）。フランスの報告では、AZMと ヒドロキシクロロキンの併用は、未治療の場合と比較して、ウイルス脱落の持続時間の減少、入院回数の減少、および死亡率の減少と関連していることが示された（Lagier et al 2020;Million et al 2020）。大規模な観察的入院患者研究（n = 2451）では、AZMを単独で投与された者は、死亡率の修正ハザード比が1.05,95%CI 0.68～1.62,P = 0.83であった（Colunga Biancatelli et al 2020）。 ヒドロキシクロロキンとAZMの併用は、複数の合併症を有する30万人以上の高齢者のCOVID-19について、米国外では標準ケアと考えられている（Risch 2020）。 ヒドロキシクロロキンと同様のAZMは1%未満の患者でQTcを延長する可能性があるが、 ヒドロキシクロロキンとの併用投与では安全性が実証されている（Huang et al 2020）。妥当なレジメンは、持続的な症状または細菌性スーパーインフェクションの証拠のために、5～30日間250mg po bidを投与することである。

ドキシサイクリンは、ウイルス複製、細胞損傷、および炎症性因子の発現を減少させる可能性のある複数の細胞内作用を有する別の一般的な抗生物質である（Malek et al 2020;SodhiおよびEtminan 2020）。それは、臨床的に使用される濃度でCOVID-19に対して試験管内試験活性を有することが示されており、ベロE6細胞におけるSARS-CoV-2感染のポストエントリー段階で作用する（Gendrot et al 2020）。また、血漿の2倍のレベルで肺に濃縮されることが示されている。感染の初期にイベルメクチンと併用すると、10日未満でCOVID-19のほぼ完全な根絶まで効力を高めるようである。この薬剤は心臓伝導には効果がなく、胃腸の動揺と食道炎という主な注意点がある。AZMおよびドキシサイクリンの両方とも、上気道における重畳性細菌感染および非定型感染に対して抗菌性カバレッジを提供する利点を有する（Ailani et al 1999）。ドキシサイクリンは、持続的な症状または細菌性重畳感染症の証拠に対して、200mg poを5～30日間投与した後、100mg poを2回に分けて投与することができる。

8. 抗体療法

最近、SARS-CoV-2スパイクタンパクに対するモノクローナル抗体であるバムラニビマブがCOVID-19の早期外来治療薬として承認された。BLAZE-1無作為化試験では、COVID-19の入院というプールされた副次的エンドポイントは、バムラニビマブ群で4/136,プラセボ群で7/69に発生した(Chen, 2020)。これらの結果は決定的でもロバストでもないと考えられるが、緊急時の状況を考えると、バムラニビマブは12歳以上で体重が40kg以上あり、重度のCOVID-19への進行または入院のリスクが高いCOVID-19患者に対して承認されている。バムラニビマブの承認用量は、SARS-CoV-2のウイルス検査で陽性が確認された後、症状発現後10日以内にできるだけ早く、700mgを単回点滴静注する。輸液は1時間かけて行い、さらに1時間かけて全身反応を観察する（5%未満と予想される）。

カシリビマブとイムデビマブのヒト化抗体ブレンドも米国で緊急承認を得ており、バムラニビマブと同様の集団を対象としている。この抗体の組み合わせは、SARS-CoV-2スパイク蛋白質の異なる領域に結合する。この抗体の組み合わせは、カシリビマブ1,200mgとイムデビマブ1,200mgを一緒に1回の点滴静注として少なくとも60分かけて投与し、さらに1時間の反応のモニタリングを行う（Regeneron Pharmaceuticals, Inc. 第II相プログラムでは、副次的エンドポイントである入院は、カシリビマブ/イムデビマブ群で8/434例、プラセボ群で10/231例で発生した。これらの結果は慎重に解釈されるべきであり、決定的なものであるとは言えないが、本論文で取り上げたすべての治療法と同様に、カシリビマブ/イムデビマブはSARS-CoV-2感染症に対する革新的な逐次多剤併用レジメンに統合することができる。

救急外来、救急センター、診療所などの抗体輸液を行う施設での迅速検査でSARS-CoV-2と診断された場合は、抗体輸液と同時にCOVID-19を開始するのが妥当である。逆に、検疫を維持したまま在宅輸液で安全に手配できる場合には、医師が本療法を処方して、長期の経口治療の効果を増強することもある。このとき、患者に隔離を解除してもらい、外来輸液を受けるためにドライバーや医療従事者への感染拡大のリスクを冒すことは魅力的ではない。

