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Long-Term Impact of Social Isolation and Molecular Underpinnings
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7649797/
オンラインで公開2020年10月22日
要旨
長期間の社会的孤立は、ヒトおよび動物モデルにおいて、曝露された個体の生理学的および行動に有害な影響を及ぼす可能性がある。これには、まだ部分的には解明されていない体内組織全体の複雑な分子機構が関与している。本レビューでは、社会的孤立の生物学を論じ、行動変容につながる分子イベントに焦点を当てて、長期にわたる社会的孤立の急性および持続的な影響を説明する。社会的孤立への反応としての遺伝子発現の制御におけるエピジェネティックなメカニズムとノンコーディングRNAの役割と行動への影響を強調している。また、現在のCOVID-19のように疫病のパンデミック期には厳格な検疫が行われていることを考えると、社会的隔離のような形で無差別に実施され、その潜在的な精神衛生上のダメージと持続的な影響についての訓話を提供している。
キーワード：ノンコーディングRNA、マイクロRNA、ロングノンコーディングRNA、エピジェネティクス、社会的孤立、行動、COVID-19
序論
社会行動は多くの生物の主要な生命構成要素である。環境条件やシグナルに応答した適切な行動は、発達、生殖、生存に不可欠である(Chen and Hong, 2018)。哺乳類では、社会的行動は、発達中の遺伝子発現の制御に依存する脳メカニズムによって絶妙に制御されており、人生経験に応答している(Cole et al 2007; Zayed and Robinson, 2012; Chen and Hong, 2018)。蓄積された証拠は、DNAメチル化、ノンコーディングRNA（ncRNA）および転写因子を含むクロマチンベースのプロセスおよび分子機構が、社会的行動を確立し、変調する遺伝子調節ネットワークの制御において重要な役割を果たすことを示唆している（Yao et al 2016; Hwang et al 2017; Bludau et al 2019; SeebacherおよびKrause 2019; NordおよびWest 2020）。しかしながら、今日では、遺伝子発現の変調が、出生後早期の発達の間および成人期の間に、社会的孤立などの経験に対する行動応答をどのように形成し得るかは、十分に理解されていない（Hilakivi et al 1989; Weiss et al 2004; Zelikowsky et al 2018）。特に、私たちが現在経験しているようなパンデミックの期間中の特別な条件である社会的孤立によって社会的相互作用が乱される場合、これは精神衛生に直接影響を与え、生涯を通じて結果をもたらす可能性がある。
このレビューでは、長期にわたる社会的孤立が身体に及ぼす影響を包括的に概観し、行動変容につながる既知の分子イベントについて説明している。社会的孤立と脳内遺伝子発現の変化を結びつける現在の証拠、およびエピジェネティック修飾因子、ncRNA、転写因子などのゲノム活性の調節因子への影響をレビューする。また、社会的行動の調節因子としてのmiRNAやlong ncRNA（lncRNA）の役割を支持する直接的な機能的証拠や、長期にわたる社会的孤立の間や後に観察される行動異常との関連についても議論している。最後に、伝染病の厳しい検疫時に観察されるような長期化した社会的孤立が精神衛生に及ぼす影響について考察し、その負担を軽減するための介入について議論する。
ヒトにおける社会的孤立の影響
ヒトでは、慢性的な社会的孤立は健康に有害な影響を及ぼす可能性がある（House et al 1988）（表1に要約）。
社会的孤立は、血圧、C反応性タンパク質、フィブリノーゲンレベルの上昇と関連している(Shankar et al 2011)。また、非活動的になるリスクの増加（Shankar et al 2011;Schrempft et al 2019年)運動機能の低下（Buchman et al 2010年)認知機能の低下（Shankar et al 2013）とも関連している。
孤独や一人暮らしは、即時記憶や遅延記憶の低下(Shankar et al 2013)や認知症(Holwerda et al 2014)と関連しているだけでなく、精神衛生上の問題を抱える確率も高くなる(Coyle and Dugan, 2012)。
社会的孤立は、健康リスクのある行動、喫煙（Shankar et al 2011)自己関連の身体的健康の低下（Cornwell and Waite 2009; Coyle and Dugan 2012）をもたらす可能性がある。したがって、社会的孤立はヒトの生理学、認知、行動に影響を与える。
表1 ヒトにおける社会的相互作用の低下が生理的・精神的健康に及ぼす影響
| 強制されていない孤独と社会的孤立の影響
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| 曝露 | 年齢 | 参加者（N） | 曝露の影響 | 参考文献 |
| 孤独社会的孤立老後 | 50+平均：66.9 | 8,688 | -社会的孤立は、血圧、C反応性タンパク質、およびフィブリノーゲンレベルと正の相関があった。 -社会的孤立と孤独は、活動していない、喫煙している、および複数の健康リスク行動を報告するリスクが高いことに関連していた。 |
Shankar et al。 2011 |
| 社会的孤立知覚された孤立老年 | 57〜85 | 2910 | -社会的断絶と知覚された孤立との相関関係は、強度が弱いか中程度である（r = 0.25,p <0.001）。 -結果は、社会的孤立と知覚された孤立が、自己評価された身体的健康のより低いレベルと独立して関連していることを示している。 |
Cornwell and Waite 2009年 |
| 社会的孤立孤独老後 | 65〜84 | 4004 | -孤独感の死亡ハザード比は、男性で1.30 [95%信頼区間（CI）1.04–1.63]、女性で1.04（95%CI 0.90–1.24）でした。 -社会的孤立の場合、死亡のリスクは高くなかった。 |
Holwerda et al。 2012 |
| 孤独感（FoL）一人暮らし老後 | 高齢者の平均年齢：76.5歳 | 3620地域に住む高齢者 | -一人暮らしとFoLは、22年間の追跡調査後の死亡の独立した予測因子でした（ハザード比1.14; 95%CI 1.05–1.23; p = 0.001）および（ハザード比1.20; 95%CI 1.08–1.33 ; p = 0.001)それぞれ。 -孤独感と一人暮らしの間に有意な相互作用は見られなかった（β= 0.08;相対リスク= 0.85; 1.40; p = 0.48）。 |
タブエテグオ他 2016年 |
