総説：適切な副栄養素またはミネラル要素は、うつ病の改善とリスク軽減に有益である

2.2.食事脂肪

ある研究では、脂肪分がうつ病の危険因子であることが示された[34]。体内に脂肪が蓄積すると肥満になり、これもうつ病の危険因子である。メタアナリシスでは、肥満の人はうつ病のリスクが18%増加することが示された[35]。脳内研究では、肥満の青年ではうつ病のリスクが40%増加することが示された。食事脂肪は人体で代謝・吸収された後、主にトリグリセリド（TG）、総コレステロール（TC）などに変換される。高比重リポ蛋白コレステロール（HDL-C）と低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）は総コレステロールの主成分である。TG、TC、HDL-C、LDL-Cは血中脂質検査の4項目である[37]。Pengらは、血中のHDL-Cが健常者と比較して大うつ病患者で有意に高いこと（1.31±0.32 vs 1.24±0.300mmol/L、p<0.01）を示したが、LDL-C、TC、TGには有意な変化はみられなかった[21]。別の研究では、成人男性ではHDL-C高値（≧1.04mmol/L）とうつ病との間に、成人女性ではTG高値（≧1.7mmol/L）とうつ病との間に有意な関連が示された[38]。しかしながら、Enkoらは、大うつ病患者では健常人と比べてHDL-Cが有意に低く（1.43 [1.97-4.01] vs. 1.60 [1.23-1.89] mmol/L、p= 0.049）、TGが有意に高い（1.08 [0.76-1.54] vs. 0.84 [0.63-1.32] g/L、p= 0.014）ことを観察している[39]。Soらによる最近のメンデルランダム化解析では、HDL-Cと大うつ病患者との正の関連が報告されているが、HDL-Cの増加は抑うつ症状の軽減と因果関係がある。この相違の理由には、うつ病の評価基準の違いやサンプルの不均一性が関与している可能性がある[40]。このことは、HDL-CとTGの異常がうつ病の危険因子である可能性を示唆しており、さらなる研究が必要である。ヒトでの研究に加えて、げっ歯類でも同様の現象がみられる。高脂肪食（HFD）を12週間与えたマウスはうつ病様行動を呈し、その後、高脂肪食を標準食に4週間切り替えたところ、マウスのうつ病様行動は消失した[41]。BALB/cマウスにHFDを投与すると、高比重リポ蛋白コレステロールと低比重リポ蛋白コレステロールが抑うつ様行動と強く関連する[42]。Andersらによる研究では、HFDがFlinders Sensitive Line (FSL)ラットの抑うつ様行動を悪化させることが示された[43]。また、別の研究では、オリーブ葉エキスが高脂肪食を与えたマウスの脂肪量と体重増加を抑制することにより、うつ病を予防する可能性が示唆された[44]。

高脂肪食がうつ病に影響を及ぼす生理学的プロセスとそのメカニズムについて、以下のようにまとめている：

• 1.神経シグナル：神経シグナル：5-HT、グルタミン酸受容体、GABAA受容体、グルタミン酸、アスパラギン酸トランスポーター。WuらはHFDを14週間摂取させた後、C57BL/6マウスの海馬で5-HT系の発現が有意に減少することを発見した[45]。また、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）であるエスシタロプラムの脳内5-HT再吸収阻害作用をHFDが減弱させ、シナプス内の5-HT濃度を低下させたという研究もある[46]。腸内5-HT合成阻害剤を高脂肪食に投与すると、高脂肪食誘発性うつ病のマウスにおいてうつ病様行動を減弱させることができる[47]。HFDの長期使用はラットの抑うつ様行動を誘発し、AMPA受容体（GlutA2）とGABA受容体（GAD65）の発現レベルの低下をもたらす[48]。HFD誘発性うつ病は、視床下部のGABA作動性AgRP（アゴチ関連ペプチド）ニューロンの脱感作と相関しており、このニューロンは食欲と体重の制御に基本的な役割を果たしている[49]。最近の研究では、マウスにHFDを与えるとグルタミン酸トランスポーター1（GLT-1）のダウンレギュレーションが起こり、グルタミン酸の過剰活性化が起こり、それがうつ病を引き起こすことが示唆された[50]。
• 2.炎症と酸化ストレス。高脂肪食はラットの海馬における炎症性サイトカインの増加とうつ病様行動を誘発することがある[46]。高脂肪食ラットでは、炎症性サイトカインであるTNF-腫瘍壊死因子α（TNF-α）、インターロイキン-6（IL-6）、インターロイキン-1β（IL-1β）の過剰産生、酸化ストレスに関連したチオバルビツール酸応答性物質（TABRS）の上昇、抗酸化酵素であるカタラーゼ（CAT）とグルタチオンペルオキシダーゼ（GPX）のダウンレギュレーションにより、うつ様行動が発現する。抗うつ薬アゴメラチン（AGO）は、HFDラットのうつ病を消失させ、炎症性サイトカイン（TNF-α、IL-6、IL-1β）、TABRSの活性を低下させ、CATとGPXの活性を回復させた[51]。抗うつ薬のシンバスタチン(SMV)もまた、HFDで飼育したマウスの脳内の炎症を抑えることにより、うつ病を改善する可能性がある[45,52]。
• 3.シナプス可塑性。HFDがラットのうつ病様行動を引き起こすと、βIII-チューブリン、シナプス後密度タンパク質95(PSD-95)、シナプトソーム関連タンパク質25 kDa(SNAP-25)、向神経性因子-3の発現を減少させることにより、シナプスの可塑性にも影響を及ぼすことが研究で示されている[48]。
• 4.シグナル伝達経路の関与。HFDは海馬歯状回DG下顆粒領域における5-HTに対するAkt/GSK3βシグナル伝達経路を脱感作することによってラットのうつ病を誘発し、通常の食事に戻すと5-HTに対するAkt/GSK3β反応がレスキューされ、うつ病様行動が緩和される可能性がある[53]。HFDに暴露されたマウスは、視床下部に脂肪酸が蓄積し、cAMP/PKAシグナル伝達カスケードを阻害することによってうつ病を引き起こす[54]。HFDはまた、AMPKのリン酸化を阻害し、mTORのリン酸化を誘導してオートファジーを抑制するため、マウスのうつ様行動につながる可能性がある[55]。5.その他の関連受容体タンパク質：レプチン受容体ロングアイソフォーム（LepRb）、カンナビノイド受容体1型（CNR1）。LepRbはうつ病や不安関連行動の制御に重要な役割を果たしており、選択的欠失はうつ病関連行動を誘発する[56,57]。Yangらは、高脂肪がラットの抑うつ様行動を引き起こし、海馬と視床下部におけるLepRbタンパク質とmRNAのレベルを低下させることを示した[58]。エンドカンナビノイド系の重要な構成要素であるCNR1は、うつ病において重要な役割を果たしている[59]。CNR1欠損マウスは、マウスのうつ病モデルにも使用できる[60]。ある研究では、HFDを与えた妊娠ラットがその子孫にうつ病様行動を引き起こし、雄の子孫の前頭前皮質におけるCnr1mRNAレベルが低下することが示された[61]。