精神医学的使用を超えて：低用量リチウム補給の利点

2.2.低用量リチウムと血管機能

健康な血管系を維持することは、心臓および全身の健康を維持するために重要である。血管機能障害は、血流や血圧を変化させ、様々な臓器への酸素供給や臓器からの代謝物輸送をそれぞれ低下させるだけでなく、心臓の仕事量を増加させ、心筋症や最終的な心不全の発症につながるため、病態の発症や進行に寄与する可能性がある[38]。血管機能障害は、動脈硬化でしばしばみられる血管内皮層の傷害によって起こるほか、加齢に伴って自然に起こり、内皮依存性の血管拡張障害を引き起こすこともある[39]。アテローム性動脈硬化症の発症と内皮機能の障害は、加齢に伴う心血管疾患の発症に大きく関与しているため、内皮機能を維持し、アテローム性動脈硬化プラークの形成と蓄積を予防することは、血管の健康を維持するための重要な治療目標である[38,40]。

1960年代後半、Voorsによる生態学的研究で、水道水の硬度とアテローム性動脈硬化性心疾患（AHD）のリスクとの相関が示され、特に水道水にLiが含まれていない都市で有病率が高いことが示された[41]。1970年、Voorsは、AHDリスクへの影響が疑われる飲料水中の6つの元素（カルシウム、クロム、リチウム、マグネシウム、バナジウム、亜鉛）と、米国100都市の白人住民のAHD死亡率との相関関係を示した。これらの元素の中で、LiはAHD死亡率と最も強い負の相関を示し、他の5元素と比較して飲料水からの人体吸収の割合が最も高かった[42]。この時以来、リチウムの身体への影響とアテローム性動脈硬化症リスクのより因果関係を明らかにするための研究が行われてきた。

アテローム性動脈硬化症の発症では、内皮傷害によって接着分子の発現が誘導され、T細胞や単球が局所に動員される。単球はマクロファージに分化し、脂質を消費し始め、血管内膜に存在する泡沫細胞となる。泡沫細胞は血管内膜に蓄積し、炎症性メディエーターを産生するアテローム性動脈硬化プラークを形成する。プラークの蓄積を放置しておくと、血管系が狭窄し、心臓が抵抗して働かなければならない全末梢抵抗が増大する。Choiらによる研究では、コレステロール代謝調節因子であるアポリポタンパク質E（APOE）を欠くモデルであるApoE欠損（ApoE-/-）マウスの高脂肪食によって誘発されたアテローム性動脈硬化症モデルにおいて、低用量（10mg/kg/日）のLiCl投与の効果を調べた。高脂肪食（HFD）マウスにLiClを6週間および14週間与えたところ、ApoE-/-マウスのHFD単独投与と比較して、血糖値および大動脈と大動脈弁のアテローム性動脈硬化病変が有意に減少した。機序的な観点からは、LiCl投与は血管接着分子-1（VCAM-1）の発現も低下させ、内皮壁への単球の結合を減少させ、内膜へのマクロファージの蓄積を防いだ[43]。さらに、GSK3活性は遊離脂肪酸（FFA）レベルを上昇させ、泡沫細胞の形成に寄与する低比重リポ蛋白（LDL）を増加させる可能性が示唆されている[44]。Choiらは、血漿中FFAまたは高比重リポ蛋白（HDL）に差は示さなかったが、14週間のLiCl+HFD条件下では、HFD単独条件下と比較して血漿中総コレステロールの減少が観察されたことから、LiCl投与により血漿中LDL濃度が低下する可能性が示唆された。LiClとGSK3が脂質プロファイルに及ぼす潜在的な影響については、アテローム性動脈硬化症発症における保護作用の可能性をさらに理解するために、さらに詳しく調べる必要がある[43]。