| 孤独感社会的孤立 | 高齢者 | 2173非認知症のコミュニティ生活高齢者 | -認知症の発症に積極的に関連する要因：一人暮らし（p = 0.001)結婚しなくなった（p = 0.001)孤独感（p = 0.000)社会的支援を受けている（p = 0.000）。 -社会的孤立は、多変量解析における認知症リスクの上昇とは関連していなかった。 |
Holwerda et al。 2014 |
| 孤独老年 | 高齢者平均年齢：79.67 | 認知症のない985人〜25%男性 | -ベースラインでの孤独のレベルは、運動低下率と関連していた（推定値、-0.016; SE： 0.006,p = 0.005）。 -孤独感（孤独感）と孤独感の両方の用語を1つのモデルで一緒に検討した場合、どちらも運動低下の比較的独立した予測因子でした。 |
Buchman et al。 2010 |
| 社会的孤立孤独老後 | 高齢者 | 11,825 | -孤独と社会的孤立は互いに高度に相関していなかった（r = 0.201,p = 0.000）。 -孤独感は、メンタルヘルスの問題を抱える確率が高いことと関連していた（OR:1.17; CI:[1.13,1.21]、p = 0.000）。 -孤立は、自分の健康状態が公正/不良であると報告する確率が高いことに関連していた（OR:1.39; CI:[1.21,1.59]、p = 0.000）。 |
Coyle and Dugan 2012年 |
| 社会的孤立孤独 | ベースライン時の平均年齢：65.6歳 | 6034 | -ベースラインの分離は、フォローアップ時のすべての認知機能測定値の低下と関連していた（β= -0.05から-0.03,p <0.001）。 -孤独感は、即時想起の低下（β= -0.05,p <0.001）および想起の遅延（β= -0.03,p = 0.02）と関連していた。 -教育レベルと孤立（p = 0.02）および孤独（p = 0.01）の両方の間の相互作用による、孤立と孤独は、教育レベルの低い人の間でのみ想起の低下と関連していた。 |
Shankar et al。 2013 |
| 社会的孤立孤独老後 | 50〜81歳（平均66.01） | 267のコミュニティベースの男性（n = 136）と女性（n = 131） | -合計24時間の活動数は、孤立していない回答者と比較して、孤立している回答者の方が低かった（β= -0.130,p = 0.028）。 -孤独は、身体活動や座りがちな行動とは関連していなかった。 |
Schrempft et al。 2019 |
| 一人暮らしへの移行、老後 | 65歳以上 | 4587 | -一貫して一人で生活することは、ケースネスのオッズを増加させた。 -後の人生で一人で生活すること自体は、心理的苦痛の強い危険因子ではない。 -女性のケースネスのリスクが高く、年齢とともにリスクが高くなる。 -尤度比検定は、時間と生活の取り決めの間の重要な相互作用がモデルに有意な説明的価値を追加することを確認する（p <0.001）。 |
Stone et al。 2013 |
| 孤独 | 平均年齢：21歳 | 44人の女子大生 | -コルチゾールレベルは、個人が一人でいるときに有意に高かった。 -特性の影響力は、孤独とコルチゾールの間の関連を緩和した。 |
マティアス他 2011年 |
| 強制的な社会的孤立の影響 | ||||
| 30日間の隔離 | （年齢平均：36.3±7.2）（年齢平均：31.8±8.7） | 16人の孤立した参加者17人の孤立していない | 30日間の隔離は、隔離中にストレスレベルが大幅に増加したとしても、脳の活動、神経栄養因子、認知、または気分に大きな影響を与えない。 | ウェーバー他 2019 |
| 検疫 | 64%は26〜45歳でした | 129人の検疫者 | -心的外傷後ストレス障害（PTSD）とうつ病の症状は、応答者の28.9%と31.2%で観察された。（検疫期間の中央値：10日）。 -検疫期間の延長は、PTSD症状の有病率の増加と関連していた。 -SARSと診断された人との知り合いまたは直接の曝露も、PTSDおよび抑うつ症状と関連していた。 |
ハル 2005年 |
| エピデミックに関連するストレス | 平均年齢：〜39 | 北京の病院のランダムに選ばれた従業員（n = 549） | -回答者の約10%は、SARSの発生以来、高レベルの心的外傷後ストレス（PTS）症状を経験していた。 -隔離された、またはSARS病棟などのリスクの高い場所で働いた、またはSARSに感染した友人や近親者がいた回答者は、この曝露がなかった回答者よりもPTS症状レベルが高い可能性が2〜3倍高かった。 -仕事関連のリスクの利他的な受容は、PTSレベルと負の関係があった。 |
Wu et al。 2009 |
| SARS検疫 | 平均年齢：49歳 | 1057 | -必要なすべての検疫措置に対する自己申告のコンプライアンスは低かった（15.8±2.3%）が、検疫の根拠が理解された場合は大幅に高かった（p = 0.018）。 -医療従事者（HCW）は、PTSDの症状を含むより大きな心理的苦痛を経験した（p <0.001）。 -コンプライアンス、医療従事者、より長い検疫、および検疫要件へのコンプライアンスに関する認識された困難の増加は、IES-Rスコアの上昇に大きく貢献した。 |
Reynolds et al。 2008 |
| 9日間のSARS検疫 | 平均年齢：39歳 | 338人の病院スタッフ | -急性ストレス障害につながる関連要因として検疫が検出された（5%）- 近所で汚名を着せられて拒絶されたと感じた（20%） -辞任を検討した（9%） |
Bai et al。 2004 |
| MERS患者との接触から2週間 | 平均年齢：44歳 | 1656年 | -隔離期間中、参加者の7.6%が不安症状を示し、16.6%が怒りを感じてた。 -4〜6週間後、参加者の3%に不安症状があり、6.4%に怒りの感情があった。 -リスク要因：不十分な供給、ソーシャルネットワーキング活動、精神疾患の病歴、経済的損失。 |
Jeong et al。 2016 |
| SARS検疫 | 平均年齢：39歳 | 903 | -コミュニティ発生の最初の公式に認められた場所のほとんどの居住者は、汚名の影響を受けた。 -フォーム：敬遠され、侮辱され、疎外され、拒否される。 -スティグマは精神的苦痛と関連していた。 |
Lee et al。 2005 |
| 病院スタッフSARS検疫 | 平均年齢：〜40 | 549人の病院職員、104人が隔離 | -3年後にうつ病になる可能性が高くなった：独身である、隔離されている、SARSの前に他の外傷性イベントにさらされている、SARS関連のリスクレベルを認識している。-オッズの減少：リスクの利他的な受容。 | Liu et al。 2012b |
| SARS検疫 | 平均年齢：44歳 | 333人の看護師 | -低レベルの回避行動、感情的な消耗、怒り、燃え尽き症候群：高レベルの活力、組織的支援、機器への信頼、SARS患者との低レベルの接触、検疫に費やされた時間。 | マルヤノビッチ他 2007年 |
| 10日間のSARS検疫 | ND ∗ | 99人の医療従事者19人のSARS患者 | -SARSの患者は、恐怖、孤独、退屈、怒り、家族の心配、不安、不眠、不確実性、汚名を報告した。 -スタッフ：伝染や家族への感染の恐れ、不確実性、汚名。 |
