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The role of germanium in diseases: exploring its important biological effects
オンライン公開 2023年11月8日
PMCID: PMC10634018
PMID:37940963
要旨
有機ゲルマニウムとナノテクノロジーの発展に伴い、ゲルマニウムは複数の生物学的機能を果たしており、生化学と医学におけるその潜在的価値はますます研究者の注目を集めている。近年、ゲルマニウムは生物医学分野の材料として徐々に重要性を増しており、有望な応用の可能性を示している。しかし、ゲルマニウムの生物学的効果やメカニズムに関する研究は限られており、体系的な評価はまだなされていない。
そこで、本総説の目的は、生物医学分野におけるゲルマニウムの応用を系統的に検討し、疾患治療におけるゲルマニウムの機能とメカニズムに関する今後の研究のための新たな知見に貢献することである。MEDLINE、EMBASE、Web of Scienceの各データベースで包括的な検索を行い、ゲルマニウムと生物医学の関係についての関連文献を体系的にレビューした。
本総説では、炎症、免疫、抗酸化におけるゲルマニウムの生物学的活性について述べる。さらに、神経科学や腫瘍学に関連する疾患の治療におけるゲルマニウムの役割についても述べる。ゲルマニウムに関するこの包括的な探求は、疾病の介入、診断、予防にこの元素を将来応用するための貴重な基礎を提供するものである。
キーワードゲルマニウム、炎症、生物活性、抗酸化、腫瘍
はじめに
ゲルマニウム（Ge）は化学記号Geの比較的希少な金属で、元素の炭素グループに属し、自然界では鉱物中に存在する[1]。ゲルマニウムは、ゲルマニウムを多く含む鉱石から、製錬や抽出などの方法で抽出・精製することもできる。化学的にゲルマニウムは安定で、外側に4つの電子を持つため、その原子構造はケイ素（Si）と似ている[2]。ゲルマニウムの結晶構造は面心立方であり、原子同士が共有結合でつながってゲルマニウム結晶構造を形成している[3]。この結晶構造は、化学的・物理的特性において金属と非金属の両方に類似した性質を示す。ゲルマニウムは、オプトエレクトロニクス、生化学、医学への応用の可能性から、大きな注目を集めている。
ゲルマニウムは、無機ゲルマニウムと有機ゲルマニウムの2種類に大別される。産業界では、無機ゲルマニウムは主に半導体材料や光学反応に使用されている[4]。ゲルマニウムは、オプトエレクトロニクスの特性を調整・制御する顕著な能力があるため、オプトエレクトロニクスに広く利用されている。さらにゲルマニウムは、触媒、光学ガラス、赤外光学デバイスなどのハイテク分野にも応用されている[5,6]。ゲルマニウムは重要な微量元素として広く認識されており、特に免疫系の正常な機能を維持し、病気の予防に重要な役割を果たしている[7,8]。逆に、ゲルマニウムの欠乏は様々な疾患の発症につながり、発がんの重要な要因となっている[9]。しかし、無機ゲルマニウムは疎水性であるため、生物医学的応用に採用されることはほとんどない。ゲルマニウムの水溶性有機誘導体の開発は、ロシア科学アカデミー有機化学研究所（ZIOC RAS）のN. D. Zelinsky Institute of Organic Chemistryと、その尊敬すべき科学者たちに深く関係している。1965年、最初の一連の水溶性誘導体がS. P. Kolesnikov教授によって発見された[10,11]。これらの水溶性化合物は、HGeCl3付加体とシクロヘキサノンまたはメチルメタクリレートとの加水分解反応によって合成された。その後1967年に、同研究所の元研究員であるV. F. Mironov教授が、別の安定な水溶性ビス（カルボキシエチルゲルマニウム）セスキオキシド（Ge-132、CEGS）を同様に合成し、これは現在でも最も有名なゲルマニウム化合物である[12,13]。1976年以来、日本の学者である浅井和彦が、Ge-132の薬物としての可能性を最初に認識した人物である[14]。有機ゲルマニウムは、様々な生物学的・薬理学的活性を持つことが知られており、抗腫瘍、抗ウイルス、抗菌、抗酸化、免疫調節、血糖降下脂質の生成、フリーラジカルの消去、造血系の刺激などの目的で、しばしば医療に使用されている[15]。研究者の間では、有機反応の必須中間体としての安定なゲルマニウム類似体に関する新しい研究分野への関心が高まっている。この分野には、ゲルマニウム中心カチオン、フリーラジカル、アニオン、イオン性フリーラジカル、ゲルマネン、多結合有機ゲルマニウム化合物、ゲルマニウム芳香族炭化水素、低配位ゲルマニウムのドナー・アクセプター錯体など、多様な化合物が含まれる[16]。これらの有機ゲルマニウム化合物は、ゲルマニウム化学の分野において重要な研究対象であり、その化学的性質、反応機構、および潜在的な応用に関する貴重な知見を提供している。