9. コルチコステロイド

入院を促し、多臓器不全に至る可能性のあるCOVID-19の症状は、サイトカインストームに起因する。急性疾患のCOVID-19患者の特徴的なプロフィールは、相対的な好中球減少を伴う白血球症を含む。COVID-19患者のうち、血清IL-6およびIL-10レベルは、重症患者では上昇している（Han et al 2020）。COVID-19では、最初の呼吸器所見のいくつかは、咳および呼吸困難である。これらの特徴は、炎症およびサイトカイン活性化に起因する。経口コルチコステロイドの早期使用は、他の炎症性肺疾患と同様に、これらの特徴を有するCOVID-19患者に対する合理的な介入である（Kolilekas et al 2020;Singh et al 2020）。

ブデソニド1mg/2mLをネブライザーまたは200mcg/吸入器を介して4時間ごとに吸入することも可能であるが、COVID-19での有効性については発表されていない。RECOVERY試験では、COVID-19を有する入院患者6425人を2:1の割合でオープンラベルのデキサメタゾン6mg po/IV qdを10日間まで無作為に投与し、デキサメタゾンが死亡率を減少させたことを明らかにした（HR = 0.65,95% CI 0.51-0.82,P < 0.001）(Horby et al 2020)。同調して、重症のCOVID-19患者1703人を対象としたメタアナリシスでは、死亡の相対リスクが36%減少したことが明らかになった（Sterne et al 2020）。

ステロイドによるウイルス複製の延長に関する安全性の懸念は立証されていない（Masiá et al 2020）。これらの知見を臨床的に拡張したものとして、中等度以上の肺症状を有するCOVID-19患者に、5日目以降に在宅でステロイドを投与することがある（Szente Fonseca et al 2020）。デキサメタゾン6mg po qdまたはプレドニゾン1mg/kgを1日1回5日間経口投与することができ、その後のテーパリングの有無にかかわらず。

10. コルヒチン

コルヒチンは、痛風や心膜炎に使用される非ステロイド性抗ミトチン薬であり、微小管の末端に結合して炎症細胞の細胞内集合を阻害することで、炎症細胞のメタフェースを阻害する。

COVID-19の入院患者105人を対象としたGRECCO-19無作為化オープンラベル試験（ ヒドロキシクロロキンで98%、AZMで93%が治療された）では、コルヒチンがDダイマーレベルの低下と臨床転帰の改善に関連していることが明らかになった（Deftereos et al 2020）。臨床主要エンドポイント（世界保健機関（WHO）序数尺度の2ポイント変化）は、対照群で14.0%（50人中7人)コルヒチン群で1.8%（55人中1人）に発生した（オッズ比,0.11;95%CI,0.01～0.96;P=0.02）（世界保健機関 2020）。

短期的な安全性プロファイルは十分に理解されているため、サイトカインストームおよび筋膜炎の影響を軽減する試みとして、本剤をコルチコステロイドとともに検討することは妥当である。0.6mg po bid x 3日後に0.6mg po qdを30日間投与する方法が考えられる。

11. 抗血小板薬と抗血栓薬

複数の研究で、病理学的マクロおよびミクロ血栓症の増加率が記載されている（Bösmüller et al 2020;McFadyen et al 2020）。COVID-19患者は、肺血栓症の可能性を示唆する脱飽和に関連した胸の重さを記載している（Bhandari et al 2020）。複数の報告では、急性疾患のCOVID-19患者におけるDダイマーレベルの上昇が記述されており、それは深部静脈血栓症および肺塞栓症のリスクの増加と一貫して関連している（Chan et al 2020;Artifoni et al 2020;Mestre-Gómez et al 2020）。剖検研究では、致死的COVID-19症例の半数以上に深部静脈血栓が認められた肺微小血栓症およびあからさまな塞栓症が記載されている（Ackermann et al 2020;Burlacu et al 2020）。これらの観察は、特異的な内皮損傷および血栓症が、入院および支持療法の重要な理由である酸素脱飽和に役割を果たしているという仮説を支持する（Zhang et al 2020b）。

トロンボキサンA2はSARS-CoV-2感染で顕著にアップレギュレートされるため、初期の抗血小板効果および抗炎症効果のために、アスピリン325mg/日の早期投与が推奨される（Chow et al 2020; Glatthaar-Saalmüller et al 2017; Turshudzhyan et al 2020; A. Gupta et al 2020a）。外来患者はまた、外来血栓予防に使用されるものと同様の投与スキームで、皮下低分子ヘパリンまたは経口の新規抗凝固薬（アピキサバン、リバロキサバン、エドキサバン、ダビガトラン）で治療することができる。