Maunder et al。 2003 |
| SARSによる都市の孤立 | ND ∗ | 187 | -参加者の26.2%が精神障害を持ってた。 -予測要因：収入の減少（オッズ比：25.0)性別、活動の範囲、食事制限、外出の制限、衣類の消毒、感染管理。 |
三橋ほか 2009年 |
| エボラ検疫 | ND ∗ | 432（フォーカスグループ）と30（インタビュー） | -高レベルの社会不安。 -貧しい人々の死の強制火葬によるストレス。 -検疫は非難を引き起こし、汚名を強め、社会経済的苦痛を生み出した。 |
Pellecchia et al。 2015 |
| 10日間のSARS検疫 | 平均年齢：43歳 | 10人の医療従事者 | 経験豊富なスティグマ、恐れ、欲求不満。 | ロバートソン他 2004年 |
| 馬インフルエンザ検疫 | 平均年齢：〜40 | 2760頭の馬の所有者 | 34%が高い心理的苦痛を報告した（一般人口の12%）。 | テイラー他 2008年 |
| H1N1検疫 | 平均年齢：20 | 419人の学部生 | 隔離されたグループと隔離されていないグループの間に有意差はない。 | Wang et al。 2017 |
| MERS検疫 | ND * | 6231 | 検疫に置かれた1221人が心理的および感情的な困難を経験し、350人が継続的なサービスを必要としていた。 | ユン他 2016年 |
ND∗はデータなし。
動物モデルにおける社会的孤立の効果
げっ歯類では、社会的隔離は生理と行動に複数の影響を与える（表2にまとめてある）。慢性的な社会的隔離（少なくとも2週間）は、従順な侵入者に対する攻撃的行動の増加、足音に対する反応性の強化、および脅迫的な超音波刺激に対する凍結を特徴とする複雑な行動反応をもたらす（Zelikowsky et al 2018）。また、オープンフィールドテスト（OFT）中にアリーナの中央で過ごす時間を短縮し、高架プラス迷路（EPM）テストから飛び降りる傾向を増加させる（Zelikowsky et al 2018）。慢性的に隔離されたげっ歯類は、新しい個体との相互作用に費やす時間は少ないが、捕食者に近い時間は多い(Zelikowsky et al 2018)。また、彼らはより高い不安、抑うつ、無気力症のような行動をとる(Wallace et al 2009)ことから、慢性的な社会的孤立が複数の方法で行動反応を変化させることが示唆されている。
表2 動物モデルにおける社会的孤立（SI）の影響
| 曝露 | 生命体 | SIの期間 | 曝露の影響 | 参考文献 |
| 社会的孤立、ランニング、コルチコステロンレベルの調整 | Sprague-Dawleyラット：成体、雄 | 12日 | 社会的孤立後のストレスに反応した高いコルチコステロンレベルは、神経新生を減少させるランニングを引き起こす。 | Stranahan et al。 2006 |
| 社会的孤立抗うつ薬（フルオキセチン、デシプラミン）豊かな環境 | スイスのマウス、成体、オス/メス | 1週間 | -嗅球と腹側海馬の神経新生の減少、OBのノルエピネフーリンの減少、背側海馬のNEとセロトニンの減少。-多くの影響は、フルオキセチンとデシプラミンによって防ぐことができる。 | Guarnieri et al。 2020 |
| 社会環境 | オスのSprague-Dawleyラット（若い） | 4または8週間 | -歯状回の新生児ニューロンの減少と海馬の長期増強の減少。 | Lu et al。 2003 |
| 社会的孤立 | オスのリスターフード付きラット; 28日 | 8週間 | -内側前頭前野の体積損失、ただしニューロン数の損失なし->神経網の体積の損失。 | Day-Wilson et al。 2006 |
| 社会的孤立 | マウス：オス、9週齢 | 4週間 | -神経可塑性関連遺伝子の改変。 | Ieraci et al。 2016 |
| 慢性ストレスへの暴露（社会的剥奪） | マウス：オス、生後3か月（C57BL / 6） | 3週間 | -HPA軸反応性の増加とBDNFレベルの低下。 | ベリー他 2012年 |
| 慢性的な社会的孤立ストレス（CSIS）急性ストレス | ラット | 21日間の慢性的な社会的孤立 | Hsp70iタンパク質発現の減少に関連する酸化還元状態の変化により、NF-jBの核への移行が可能になり、細胞質ゾルのnNOSおよびiNOSタンパク質の発現が増加した->酸化ストレス。 | ZlatkovićとFilipović 2013年 |
| 社会的孤立 | ラット | 30日 | 神経活性ステロイドの減少は、HPA軸の活性または末梢性ベンゾジアゼピン受容体応答の減少が原因である可能性がある。 | Serra et al。 2004 |
| 社会的孤立 | プレーリーハタネズミ、雌/雄、成虫（2ヶ月） | 4週間 | 視床下部CRH-R2の減少と海馬CRH-R2発現の増加 | Pournajafi-Nazarloo et al。 2011 |
| 結合パートナーの喪失、一夫一婦制のげっ歯類 | プレーリーハタネズミ | パートナーから4日間の分離 | 非選択的副腎皮質刺激ホルモン放出因子（CRF）受容体拮抗薬の長期脳室内注入。 | ボッシュ他 2009年 |
| 慢性的な社会的孤立 | オスのウィスターラット | 21日 | 糖質コルチコイド受容体とNF-κB転写因子の不均衡によって媒介される、前頭前野における抑制された前頭前野応答と促進されたアポトーシス促進性シグナル伝達。 | Djordjevic et al。 2010 |
| 社会的孤立海馬内インターロイキン-1受容体拮抗薬 | 成体のオスのSprague-Dawleyラット | 文脈的恐怖条件付けの6時間後 | 脳IL-1のレベルの上昇によって誘発される海馬依存性記憶障害は、海馬BDNFにおけるIL-1誘発性のダウンレギュレーションを介して発生する可能性がある。 | Barrientos et al。 2003 |
| 社会的孤立 | Sprague-Dawleyラット、生後2か月、オス | 8週間 | 海馬におけるBDNFタンパク質濃度の低下。 | Scaccianoce et al。 2006 |
| 社会的孤立、オキシトシン投与 | プレーリーハタネズミ：雌、成虫（60〜90日齢） | 4週間 | オキシトシンは社会的孤立の影響を防ぐことができる。 | Grippo et al。 2009 |
| 実験1における社会的孤立 | プレーリーハタネズミ：雌/雄、成虫（60〜90日齢） | 4週間 | 女性における血漿オキシトシンおよびオキシトシン免疫反応性細胞密度の上昇。 | Grippo et al。 2007 |
| 社会的孤立 | オスのC57BL / 6マウス | 3ヶ月 | 中脳のメチル化の変化 | Siuda et al。 2014 |
| 個別住宅 | オスのウィスターラット | 12週間 | 交感神経系：免疫担当組織はカテコールアミンが枯渇しており、これは免疫反応の障害につながる。 | Gavrilovic et al。 2010 |