現在、水溶性有機ゲルマニウム化合物は、サプリメントや化粧品の食品添加物として応用されている[17]。注目すべきは、アサゲルマニウムがさまざまな生物学的活性を示し、多様な薬効が期待できることである。例えば、酸化ストレス、自己免疫疾患、抗腫瘍効果、抗菌・抗ウイルス性などである[18]。近年、ナノテクノロジーの進歩に伴い、ナノ構造のゲルマニウムが有望な生物医学材料として浮上している。ナノゲルマニウムは、ナノケイ素に似た物理的・化学的特性を示し、生体親和性（有毒不純物がない）[19]や水溶性[20]を備えている。その結果、ゲルマニウムは、バイオセンサー、イメージング、治療など、さまざまな生物医学的応用において大きな関心を集めている[21,22]。しかし、生物学や医学におけるゲルマニウムの大きな可能性にもかかわらず、その利用に関する研究は依然として限定的であり、包括的な評価がなされていない。そのため、本総説では、ゲルマニウムの生物学的活性を解明し、心血管、神経科学、および腫瘍疾患の治療における潜在的な役割を探ることを目的とする。
ゲルマニウムの生物学的活性
炎症の抑制効果
Geは栄養とヘルスケアに必要な微量元素であり、通常、特定の組織や臓器に貯蔵されることはない。ゲルマニウムは、飲料水や食品から摂取することも、注射によって投与することもできる。ゲルマニウムは塩酸や酵素によって吸収された後、血流を通じて組織や臓器に運ばれ、生物学的機能を発揮する[23]。大腸菌の細胞膜の主成分であるエンドトキシンは、核因子-κB（NF-κB）と分裂促進因子活性化プロテインK経路を活性化し、腫瘍壊死因子-α、IL-1β、IL-6の過剰分泌を引き起こす可能性がある[24]。動物実験では、GeはNF-κBおよびMAPK経路の活性化を抑制し、TNF-α、IL-1β、IL-6の発現を低下させることにより、炎症を抑制できることが示されている[8]。
セスキシロキサンゲルマネートは、抗ウイルス効果を示した最初のゲルマニウム化合物である。この化合物は、ウイルス感染によって引き起こされる炎症反応の発現に重要な役割を果たしている[25]。有機ゲルマニウムであるポリ-トランス[(2-カルボキシエチル)ゲルマセスキオキサン](Ge-132)は、水溶液に溶解すると加水分解を起こし、3-(トリヒドロキシゲルミル)プロパン酸(THGP)を生成する。この化合物には、複数のメカニズムを通じて炎症を抑える作用がある。これまでの研究で、THGPはシス-ジオール構造と複合体を形成し、ATP依存的にIL-1βの放出を阻害することが示されている[26]。THGPは、炎症経路における活性酸素種（ROS）の下流にあるIL-6やCXCL2遺伝子やタンパク質の発現を抑制する能力がある。この阻害は、炎症シグナル伝達の低下とその後の細胞死につながる可能性がある[17]。さらにTHGPは、レチノイン酸誘導性遺伝子I（RIG-1）を介したウイルス感染と、インフルエンザウイルス感染時のウイルス複製において、二重の役割を示す[27]。したがって、THGPは炎症性疾患に関連した新規治療薬や予防薬として大きな可能性を秘めている。さらにTHGPは、硫化物によるCa+チャネル依存性膜電流の亢進を抑制し、その結果、外因性および内因性の硫化物によって引き起こされるCav3.2依存性の疼痛を軽減することが判明している[28]。さらに、スピロゲルマニウム（SG）と呼ばれる別のタイプの有機ゲルマニウムは、窒素複素環化合物である。予備的な動物実験では、ルイスラットに有効量のSGを投与すると、自己免疫性脳脊髄炎が抑制されることが示されている[29]。これらの知見は、ゲルマニウムが炎症メディエーターを阻害し、炎症細胞の浸潤を抑えることによって、炎症と効果的に闘うことができることを示している。図11.