COVID-19入院患者2773例を対象としたレトロスペクティブ研究では，28%が入院後2日以内に抗凝固療法を受けており，より重症な症例で使用されているにもかかわらず，抗凝固療法の投与は死亡率の低下と関連していた，HR = 0.86/日，95%CI:0.82～0.89;P＜0.001．院内抗凝固薬の現代的な使用は、～30%の症例にとどまっている（Vahidy et al 2020） . 低分子ヘパリンまたは新規抗凝固薬の先制使用は、COVID-19死亡率の50%以上の減少と関連している（Billett et al 2020）。抗凝固薬はまた、血栓性合併症、D-ダイマー値の上昇、および併存疾患スコアの高いCOVID-19入院患者の死亡を減少させる(Tang et al 2020)。最後に、多くの急性期外来患者もまた、COVID-19に適用可能な心筋梗塞/静脈血栓塞栓予防の一般的な適応またはリスクを有している（Moores et al 2020;Ruocco et al 2020）。

アスピリンと新規経口抗凝固薬の外来ランダム化試験が進行中である。しかしながら、壊滅的な脳卒中および全身性血栓塞栓症の報告および予防的および治療的使用の両方で死亡率が大幅に減少していることを考えると、COVID-19のハイリスク患者すべてにアスピリン325mg po qdを投与し、心臓、肺、腎臓、または悪性疾患の既往歴のある患者には全身性抗凝固薬を投与することが賢明である（Yamakawa et al 2020）。

12. 酸素の送達とモニタリング

遠隔医療は、COVID-19の初期評価と管理のための扱いやすい手段であり、患者が自宅で自己隔離されたままでいることを可能にする。患者の臨床的印象は、音声とビデオのフィードで得ることができる。主な補足情報には、バイタルサインと体温の自己または家族の測定が含まれている。安全な外来管理の重要な要素は、必要に応じて人工呼吸のための入院へとエスカレーションしながら、毎日の遠隔医療による直接監督の下で、室内空気または処方された在宅酸素（酸素濃縮器）で動脈酸素飽和度を維持することである。セルフプローニングは、医学的に洗練された患者で、在宅でのモニタリングが良好であれば可能である（Westafer et al 2020）。

このレビューで議論された介入は、介護施設内のCOVID-19治療ユニットおよび他の非病院設定の高齢者にも拡張され得る。内服薬に加えて、これらのセンターでは、転院のリスクを減らすことを目標に、輸液および非経口薬（すなわち、バムラニビマブ、カシリビマブ/イムデビマブ)酸素、および補助人工呼吸を提供することができる。

13. まとめ

SARS-CoV-2の大パンデミックは、100年に一度のパンデミックであり、コミュニティ設定の外来患者での大規模な無作為化試験の実施をサポートするためのインフラストラクチャの迅速な確立によって対処されなかった。インフルエンザのようなウイルス複製の初期段階は、ハイリスク患者のより重篤な後遺症のリスクを軽減する可能性のある治療の機会を提供している。

症状が悪化しても抗ウイルス治療を行わない「様子見」のアプローチでは、貴重な時間が無駄になり、結果として不必要な入院、罹患率、死亡につながる可能性がある。一度感染してからのハイリスク患者の入院を防ぐ唯一の手段は、救急隊員の呼び出しや救急外来の受診を促すような症状が現れる前に治療を行うことだ。

現在、広く入手可能で安価なジェネリック医薬品を評価する無作為化臨床試験が政府の支援を受けておらず、また、指導的な外来治療ガイドラインがない（米国、カナダ、英国、西欧諸国、オーストラリア、南米諸国の一部）ことを考えると、臨床家は臨床的判断に従って行動し、十分な情報を得た患者と共有した意思決定をしなければならない。

COVID-19の病態生理と無作為化データから得られたエビデンスに基づいて経験的に開発された初期のSMDTは、COVID-19の治療自然史に基づいて安全性と有効性が実証されている。

新たにCOVID-19と診断された高リスクで症候性のある患者において、SMDTは妥当な確率で治療効果を得ることができ、許容可能なリスクに対する有益性プロファイルを有している。ワクチン接種により集団レベルの免疫が増強される可能性があり、パンデミックが閉塞するまでは、ハイリスクで重度の症状を呈する急性COVID-19患者に対しては、発症時から早期の外来SMDTを標準的な治療法とすべきだ。

脚注：これらの国でCOVID-19の早期治療に使用されている薬剤を把握するために、ブラジル、ペルー、スペイン、台湾、米国などの政府機関のウェブサイトを検索した。また、中国、フランス、インド、韓国、アフリカ諸国のpubmended誌に掲載されている研究者も探した。追加情報は、アルゼンチン、バングラデシュ、コロンビア、メキシコ、アフリカ諸国などのインターネットの信頼できる情報源からも得た。

著者の寄稿

PAMが初稿を書き、図表を作成し、全執筆者が批判的な編集とコメントを提供し、PEAが最終的な校正と本文のキーとなる最終仕上げを行った。表の初稿はSRが作成した。

謝辞

原稿作成を手伝ってくれたJeremy Snavely氏に感謝する。

資金提供

関連はない。

利益相反

開示すべきことは何もない。著者はデータにアクセスして原稿を書いた。

参考文献