| 社会的孤立 | 開始時に45日齢のオスのウィスターラット | 12週間 | 尾状被殻、より探索的なラットにおけるニューロペプチドYの増加。 | Thorsell et al。 2006 |
| 社会的孤立ストレス | マウス | 2週間 | -神経ペプチドタキキニン2（Tac2）/ニューロキニンB（NkB）のアップレギュレーション。-Nk3R拮抗薬はSIの影響を防ぎました。 | Zelikowsky et al。 2018 |
| 社会的孤立乳がん | 「トリプルネガティブ」乳がんのマウスモデル | 12週間 | 乳腺腫瘍の成長と代謝遺伝子発現の増加。 | Volden et al。 2013 |
| 社会的孤立 | 雌C3（1）/ SV40T抗原マウス | 9.5週間 | 著しく大きな乳腺腫瘍の負担と重要な代謝遺伝子の発現の増加。 | ウィリアムズ他 2009年 |
| 青年期の社会的孤立 | オスのウィスターラット | 3週間 | -成人期の社会的孤立：収縮期動脈圧の低下と拡張期動脈圧の上昇。-青年期に引き起こされるほとんどの変化は、体重と圧反射感受性を除いて、後のグループ住宅によって元に戻すことができる。 | Cruz et al。 2016 |
| 社会的孤立 | プレーリーハタネズミ | 4週間 | うつ病および不安に関連する行動に対する豊かな環境の有益な効果。 | Grippo et al。 2014 |
長期間の社会的孤立は、生理学のさまざまな側面にも影響を及ぼす。嗅球（OB)腹側海馬（VH)歯状回（DG）の神経新生が障害され、これらの構造の一部と前頭前野の体積が減少することがある（Lu et al 2003;Day-Wilson et al 2006;Guarnieri et al 2020）。内側前頭前野の体積の減少は、ニューロンの総数ではなく、統合失調症患者で観察されるものと類似している(Day-Wilson et al 2006)。社会的孤立は、ストレスに対する反応を制御する視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸の活動にも影響を与える。プレーリーボウルでは、慢性的な孤立は、ストレス反応の調節に重要な役割を持つ2つの脳領域である海馬と視床下部の間のコルチコトロピン放出因子受容体2（CRF2）の発現に異なる影響を与える（Pournajafi-Nazarloo et al 2011）。
特に、社会的孤立は動物モデルにおいて腫瘍の進行を促進し（Williams et al 2009;Volden et al 2013年)悪性前乳腺（Williams et al 2009）および乳腺脂肪細胞（Volden et al 2013）における主要代謝遺伝子の発現の増加、脂質合成のアップレギュレーション、およびグルコース代謝と相関している。
社会的孤立の分子基盤
社会的孤立と孤独感は遺伝的変異の影響を受ける可能性がある
孤独感は、遺伝的変異の影響を受ける死亡率と強く関連する社会的状態である（Gao er al)。 英国バイオバンク研究の約50万人の参加者を含むゲノムワイド関連研究（GWAS）では、孤独感と社会活動への定期的な参加に関連する遺伝的変異の存在が明らかになった（Day er al)。 合計15のゲノム座位が孤独感と有意に関連していた。
興味深いことに、この関連は、エピジェネティック修飾が富む脳内で優先的に発現する遺伝子に近い領域でより強く、孤独感は脳内の調節要素の活性に影響を与える遺伝的バリアントによって影響を受けうることを示唆していた（Day et al 2018）。興味深いことに、8つの遺伝子の発現が孤独感への感受性と関連していた。GPX1,C1QTNF4,C17orf58,MTCH2,BPTF、RP11-159N11.4,CRHR1-IT1,およびPLEKHM1である。
BPTFの場合は、クロマチン構造および遺伝子発現の主要な調節因子であるヌクレオソームリモデリング因子(NURF)の最大サブユニットであるブロモドメインPHDフィンガー転写因子(BPTF)をコードしているので興味深い(Barak et al 2003; Stankiewicz et al 2017)。BPTFは、胎児脳およびアルツハイマー病などの神経変性疾患患者の脳で高度に発現している（Bowser et al 1995）。BPTFの変異は、知的障害、言語遅延および小頭症を有する患者において発見されており、一方、ゼブラフィッシュにおけるBPTFの遺伝子不活性化は神経発達表現型をもたらす（Stankiewicz et al 2017）。したがって、BPTFの発現に影響を与える遺伝的変異は、神経発達および孤独感などの社会的状態に影響を与える可能性がある。
全体的に、GWASから導き出された結果は、人生経験に加えて、特定の遺伝的構成が社会的孤立や社会的相互作用に影響を与えうることを示唆している。しかし、これらの遺伝的関連が本当に脳の発達や機能に影響を与えるかどうかは、まだ明らかにされていない。マウスモデルとCRISPR-Cas9編集を用いてヒトで同定された遺伝的変異体をモデル化すること（Zhu et al 2019;Sandoval et al 2020）は、孤独感に関連する遺伝的変異体の機能性を解読するために貴重であることを証明しうる。さらに、ヒト集団全体の社会的行動に影響を与える遺伝的変異の包括的なカタログを提供するために、GWASの集団の多様性を高めることは大きな関心事であろう。
社会的孤立は遺伝子発現の変化を誘発する
孤独感が遺伝的構造に影響されるという観察とは逆に、社会的経験はそれ自体が遺伝子の転写を変化させ、行動反応に影響を及ぼす可能性がある。特に、社会的孤立は、ショウジョウバエから哺乳類までの多くの種において、組織全体の遺伝子発現を変調し得る（Wallace et al 2009; Zelikowsky et al 2018; Agrawal et al 2020）。ショウジョウバエでは、社会的隔離に4日間曝露された成虫オスハエは、主に免疫応答に関連する90の遺伝子の発現においてロバストな変化を示す(Agrawal et al 2020)。これは、社会的隔離が免疫応答を調節し、炎症を誘導するという知見と一致する(Powell et al 2013; Cole et al 2015)が、動物モデルにおける抑うつ様行動やヒトにおける抑うつとも関連する条件である(Ma et al 2020)。
脳特異的神経ペプチドであるドロスルファキニン（Dsk）は、社会的に孤立した男性の頭部でアップレギュレーションされることが示された。Dskのノックダウンが孤立した雄ハエの攻撃的行動を増加させることから、社会的孤立によって誘発される攻撃性のブレーキとして機能することが提案された（Agrawal et al 2020）。特筆すべきことに、その哺乳類のホモログであるコレクシストキニン（CCK）は、攻撃性および不安性を調節し、パニック障害に関与している（Zwanzger et al 2012; Katsouni et al 2013）。CCK転写はまた、母体分離などの他のストレス因子によっても調節され得る（Weidner et al 2019）。