図1 ゲルマニウムの生物活性調節メカニズム
免疫制御の影響
ゲルマニウムの免疫特性には、インターフェロン、マクロファージ、Tサプレッサー細胞の誘導、ナチュラルキラー細胞活性の増強などがあり、ゲルマニウムが疾病治療に重要な役割を果たす可能性が示唆されている[30]。マウスに有機ゲルマニウム化合物Ge-132（300 mg/kg）を経口投与したところ、血清中に有意なインターフェロン（IFN）活性が検出された。さらに、IFNはマウスのNK細胞活性を媒介し、マクロファージを活性化することが示された[31]。一般的な水溶性有機ゲルマニウム化合物（Ge-132）は、免疫活性を高めることが判明している。有機ゲルマニウムGe-132の経口投与は、血漿中のα-トコフェロール濃度を上昇させ、肝臓の遺伝子発現プロファイルを制御し、マウスの免疫活性化を促進することができる[32]。M1マクロファージは腫瘍免疫学に関連する重要な細胞タイプであり、がん細胞を飲み込む能力がある。Ge-132とその加水分解物であるTHGPは、NK細胞とマクロファージを活性化することにより、生体内試験でIFN-γ活性を誘導することが判明している[33]。Ge-132は、乳酸菌やオリゴ糖と協力して免疫効果を発揮することもできる。動物実験では、低濃度のGe-132とオリゴ糖を投与されたマウスは、糞便中のIgA濃度が高いことが示されており、低濃度のGe-132を含むLB/OSが腸管免疫を刺激できることを示している[33]。
ゲルマニウムは、免疫活性を活性化することで、身体の免疫力を高める。低分子有機ゲルマニウムは、インフルエンザワクチンに対する免疫反応を高める免疫療法アジュバントとしても使用できる[34]。ウイルス核酸とタンパク質因子の相互作用は、ウイルスポリメラーゼを介するウイルスゲノム複製開始の重要なプロセスである。このプロセスは、パターン認識受容体（PRR）を介した自然免疫応答を活性化する。一方では、THGPはウイルスRNAの5′-三リン酸部分に直接結合し、RIG-Iを介した認識と競合する。一方、THGPはウイルスポリメラーゼとRNAゲノムの相互作用を阻害することにより、ウイルス複製に直接対抗する[27]。報告によると、プロパゲルマニウム（3-オキシゲルミルプロピオン酸ポリマー）はB型慢性肝炎の治療薬として使用されており、HBVの複製を抑え、セロコンバージョンに導くことができる[35]。プロパゲルマニウムは、ウイルス感染マウスにおいてウイルス抗原特異的Tc細胞の機能を増強することができる[36]。プロパゲルマニウムは、抗原に対する非特異的な免疫反応によって引き起こされる肝障害を軽減することが研究で示されている[37]。有機ゲルマニウムGe-132の経口投与は、形質膜のα-トコフェロール濃度を増加させ、肝遺伝子発現プロファイルを調節して、マウスの免疫活性化を促進する[32]。これらの結果は、プロパゲルマニウムが臨床ウイルス性肝炎を改善するメカニズムを明らかにし、免疫療法において重要な役割を果たす可能性がある。
抗酸化作用
メイラード反応、特に高度糖化最終生成物（AGE）形成過程は、活性酸素種（ROS）の産生を誘導する[38]。ゲルマニウム誘導体は、この反応を防ぐことが報告されている[39]。本研究では、ゲルマニウム誘導体のより直接的な抗酸化作用を支持するデータがほとんどである。しかし、この抗酸化作用のメカニズムは依然として不明である。最近の研究では、ゲルマニウム誘導体が過酸化水素の分解を触媒するという仮説が提唱されている[40]。微量のゲルマニウムは過酸化水素を低レベルに保つことができるため、酸化ストレスを抑制／防止することができる。