内皮機能は加齢によって影響を受ける血管の健康におけるもう一つの重要な因子である。具体的には、動脈の内膜を構成する内皮は、血管の緊張を維持し、血小板や炎症細胞の付着を防ぎ、フィブリンの分解を促進し、血管増殖を制限する。これらの機能が損なわれると、内皮機能障害は動脈硬化、血圧上昇、組織虚血、梗塞の原因となる[38]。内皮の役割として最もよく知られているのは、一酸化窒素（NO）を分泌して血管拡張を促し、隣接する平滑筋細胞を弛緩させることであろう。しかし、加齢に伴い、酸化ストレスが上昇する結果、NOの生物学的利用能が低下し、内皮依存性の血管拡張が損なわれ、最終的に血圧と末梢抵抗が上昇する[45]。これらの要因が重なると、心筋にストレスがかかり、心臓の病的なリモデリングが起こり、心筋症の発症や心不全への進展のリスクがさらに高まる[20]。

文献を通して、血管拡張に対するLiの効果に関する相反する結果がある[46-49]。2007年、Afsharimaniらは、ラットに600mg/LのLiClを30日間投与し、血清Li濃度を0.3mMにする慢性LiCl処理を行った。この治療により、腸間膜血管床の動脈において内皮依存性の血管弛緩作用が増加することが示された。この作用の背後にあるメカニズムは、イノシトール-3,4,5-リン酸（IP3）の産生を減少させ、小胞体（ER）からのCa2+放出を減少させるIMPaseに対するLiの阻害作用によるものであることが示唆された。この阻害により細胞内の遊離Ca2+濃度が低下し、細胞質内のCa2+過負荷による細胞ストレスが減少する[47]。しかし、その後、Rofouyiらは、Li（0.5および1.0mM LiCl）で前処理した単離されたラット腸間膜動脈は、内皮依存性血管拡張を阻害し、治療量以上のLi（2および2.5mM LiCl）でのみ内皮依存性血管拡張の改善を観察できることを発見した[48]。この研究で著者らは、細胞内Ca2+の減少が実際にNOの生物学的利用能を制限する可能性を示唆したが、一酸化窒素合成酵素（NOS）はCa2+/カルモジュリン依存性酵素であるため、これはもっともなことである[50]。しかし、その後2016年にBoscheらは、単離された動脈を様々な濃度のLiClで前処理することを研究した2つの論文を発表した[46,49]。最初の論文では、マウスの大動脈とブタの中大脳動脈において、0.4mM（低用量）から100mM（超治療用量）までの様々な濃度が用いられた。これらの実験において、著者らはRofouyiらの結果と比較して、Li濃度の増加による逆の効果を観察した。0.4mMのLiClは内皮依存性の血管拡張をわずかに改善したが、0.8mMと100mMに濃度を増加させると、内皮依存性の血管拡張は徐々に減少したからである[49]。メカニズム的には、Boscheらは、このような高濃度のLiはIMPアーゼを阻害しすぎ、Rofouyiらが示唆したように、結果として生じるCa2+の減少はNOの利用可能性を低下させ、したがって血管弛緩を低下させることを示唆した[17]。次に、彼らの2番目の論文では、単離されたマウス大動脈とブタ中大脳動脈において、0.2-0.4mM LiClの治療域未満を調べた。興味深いことに、著者らは、この治療域以下のLiClの範囲内で、大脳動脈と血管動脈における内皮依存性の血管弛緩の用量依存的な増加を見出した[46]。

これらの食い違いにもかかわらず、はっきりしていることの一つは、Liは（どの濃度でも）内皮から独立した血管平滑筋細胞の弛緩に影響を与えないということである[46–49]。しかし、内皮依存性の血管弛緩に対するLiの用量依存的効果の背後にある機序を調べるには、さらなる研究が必要である。今後の研究では、生理学的に適切な状態における潜在的な治療メカニズムをよりよく理解するために、生体内試験モデルにおけるLiの長期投与（様々な用量）に焦点を当てるべきである。