げっ歯類では、慢性的な社会的隔離ストレスは、タンパク質コード化および非コード化遺伝子の転写における広範な変化を誘発し得る（Karelina et al 2009;Wallace et al 2009;Liu et al 2012a;Jin et al 2016;Kumari et al 2016;Verma et al 2016,2018;Zelikowsky et al 2018;Mavrikaki et al 2019;Chang et al 2020）。成体マウスでは、8週間の社会的隔離は、前頭前皮質（PFC）のオリゴデンドロサイトにおけるミエリン遺伝子MbopおよびMobpの転写変化を誘導する（Liu et al 2012a）。2週間の社会的孤立は、脳や精巣などの末梢内分泌組織において、Tact2遺伝子の段階的な転写を誘導する（Zelikowsky et al 2018）。Tact2は、慢性的な社会的隔離を受けたマウスで観察される行動応答に必要な神経ペプチドニューロキニンB（NkB）をコードする（Zelikowsky et al 2018）。ラットでは、6〜12週間の長期の社会的隔離は、大脳皮質および感情刺激への応答に重要な脳領域である後天性殻核（NAcSh）における遺伝子発現の変化を誘導する（Wallace et al 2009;Kumari et al 2016）。
大脳皮質では、離乳後の社会的隔離は、脳由来神経栄養因子（BDNF)cAMP応答エレメント結合タンパク質（CREB-1)およびヒストンアセチルトランスフェラーゼCREB-1結合タンパク質（CBP）の発現を増加させるが、ヒストン脱アセチル化酵素2（HDAC2）の転写を減少させる。
NAcSHでは、成人の慢性的な社会的孤立はまた、K+チャネルをコードする多くの遺伝子や、活性化転写因子-2（ATF2)ヤヌスキナーゼ、ヒストン脱アセチル化酵素-4（HDAC4）などのエピジェネティック因子をコードする遺伝子などの主要な調節タンパク質をアップレギュレートする（Wallace et al 2009）。
このことは、慢性的な社会的隔離が、活性依存性転写因子およびクロマチン修飾タンパク質の量を変化させることによって、遺伝子制御ネットワークを再配線する可能性があることを示唆している。
げっ歯類における社会的隔離はまた、miRNAのようなノンコーディングRNAの発現に影響を与え得る（Kumari et al 2016;Verma et al 2018;Mavrikaki et al 2019;Antony et al 2020,181頁;Chang et al 2020）。生後ラットの長期隔離は、不安応答に関与する領域である線条体末節（adBNS）の前背床核におけるmiRNAの差動発現をもたらした（Mavrikaki et al 2019）。合計12個のmiRNAが、社会的に孤立した男性と女性の両方で異なって調節されており、大部分はダウンレギュレートされており、例えば、miR-181c、miR-143,miR-29a、miR-434,およびmiR-22であった（Mavrikaki et al 2019）。興味深いことに、miR-29aのレベルは、口腔などの他の組織においても変化した（Yang et al 2013)社会的孤立に対する全身的な応答を示唆していた。 miR-181cの発現は、脳卒中後の孤立マウスの脳においてもダウンレギュレートされた（Verma et al 2018）。2018; Antony et al 2020）一方、miR-181aのレベルは、小児期の外傷歴を持つ成人ヒトの血液中で影響を受けており（Mavrikaki et al 2019)miR-181ファミリーのメンバーが哺乳類におけるストレス応答の共通の標的であり得ることを示唆している。
社会的孤立後のmiRNA発現の変化は、性別によって異なることがある（Kumari et al 2016; Mavrikaki et al 2019）。例えば、慢性的な社会的孤立は、CREB-1の直接の標的であるmiR-132をアップレギュレートし、雌ラットの大脳皮質ではmiR-134をダウンレギュレートする（Kumari et al 2016）。雌のadBNSでは、雄の場合に比べて2倍以上のmiRNAが影響を受けており（Mavrikaki et al 2019年)これは不安行動と相関していた（Kumari et al 2016;Mavrikaki et al 2019）。これらの知見は、慢性的な社会的孤立が性に応じて行動や転写プログラムを異なる形で変調することを示唆している。女性では、社会的孤立によって改変されたmiRNAの標的遺伝子が薬物依存やMAPKシグナル伝達に関与し、報酬経路への影響を示唆しているのに対し、男性では、標的遺伝子がGABA作動性シナプスに関与し、抑制性ニューロンに影響を与えることが示唆されている（Mavrikaki er al)。 一貫して、社会的孤立は薬物を自己投与し、中毒性行動を発現する傾向を増加させる(Green et al 2010)。全体的に、さまざまな研究ラインは、社会的孤立がタンパク質をコードする遺伝子とコードしない遺伝子の両方に影響を与える脳内の転写プログラムを変化させることを強く支持している。
転写因子とエピジェネティックなメカニズムが社会的孤立に対する行動反応を調節する
社会的孤立と遺伝子発現の変化を結びつけるメカニズムには、異なる分子カスケードが関与している可能性が高く、その主要な結果の一つは転写因子の活性の乱れである(Wallace et al 2009; Kumari et al 2016)。げっ歯類の脳では、転写因子CREBの活性は、慢性的な社会的孤立に曝されたラットのNAcShで低下している（Wallace et al 2009）。CREBは、社会的に隔離されたラットのNAcShにおいて、K +チャネルをコードする遺伝子のような遺伝子のサブセットの差動発現と関連している。注目すべきことに、CREBの過剰発現は、孤立した個体で観察された不安様行動を回復させるのに十分であるが、無ヘドニア様表現型は回復させない(Wallace et al 2009)。このことは、CREBがNAcSHにおける感情の過剰反応性の調節において主要な役割を果たしていることを示唆しており、さらに別の分子経路が、社会的に孤立した動物で観察される他の行動異常を調節している可能性が高いことを示唆している。社会的隔離におけるCREBの役割についての大きな疑問は、長期の社会的隔離中にCREBの活性が低下する分子的性質である。現在までのところ、慢性的な社会的孤立の間のCREBの制御活性の低下には、NAcShの中で働く転写機構または転写後機構が関与しているかどうかは不明である。