ゲルマニウムはいくつかの酵素の活性中心の一部であり、有害な活性酸素種を生成することなく、主に過酸化水素による酸化に関与することが観察されている[40]。事実、これまでの結果から、Ge-132は細胞を酸化的損傷から保護することで、抗酸化サプリメントとして作用する可能性が示唆されている[41]。一般に、アスコルビン酸やポリフェノールなどの抗酸化物質は、マイクロモル濃度で培養細胞に添加される。現在のところ、Ge-132の抗酸化活性は、他の抗酸化物質よりも優れているわけではない。したがって、今後の研究では、Ge-132の有効な誘導体の同定を優先することが極めて重要である。
ゲルマニウムには、インターフェロン産生を促進し、ナチュラルキラー細胞やマクロファージを活性化し、免疫系を調節するなど、数多くの生物学的活性がある。さらに、ゲルマニウムは抗酸化ストレスにも積極的な役割を果たしている。Ge-132の抗酸化活性については、家族性高コレステロール血症自然発症モデルラット、ブタの卵母細胞、サルの肝臓調製物において、老化を促進し、低密度リポタンパク質の酸化を誘導する能力などが、いくつかの研究で報告されている[41–44]。さらに、Ge-132はげっ歯類の胆汁中においても抗酸化活性を有することが見出されている[32]。以前には、Ge-132がパラ四酢酸中毒や低密度リポタンパク質酸化などの酸化ストレスモデルにおいて役割を果たしていることも実証されている[43]。メイラード反応、特に高度糖化最終生成物（AGE）の形成は、活性酸素種（ROS）の産生につながる[45]。Ge-132はこの反応を防ぐことが報告されている[46]。現在の研究では、Ge-132の電子消去活性が主なメカニズムのひとつと考えられている[47]。Ge-132はGe-C結合を持つユニークな化学構造を持ち、Geとフリーラジカル間の電子移動が可能である。過酸化水素は、培養細胞において酸化ストレスと活性酸素産生を誘導する。細胞実験でも、過酸化水素によって誘導される酸化ストレスに対するGe-132の有効性が実証されている[14]。したがって、Ge-132は、細胞を酸化的損傷から保護することで、抗酸化サプリメントとして機能する可能性がある。
二次元ナノ材料が広く応用されるにつれて、水素化は、治療目的で選択されたナノ触媒のバンドギャップを調節する有望な方法として浮上してきた[48]。水素化によってゲルマニウムは、水素終端ゲルマニウム（H-ゲルマン）と呼ばれる、直接的なバンドギャップを持つ半導体に変化する。このH-ゲルマン材料は、電子供与体として機能し、抗酸化特性を示す。最近の研究では、H-ゲルマンナノ粒子が低濃度でも活性酸素種（ROS）を消去する顕著な能力を持つことが実証されている。さらに、H-ゲルマンは高い生体適合性を示し、酸化ストレスに対する細胞保護効果を発揮する[49]。
抗腫瘍アプリケーションにおけるゲルマニウム
腫瘍発生におけるゲルマニウムのメカニズムをさらに解明するため、系統的レビューとメタ解析のための手引き（PRISMA）に概説されている推奨報告項目に基づいて論文を選択した。ゲルマニウムとがんとの関連に関連する論文を特定するため、MEDLINE、Web of Science、Scopusの各データベースで検索を行った。ゲルマニウム、有機ゲルマニウム、腫瘍、がんを含む複数の検索語を利用した。対象には、観察研究、前向き研究、後向き研究、横断研究、症例対照研究、コホート研究、介入研究を含めた。我々の焦点は、疾患におけるゲルマニウムの生物学的効果を理解し、腫瘍疾患の治療におけるゲルマニウムの有効性に関する科学的証拠を提供することであった。ヒトおよび動物を含む実験モデル、ならびに試験管内試験実験が検討された。十分なエビデンスを欠く研究や方法論的に欠陥のある研究は除外された。しかしながら、このレビューの目的は、現在の研究状況を概観することであったことに留意すべきである。発表された報告の著者に追加データを求めたり、システマティックレビューで選択された論文に含まれていないデータを分析したりはしなかった。具体的なプロセスを図2に示す。