遺伝子発現の制御のための古典的なエピジェネティックなメカニズムもまた、長期化した社会的孤立の影響に関与している（Weaver et al 2004; Murgatroyd et al 2009; Gapp et al 2014; Siuda et al 2014; Wang et al 2017）。母体分離によって誘導されるような、げっ歯類における産後早期の社会的隔離は、グルココルチコイド受容体（GR）遺伝子（Nr3c1）（Weaver et al 2004）およびミネラルコルチコイド受容体（MR）遺伝子（Nr3c2）（Gapp et al 2014）を含む、ストレス反応性に関与する遺伝子の調節要素におけるDNAメチル化およびヒストン後翻訳修飾を調節し得る。これは、ストレス応答の再配線と行動適応と関連している。幼年期の慢性的な社会的孤立もエピゲノムを変化させる可能性がある。2ヶ月間の社会的隔離を受けた産後日（PND）21の仔は、ニューロンにおける抑制的なヒストン翻訳後修飾H3K9me2のレベルのグローバルな増加を示し、海馬におけるH3K9me2ヒストンメチル化酵素（HMT）G9aおよびGLPの転写の増加と相関した効果を示している（Wang et al 2017）。成体雄マウスにおいて、3ヶ月間の慢性的な社会的隔離は、中脳において、DNAメチル化、H3K4 di、トリメチル化の有意なグローバルレベルの増加、およびH3K9acのグローバルレベルの増加傾向を誘導した（Siuda et al 2014）。すべての場合において、エピジェネティック修飾の増加は、そのようなエピジェネティック修飾につながる触媒プロセスの増加と関連していた。例えば、社会的に隔離された雄マウスの中脳では、H3K4 HMT活性が有意に亢進しており、これはH3K4 HMTをコードする遺伝子の転写が増加していることを示唆している可能性がある（Siuda et al 2014）。長期間の社会的孤立はまた、Hdac1やHdac3などのHDACをコードする遺伝子の転写を増加させ、それらのプロモーター領域でのCpGメチル化の減少と相関していた（Siuda er al)。 一方、セロトニントランスポーターSrc6a4をコードする遺伝子の転写は社会的孤立によって著しく減少し、これはそのプロモーター領域でのDNAメチル化の増加と相関していた（Siuda er al)。
ノンコーディングRNAは社会行動の主要な調節因子である
miRNAやlncRNAなどのノンコーディングRNAは、動物界全体で遺伝子発現の主要な調節因子である(Jonas and Izaurralde, 2015; Engreitz et al 2016; Kim et al 2016; Li and Fu, 2019)。異なる証拠のラインは、ncRNAが社会的隔離後にげっ歯類の脳内で転写的に変化することを示唆しているが、長期化した社会的隔離の行動的および生理学的帰結へのそれらの寄与に関する直接的および機能的証拠はまだまばらである(Verma et al 2018; Antony et al 2020; Chang et al 2020)。しかしながら、miRNAおよびlncRNAは、長期化した社会的孤立の結果として変化する社会的行動も調節することが証明されている(Haramati et al 2011; Dias et al 2014; Issler et al 2014; Jin et al 2016; Zhu et al 2017; Cheng et al 2018; Lackinger et al 2019; Labonté et al 2020; Ma et al 2020)。
miRNA
様々なmiRNAが、長期化した社会的孤立に対する反応として、攻撃的、不安、抑うつのような行動を調節することが報告されている。例えば、miR-206は、腹側海馬におけるBDNF mRNAの直接的な標的化を介して、社会的に孤立したマウスのストレス誘発性攻撃的行動に関与している(Chang et al 2020)。MiR-34cは、社会的に孤立した雌ラットの脳においてダウンレギュレートされており（Mavrikaki et al 2019)過剰発現すると抗不安作用を有することが示されている扁桃体の成体中枢核（CeA）において慢性ストレスに応答する（Haramati et al 2011）。長期化した社会的孤立は慢性的なストレスや不安の一形態であり、社会的に孤立した雌げっ歯類の行動反応である（Kumari et al 2016; Mavrikaki et al 2019）ので、miR-34cは長期化した社会的孤立による抗不安反応のモジュレーターである可能性がある。
miR-135は、社会的に隔離された成体マウスの中脳でダウンレギュレーションされているセロトニントランスポーターSlc6a4を標的とすることにより、セロトニン機能を調節することができる(Issler et al 2014)（Siuda et al 2014）。一貫して、セロトニン作動性ニューロンにおけるmiR-135遺伝子の欠失は、不安および抑うつ様行動をもたらす一方で、miR-135過剰発現は、慢性的な社会的ストレスの行動効果に対する回復力を誘導する（Issler et al 2014）。miRNAクラスターmiR-17-92は、成人脳のグルココルチコイド受容体(GR)経路の転写物を標的とすることにより、不安および抑うつ様行動も調節することができるので、特に関心がある(Jin et al 2016)。成体脳の神経前駆細胞におけるmiRNAクラスターの欠失は、不安-、抑うつ-、およびアンヘドニア様行動を示すマウスをもたらし、一方、miR-17-92クラスターの過剰発現は抗不安および抗うつ様作用を示した(Jin et al 2016)。注目すべきことに、不安-、抑うつ-、および無気力症様行動は、慢性的な社会的孤立に曝された成体げっ歯類のすべての行動症状である(Wallace et al 2009; Zelikowsky et al 2018)ことから、慢性的な広汎性ストレスがmiRNAの発現を調節し、そのような方法で行動に影響を与えることができることを示唆している。これを裏付けるように、慢性ストレスはmiR-17-92クラスターの発現を減少させる一方で、miR-17-92クラスターの過剰発現は抗不安作用を示し、神経新生に対する慢性ストレスの劇症的な効果から保護された(Jin et al 2016)。MiR-137は、社会的行動の別の重要なモジュレーターである。miR-137のヘテロ接合マウスは、他のマウスに対する社会的選好性の低下などの障害された社会的行動、および社会的新規性に対する応答の障害を示す（Cheng et al 2018)げっ歯類における長期化した社会的孤立のすべての行動症状を示す。
miR-379-410クラスターは、哺乳類における社会的行動の微調整における役割が実証されたmiRNAの最も特徴的なグループである（Lackinger et al 2019）。それは胎盤動物で特異的に拡大しており、ニューロンプロセスでの役割が証明されている38のmiRNAを含む。クラスター全体を構成的に除去すると、初期および幼年期の後生代の両方の間に超音波発声の増加、誇張された互恵的な社会的相互作用、および社会的接近行動の増加を特徴とする超社会的行動が得られ、このようなmiRNAは、グループとして哺乳類における社会的行動を緩衝するために機能し得ることを示唆している(Lackinger et al 2019)。ノックアウトマウスはまた、反復行動を減少させ、不安関連行動を減衰させた。分子的には、miR-379-410クラスターの損失は、ニューロンにおける3,000以上の遺伝子の転写レベルの主要なアップレギュレーションをもたらし、遺伝子発現の抑制におけるmiRNAの役割と一致する。興味深いことに、アップレギュレーションされた遺伝子のいくつかは、海馬における神経細胞の興奮性の増加および超社会的行動と関連していたグルタミン酸受容体成分をコードしていた（Lackinger et al 2019）。したがって、miR-379-410クラスターは、哺乳類における社会的行動の微調整のためのゲノム制御ハブである。クラスターのメンバーが、長期化した社会的孤立に起因する行動異常に関与しているかどうかは、まだ決定されていない。
miRNAが社会的隔離によって転写調節障害を受け、それらのいくつかが慢性的に隔離された動物に特徴的な行動を直接調節することは明らかであるが、特定のmiRNAを生体内試験で操作することは、行動および生理学に対する社会的隔離の負の影響を改善するための有望な治療アプローチとして最近浮上してきている（Verma et al 2018; Antony et al 2020; Chang et al 2020）。例えば、社会的に隔離されたマウスの海馬におけるmiR-206の阻害またはmiR-206のアンタゴニストの経鼻投与は、BDNFのアップレギュレーションを介してストレス誘発性攻撃を排除する（Chang et al 2020）。また、社会的隔離は、ヒトおよびげっ歯類において脳卒中の回復に悪影響を及ぼし得、これは、脳卒中のマウスモデルにおいて、miR-181cおよびmiR-141などのmiRNAの調節障害と関連している（Verma et al 2018;Antony et al 2020）。脳卒中後に社会的に隔離されたマウスは、同じく脳卒中を受けた集団収容マウスと比較して、同側皮質におけるmiR-181cのレベルの漸減を示した。さらに、miRNAを用いてmiR-181cを全身的にアップレギュレーションすることで、脳内のmiR-181cレベルが有意に上昇し、脳卒中後の生存率が改善した。また、miR-181cは運動機能を部分的に回復させ、不安感を改善した。分子的には、miR-181cレベルの再確立は、孤立マウスのグリア活性化を減少させた（Antony et al 2020年)脳卒中後のグリア活性化は炎症の増加および予後不良と関連しているので、注目すべき知見である（Xu et al 2020）。このデータは、社会的孤立が脳卒中後の脳内の神経炎症反応を悪化させる可能性があることを示唆している。これを裏付けるように、脳卒中後の社会的孤立は、脳内のインターロイキン-6（IL-6）の転写アップレギュレーションを損なう（Karelina et al 2009）。IL-6は炎症反応の誘導に関与するサイトカインであるが、脳内でのIL-6誘導は神経保護的である(Loddick et al 1998)。重要なことに、脳卒中後に社会的に隔離されたマウスの脳内でアップレギュレーションされるmiR-141cの全身的な阻害は、IL-6の転写アップレギュレーションをもたらした（Verma et al 2018）。このように、miRNAは、脳卒中後の社会的孤立の文脈において、プロ炎症性遺伝子の調節を介して炎症性応答の主要なモジュレーターとして作用する。
LncRNA
LncRNAはまた、異なるメカニズムを介してマウスの社会的行動に影響を与えることができる。シナプシンII（AtLAS）のアンチセンスlncRNAは、優性マウスと劣性マウスの間でmPFCにおいて異なる発現を示し（Ma et al 2020)mPFCの興奮性ニューロンにおけるそのダウンレギュレーションは、集団化されたマウスにおける社会的優性を確立するのに十分である。慢性的に隔離されたマウスは、攻撃性が増加するだけでなく、社会的新規性に対する応答が鈍化するなど、他の個体に対する行動が変化しているので（Zelikowsky et al 2018)lncRNAが哺乳類における慢性的な社会的隔離に起因する行動応答の重要なモジュレーターである可能性がある。一貫して、攻撃的行動もまた、lncRNAの発現の変化と関連している(Punzi et al 2019; Labonté et al 2020)。モノアミン酸化酵素A（MAOA）関連ncRNA（MAALIN）は、テールツーテール指向MAO遺伝子AおよびBを隔てる3′遺伝子間領域に位置するlncRNAであり、ヒトでは、衝動的攻撃性障害の既往歴を有する自殺者からのDGの神経細胞において、MAALINのプロモーターが低メチル化されており、これは、ヒトおよび動物の両方において攻撃性障害に暗示されているMAOA遺伝子の低発現と相関している（Labonte et al 2020）。攻撃的マウスの海馬におけるMAALINの過剰発現は、MAOAの離散的なダウンレギュレーションを誘導し、他のマウスに対する攻撃の持続時間の増加傾向をもたらし、MAALINが攻撃的行動に影響を与える可能性があることを示唆している（Labonté et al 2020)慢性的な社会的孤立に曝された雄マウスのステレオタイプの行動反応である。
神経ペプチドは社会的孤立に対する行動反応の主要な推進因子である
神経ペプチドは、動物界全体で社会的隔離期間が長期化している間に観察される行動効果の主要な調節因子である。ショウジョウバエでは、神経ペプチドであるドロスルファキニンおよびタキキニンは、孤立した雄ハエの攻撃的行動を調節する（Asahina et al 2014; Agrawal et al 2020）。マウスでは、神経ペプチドNkBの発現は、社会的に孤立したマウスで観察される行動異常に十分かつ必要である（Zelikowsky et al 2018）。興味深いことに、NkBは、慢性的な社会的孤立ストレスによる特定の行動応答を調節するために、異なる脳領域で領域的に作用する（Zelikowsky et al 2018）。したがって、活性依存性転写因子、エピジェネティック修飾因子、およびncRNAと組み合わせた神経ペプチドは、社会的孤立に対する行動および生理学的応答の主要な修飾因子である。
疫病時の検疫の行動的意味合い。注意すべきこと
過去何世紀にもわたって、ヒト集団の隔離および検疫をタイムリーに実施することは、エボラウイルス、MERS-CoV、SARS-CoV、さらに最近ではCOVID-19の原因物質であるSARS-CoV2などのウイルスの拡散を阻止するための効果的な公衆衛生上の介入であることが示されてきた（Hull, 2005; Pellecchia et al 2015; Yoon et al 2016; Prem et al 2020）。世界中の国々がこの戦略を適用しており、その結果、この時点までに世界人口の3分の1以上の人々が数ヶ月間の強制的または自発的な隔離を受けることになった。
様々な国が、ウイルスの拡散を防止し、減少させるために様々なアプローチを追求した。最初で最も厳格なタイプの検疫が、コロナウイルスの発生源である中国の武漢で実施された（Prem et al 2020）。市内のいくつかの地域では、住民が家から出ることが完全に禁じられていた。当局は健康チェックのために戸別訪問を行い、病人を強制的に隔離した（Wuhan’s coronavirus outbreak: life inside the quarantine）。イタリアが2番目に検疫を実施した国で、その後、ヨーロッパのほとんどの国が異なるレベルの規制を行った。一部の国では、隔離が義務化されていないスウェーデンのように、より緩やかなアプローチを追求しており、その結果、COVID-19による全体的な感染率と死亡率に差が生じた（Habib, 2020）。