図2 レビューの方法と戦略を示すフローチャート
ゲルマニウムは腫瘍学において幅広い応用が可能であり、現在、有機ゲルマニウム化合物の低毒性抗腫瘍薬活性について数多くの研究が行われている（表1参照）1）。ゲルマニウムは、免疫系を正常化するだけでなく、がん細胞における酸素呼吸（酸化的リン酸化）の回復を促進し、がん予防に大きく貢献するという極めて重要な役割を担っている[50]。ゲルマニウム化合物は、異常な解糖を阻害する能力を示し、その結果を効果的に中和し、がん細胞における正常な生化学的パラメーター、酸素呼吸、ミトコンドリア機能を回復させる[51]。その結果、この包括的な作用は、Warburg様腫瘍の成長を効果的に阻害、場合によっては停止させ、ゲルマニウム化合物のがん予防・治療戦略の開発における可能性を浮き彫りにした。
表1 癌治療におけるゲルマニウムの特徴
| 研究 | 病気 | Geの種類 | 対象 | 生物学的効果 | 結論 |
|---|---|---|---|---|---|
| ジャオら[68] | 腸がん | (1) 有機ゲルマニウム[(GeCH2CH2COOH)2O3]
(2) 無機ゲルマニウム (GeO2) (3) 天然有機ゲルマニウム、 |
スプラグ・ドーリー系雄性ラット | 細胞毒性 | 天然の有機ゲルマニウムが大腸がん予防に最も効果があり、次いで有機ゲルマニウム、無機ゲルマニウムには抗がん作用はない |
| グオら[69] | 乳がん | ケルセチン表面機能化ゲルマニウムナノ粒子(Qu-GeNPs) | MCF-7細胞 | (1) アポトーシスを促進する
(2) 酸化防止 |
Qu-GeNPsは、MCF-7癌細胞に対して強いヒドロキシル消去作用と増殖抑制作用を示し、また強いアポトーシス誘導作用を示す。 |
| ルーら[70] | 肝臓がん | ジヒドロアルテミシニン-有機ゲルマニウム（DHA-Ge） | HepG2細胞 | (1) 免疫調節
(2) 酸化防止 |
DHA-GEは良好な相乗効果と抗腫瘍効果を有し、腫瘍治療に適した薬剤として使用できる。 |
| 菊地ら[71] | 難治性がん | プロパゲルマニウム | 人間 | 免疫調節 | プロパゲルマニウムはNK細胞の成熟を誘導し、抗腫瘍活性を高める可能性がある。 |
| 増田ら[64] | 乳がん | プロパゲルマニウム | 人間 | CCL2の機能を阻害する | プロパゲルマニウムはCCL2とIL-6の活性を阻害することにより乳癌の転移を抑制する |
| ガオら[72] | 肝臓がん | Ge/GeO2 | (1) 雌性Balb/cヌードマウス
(2) HepG2細胞 |
(1) 酸化防止
(2) 熱エネルギー効果 |
M-Ge/GeO2は、標的可能な光熱/光力学的相乗的がん治療のための有望なシステムである。 |
| 弓本ら[62] | (1) 胃がん
(2) 乳がん (3) 膵臓がん (4) 大腸がん |
プロパゲルマニウム | がん細胞 | (1) 炎症反応の抑制
(2) CCL2の機能を阻害する |
プロパゲルマニウムはCCL2-CCR2経路を阻害することにより、がんの発生と転移を抑制する |
| Jangら[73]。 | (1) 肺がん
(2) 肝臓がん (3) 甲状腺がん |
ゲルマニウム | 雄 F344 ラット | 未評価 | ゲルマニウムは肝結節、肺腺腫、甲状腺腺腫の発生を有意に抑制する。 |
| Zhangら[52] | (1) 鼻咽頭がん
(2) 肝臓がん (3) 大腸がん |
Ge-132 | (1) Balb/cヌードマウス | 炎症反応の抑制 | 有機三酸化ゲルマニウムは優れた抗腫瘍活性を有し、腫瘍への取り込みが高く、腫瘍内でのクリアランスが遅い。 |
| 安積ら[33] | メラノーマ | 3-(トリヒドロキシゲルミル)プロパン酸 (THGP) | RAW 264.7細胞とB16 4A5細胞 | 免疫調節 | THGPはマクロファージのM1偏極を促進し、マクロファージにおけるシグナル制御タンパク質α（SIRP-α）とがんにおけるCD47の発現を抑制する |
| フナコワら[74] | 乳がん | (1) 塩化トリブチルゲルマニウム（TBGe）
(2) 塩化トリフェニルゲルマニウム（TPGe） |
MDA-MB-231細胞 | 未評価 | TBGeとTPGeはヒト乳がん細胞の遊走を遅らせる |
| 安積ら[60] | メラノーマ | 3-(トリヒドロキシゲルミル)プロパン酸 (THGP) | B16 4A5 | コウジ酸との相乗効果 | THGPとコウジ酸の相乗作用により、メラニン産生抑制作用が増強された。 |
| Mainwaringら[58] | 紡錘細胞がん | 三酸化ゲルマニウム | 人間 | 未評価 | ゲルマニウムは紡錘細胞癌の症状を改善する |
| 熊野ら[57] | 肺がん | Ge-132 | B6マウス | 未評価 | 有機ゲルマニウム化合物Ge-132は3LLにおける局所腫瘍の増殖および転移を抑制する可能性がある |
例えば、この研究に含まれる有機ゲルマニウムセスキオキシドは、ビス-β-カルボキシエチルゲルマニウムセスキオキシド（CEGS）、Ge-132（R-Ge-1）、ビス-β-カルボキシエチルゲルマニウムセスキオキシド（R-Ge-1）である。有機ゲルマニウムセスキオキシドは、ビス-β-カルボキシエチルゲルマニウムセスキオキシド（CEGS）、Ge-132（R-Ge-1）、およびビス-β-カルバモイルエチルゲルマニウムセスキオキシド（R-Ge-2）からなる。さらに、抗腫瘍および抗ウイルス活性を持つ有機リン化合物、アデノシン-5′-チオリン酸トリエチルアミン（5′-AMPS）も研究に含まれた[53]。CEGSは、インターフェロン-γ（IFN-γ）活性を誘導することにより、NK細胞とマクロファージの活性を高め、抗腫瘍効果を発揮し、腫瘍と転移性増殖を抑制する[54]。免疫エンハンサーとして機能するGe-132は、マクロファージ、NK細胞、IFN-γなど、腫瘍微小環境内の免疫細胞やサイトカインを制御することにより、抗腫瘍効果を発揮する[55]。Ge-132は、マウスとラットで抗腫瘍効果があることが示されており、臨床的に使用されている。1985年、マウスにGe-132（300 mg/kg）を経口投与したところ、血清中に有意なインターフェロン（IFN）活性が検出され、これがマウスのNK細胞活性を媒介し、マクロファージを活性化することが判明した[31]。インターフェロン（IFN）は、多発性骨髄腫の治療に使用されるもう一つの薬剤であり、プロパゲルマニムはIFN誘導剤である。ある研究によると、10～40mgのプロパゲルマニウムを投与した多発性骨髄腫患者 10 例中、2 例が完全寛解、2 例が部分寛解、4 例が病勢安定、2 例が病勢進行であった[56]。Ge-132はルイス肺癌のC57BL/6マウスにも抗腫瘍効果を示した。2000年には、三酸化ゲルマニウムの経口投与が紡錘細胞癌の治療に使用できることが発見され、その結果、置換療法開始後42カ月で迅速な症状の寛解が得られ、臨床的にも画像的にも異常は認められなかった[58]。