隔離が感染者と健康な人を分離することを指すのに対し、隔離は感染の可能性があるがまだ症状が出ていない人を分離して移動を制限する。物理的に距離を置くことで、人と人との社会的接触の頻度や親密さが低下する。隔離はウイルスの拡散を遅らせることには成功しているが、実施が不十分な場合、感染した人々にさらなる問題を引き起こす可能性がある（Pellecchia et al 2015;Brooks et al 2020;Buttell and Ferreira 2020）。COVID-19による現在の隔離は、家庭内暴力の増加、仕事を失う人々の恐怖、身体活動の低下、睡眠の変化、および不安の増加をもたらしている（KANTAR, 2020; How the Pandemic Could Be Messing With Your Sleep; Agren et al 2020; Bouillon-Minois et al 2020; Economic Commission for Latin America and the Caribbean, 2020; Mahase, 2020; Mazza et al 2020; Spinelli et al 2020; Thomas et al 2020）。これらの影響は、アフリカ、アジア、ラテンアメリカの国々を含め、人口の大部分が貧困ラインの下で生活している発展途上国の人々では、さらに顕著になる可能性がある。このような国の住民は、最も基本的な必要性さえ満たせないため、強制的な隔離の永続的な影響に悩まされるという途方もない危険にさらされている。彼らは、検疫を長期間にわたって身体的・心理的に大きなストレス要因として経験する（Madhav et al 2017; Yatham et al 2018; Agren et al 2020; Economic Commission for Latin America and the Caribbean 2020）。
動物モデルとヒトを対象とした50年以上の研究では、慢性的なストレスが健康に及ぼす有害な影響が結論的に示されており、隔離の後遺症が人々の精神的健康と幸福に及ぼす影響を保護または軽減するために、より共感的な介入が必要であることが強調されている。社会的孤立の有害な影響を経験するリスクのある高齢者の間で、社会的孤立と認知された孤独感を減らすために、シンプルで効果的な戦略を実施することができる(Gardiner et al 2018)。動物支援療法やペットを飼うなどの動物介入は、高齢者の孤独感を軽減することが示されている（Shankar et al 2011;Krause-Parello 2012）。高齢者における電子機器、具体的にはコンピュータやインターネットの使用もまた、孤独感を減少させることがわかっている（Heo er al)。 これに関して、社交性のための携帯電話の使用は、特に対面での交流の文脈で使用する場合、孤独感の減少と関連している(Wang et al 2018)。したがって、社会的孤立が行動に及ぼす生物学的影響に関する先行研究で得られた知見は、隔離が集団に長期的な影響を及ぼす可能性があることを実現するための重要な推進要因となっている。
おわりに
長期間の社会的孤立は、人間と動物に有害な影響を与える。ヒトでは、慢性的な社会的孤立は心身の健康を害し、社会的引きこもりと関連した行動効果を促進する分子メカニズムの解明が始まったばかりである。さまざまな動物モデルから得られた証拠は、社会的孤立が記憶や認知の基本となる脳のさまざまな領域で転写変化を誘発し、気分や依存性行動の変調にも関連することを強く示唆している。
影響を受ける遺伝子のいくつかは、哺乳類の神経細胞の活性化による転写応答の両方のメディエーターであるAP-1転写因子およびCREBのような主要な転写調節因子である(Yap and Greenberg, 2018)。さらに、H3K9me2ヒストンメチル化酵素G9aやHDAC-2や-4のようなヒストン脱アセチル化酵素、miRNAのような調節性ncRNAなどの重要なエピジェネティック修飾因子も調節障害されており、社会的孤立がクロマチンをリモデリングし、定常状態または刺激依存性の転写応答に影響を与える可能性があることを示唆している。
現在の所見ではそのような可能性が示唆されているが、転写因子やエピジェネティックモジュレーターなどの潜在的なメディエーターと、社会的孤立に関連した行動や生理的異常の確立や維持を結びつける直接的な因果関係の証拠はまだ乏しい。また、CREBの活性化やHDACの転写ダウンレギュレーションなど、社会的に隔離された動物の脳内で観察される転写イベントの原因となるシグナル伝達経路の同定も重要な欠落情報となっている。また、社会的隔離中にBNDFやIL-6などの重要なシグナル伝達分子を調節するmiRNAのサブセットの特異的な調節につながる分子イベントも知られていない。
さらに、利用可能な証拠は、GRシグナル伝達がマウスの急性社会的孤立への応答に関与していることを示唆しているが（Kamal et al 2014)それが慢性的な社会的孤立の間に観察される転写効果に寄与しているかどうかは不明である。利用可能な証拠に基づいて、我々は慢性的な社会的孤立が慢性的なストレスへの曝露の結果としてクロマチン構造と組織のリモデリングを誘導することを想定している。このような変化は脳細胞だけでなく、他の組織にも影響を与え、行動や生理を変化させる制御プログラムを持続的に変化させる可能性がある。
公衆衛生の観点からは、社会的引きこもりが一般集団に及ぼす生理的・心理的影響に大きな注意が払われなければならない。ヒトにおける孤独は、全原因による死亡率の増加や喫煙に匹敵する死亡率への影響と関連していることが文書化されていることを考えると、長期的な目標として、新たな薬理学的および非薬理学的介入を開発するために、孤立の行動的および生理学的影響を促進する分子機構についてより良い知識を得ることが基本的である。ほとんどの場合、社会的孤立は、ヒトや動物では曝露された個体に有害な影響を与えるが、一部の個体では回復力を示す可能性がある。それは、より良い対処戦略、孤独に基づいたライフスタイルによる孤立の習慣化状態、または社会的ストレスに対する自然な感受性の低下と関連しているかもしれない。
最後に、COVID-19のパンデミックを緩和するための現在の行動は、人々を感染症から守るために、人々の身体的・精神的健康に影響を与えることなく、可能な限り最善の公衆衛生上の介入を再検討し、実施することを呼びかけるものである。世界中の政府が課した規制は、人々が予想していない結果をもたらす可能性があり、何年も何十年も余韻を残す可能性がある。人間に感染するウイルスの出現と蔓延が人類の不変の糸となることを考えると、社会的相互作用が生活に与える並々ならぬ影響を考慮しつつ、社会的相互作用を減らすためには、より思慮深い戦略が必要である。