さらに、有機ゲルマニウム化合物は、マクロファージおよび/またはTリンパ球の発現を通じて、ある種の腹水腫瘍に対して潜在的に有効であることが見出された[59]。Ge-132は抗メラニン効果を示した。有機ゲルマニウム化合物である3-(トリヒドロキシゲルミル)プロパン酸(THGP)は、メラニン生成を阻害する有用な基質として同定され、トリグリセリドと組み合わせることでその効果が高まった[60]。
2023年に行われた最近の研究でも、Ge-132の加水分解産物であるTHGPがマクロファージのM1極化を促進することが示された。さらに、THGPはマクロファージにおけるシグナル制御蛋白質Αの発現と癌におけるCD47の発現を阻害する一方、貪食作用を通じてメラノーマ細胞の増殖を抑制することが示された。これらの知見は、THGPが腫瘍免疫の新規制御剤として機能する可能性を示唆している[33]。さらにTHGPは、B16 4A5メラノーマ細胞において、マッシュルームチロシナーゼによるメラニン合成とレボドパ複合体形成に対する阻害作用を示す。また、メラニン生成阻害剤としてトレチノインと相乗的に作用し、結合によってその効果を高める[60]。ケモカインC-Cモチーフ・ケモカイン2（CCL2）とその受容体C-Cケモカイン受容体2型（CCR2）は、炎症シグナル伝達軸の重要な構成要素である。CCL2-CCR2経路は、がん細胞の増殖と生存を支援し、がん細胞の遊走と浸潤を誘導し、炎症と血管新生を刺激することにより、がんの進行を促進する[61]。驚くべきことに、プロパゲルマニウムはCCL2-CCR2シグナル伝達経路を阻害することが判明しており、がん治療研究における重要な標的としての可能性を示唆している[62]。大腸がんモデルマウスにプロパゲルマニウムを投与したところ、腫瘍の数と大きさが減少し、大腸腫瘍の腺がん変化が抑制され、腫瘍関連マクロファージ（TAM）が減少したことが明らかになった[63]。終了した臨床試験では、イルベサルタンによる治療を受けた糖尿病性腎症の被験者45人を対象に、プロパゲルマニウムの安全性と有効性が評価された（NCT03627715）。ヒト乳がん患者において、FBXW7の末梢血発現は血清CCL2濃度および疾患予後と相関することが見出された。FBXW7欠損マウスでは、ケモカインCCL2の血清中濃度が上昇し、単球骨髄由来抑制細胞やマクロファージの動員を引き起こし、転移性腫瘍の増殖を促進した。CCL2阻害剤プロパゲルマニウムの使用は転移を阻害した。転移前ニッチ形成の阻害は、FBXW7欠損マウスにおける転移の促進を阻止した[63]。2020年の第I相用量漸増試験において、プロパゲルマニウムは乳がん患者における抗転移薬としての用量制限毒性（DLT）が評価され、周術期の原発性乳がん患者における最大耐量（MTD）は管理可能な安全性プロファイルを有することが決定された[64]。
神経科学におけるゲルマニウム
ゲルマニウムは神経細胞を保護し、その生存と修復を促進する可能性があることが知られている。また、パーキンソン病や脳虚血などの神経変性疾患に対する神経保護効果も期待されている。ゲルマニウムはまた、神経伝達物質の放出とシグナル伝達を調節することによって、神経伝達物質と神経調節に影響を与え、神経調節作用を発揮することができる。以前の研究では、有機ゲルマニウムモノカルボキシエチルゲルマニウムセスキオキシド（CGS）が、脳虚血-再灌流後のラット海馬組織において、脂質過酸化産物であるマロンジアルデヒド（MDA）のレベルを保護する効果があることが示された。CGSはまた、スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）とグルタチオンペルオキシダーゼの活性を有意に保護し、酸素ラジカル産生抑制作用と内因性酸素ラジカル消去系の機能亢進作用を示した。この保護効果は、脳虚血再灌流傷害のラットで観察された[65]。別の研究では、酸化ゲルマニウム（GeO2）が、塩化カドミウム（CdCl2）によって引き起こされたマウスの脳内コリンエステラーゼ（AchE）とモノアミン神経伝達物質の変化に影響を与えることがわかった。GeO2は、CdCl2によって誘発されたモノアミン神経伝達物質レベルの低下を抑制した[66]。GeO2はまた、酸素フリーラジカルを消去する能力を示し、それによって脂質の過酸化に対抗し、脳細胞膜を保護した。
また、初期にはGe-68がPET（陽電子放射断層撮影）イメージングに使われた。Ge-68は放射性同位元素で、放射性崩壊を経てPETの放射性トレーサーとして一般的に使用されているGa-68（ガリウム-68）を生成する。Ge-68は、Ga-68トレーサーを製造するための前駆体として、がん、神経精神疾患などの早期発見やモニタリングのための臨床診断に広く利用されている。前駆体である以外に、ゲルマニウム化合物自体もPET開発剤として使用できる。例えば、ある種の有機ゲルマニウム化合物はPET開発のために研究されており、生体内における生体分布、代謝、薬力学的特性を調べることができる。さらに、ゲルマニウムベースの伝染測定（GeTM）は、かなりの期間、臨床現場で使用されてきた。GeTMは、光子束が低く、ノイズレベルが比較的高いため、撮影時間が長くなり、減弱補正された発光画像の質が悪くなるなどの制約があるが、PET/CTと比較して低線量である[67]。
結論
要約すると、Ge-132由来の加水分解モノマーTGHPは、抗炎症作用、抗酸化作用、抗メラニン作用、抗ウイルス作用、免疫賦活作用、腫瘍抑制作用など、多様な生物学的活性を示す。さらに、ゲルマニウム化合物は、在宅療養中の進行がん患者の痛みを和らげる効果が実証されており、副作用がないことから、在宅療養のための安全で信頼できる選択肢を提供している。その結果、Ge-132とその加水分解モノマーであるTGHPは、臨床応用に大きな可能性を示している。
今後、同定された化合物とその特性を包括的に理解し、新規誘導体を合成することで、その生物学的活性を増強することに重点を置いて研究を進めることができる。さらに、ゲルマニウム化学を探求することで、新規な水溶性ゲルマニウム化合物とその関連特性が明らかになるかもしれない。関連するメカニズムを深く理解することで、特異的な生物活性を有する新規ゲルマニウム化合物の標的合成が容易になり、様々な疾患領域への応用範囲が広がる。
資金調達
本研究は、雲南省薬物中毒医学技術革新センター（202305AK340001）、雲南省科学技術部若手・中年学術技術指導者予備プログラム（第202005AC160057号）、雲南省「ハイレベル人材育成支援プログラム」育成プログラム-若手トップ人材専門（No.YNWR-QNBJ-2019-243）、雲南省高レベル人材育成支援プログラム-「名医」特別プロジェクト（No.RLMY20200019）、ヘロイン依存者の腸内細菌叢の異常は腸管バリア損傷の役割とメカニズムを調節する（No.202101AY070001-126）、雲南省黄長明専門家ワークステーション（No.202005AF150090）、大腸癌細胞におけるケモカインCCL5の制御ネットワークとその免疫応答機構に関する研究（No.82060525）。
利益相反
筆者らは、金銭的か否かにかかわらず、利益相反がないことを表明している。