健康と長寿のための微量元素とミネラル
Trace Elements and Minerals in Health and Longevity

Trace Elements and Minerals in Health and Longevity

マルコ・マラボルタ

シリーズエディター Suresh I. S. Rattan オーフス大学分子生物学・遺伝学教室（デンマーク、オーフス市

高齢者人口の増加や平均寿命の延伸など、世界的な人口動態の急激な変化により、「なぜ老いるのか」「どのように老いるのか」「いつまで生きられるのか」「健康を維持するには」「高齢期の病気を予防・治療するには」「健康長寿の将来展望は」などといった問題が、科学、社会、政治、経済の中心舞台に登場している。加齢の記述的側面は、種、集団、個体、そして個体内の組織、細胞、分子レベルで確立されているが、健康な加齢と長寿の達成を目指す上で、その詳細な理解の意味は、常に変化し、困難な問題である。ジェロントロジー、特にバイオジェロントロジーの継続的な成功は、生物学、医学、バイオインフォマティクス、バイオエコノミー、スポーツ科学、栄養科学など、定評ある学術研究者、若い世代の学生や研究者、さらには社会学者、心理学者、政治家、公衆衛生学者、化粧品、食品、ライフスタイル産業などのヘルスケア産業の関心を集めている。本シリーズでは、健康的な加齢と長寿の問題に関連するトピックを取り上げる。本シリーズは、確立された知識体系を網羅的にレビューするだけでなく、健康と長寿の維持・回復・増進に向けた介入の理論的・証拠に基づく実践的・倫理的側面に関して、現在進行中の研究・開発について批判的評価を行うものである。

マルコ・マラボルタ – エウジェニオ・モッケジャーニ

エディター

健康と長寿のための微量元素とミネラル

エディター

マルコ・マラボルタ

IRCCS INRCA-イタリア国立加齢健康科学研究所

イタリア・アンコーナ

Eugenio Mocchegiani イタリア・アンコーナ市

序文

生物学的老化は、生命力の低下と脆弱性の増大からなる複雑な現象であり、いまだに共通の定義や深い理解が得られていない。老化は、年齢とともに自然淘汰の力が弱まることに起因するとも、個体には不利でも集団や生態系には有益な形質が選択された結果であるとも考えられている。生物学的な観点からは、老化はランダムな分子や細胞の損傷が徐々に蓄積されることによって引き起こされることもあれば、集団から高齢者を排除する目的で作用する何百、何千もの遺伝子を含むプログラムされたプロセスによって決定されることもあるということである。また、老化は、ある科学者にとっては老化病とは無関係に起こるプロセスであり、ある科学者にとっては老化関連疾患の根本原因であると考えられている。いずれにせよ、老化は依然として世界中で苦しみと死の主な原因であり、老化による障害慢性疾患の影響を受ける人口の割合は絶えず増加している。

このような背景から、健康を増進し、寿命を延ばすことができる治療法の開発が強く望まれている。しかし、加齢に伴う損傷を打ち消すために生じる有益な代償現象と損傷そのものを明確に区別することができなければ、これらの治療が生命や健康寿命の延長という点では最小限の影響にとどまるかもしれない。その代表的な例が、アルツハイマー病におけるアミロイドβの事例であろう。アミロイド斑は、ある面では損傷の原因であると考えられ、別の面では、アミロイドを除去すると病気が悪化する可能性があるため、病気の他の根本原因に対する保護反応であると考えられている。残念ながら、細胞内シグナル伝達経路の多くが、生化学的・代謝的なレベルで老化にどのような影響を及ぼすかは、まだほとんど分かっていない。ある見方をすれば、21世紀になっても、老化とは何か、なぜ人は老いるのかという問いに明確に答えられないというパラドックスに見えるかもしれない。

本書は、老化を制御する謎を解明するための試みに、このプロセスの特定の側面に焦点を当てることによって貢献したいと思う。老化の共通の特徴は、老化のプロセスそのものを定義するために頻繁に使用される、時間の経過とともにホメオスタシス（挑戦の存在下で内部の安定性を維持する能力）が失われることである。この文脈では、様々なホメオスタシスシステムが存在し、それらが加齢によって異なる影響を受けることに注目する必要がある。その一つが金属の恒常性（メタロスタシス）であり、この恒常性は多数の結合タンパク質、緩衝タンパク質、輸送タンパク質によって保たれているが、これらは加齢によって大きな影響を受けている。加齢に伴うメタロスタシスの喪失は、複数の生物種で保存された現象のようで、ヒトだけでなく、ラット、マウス、ワーム、ハエなど、老化研究に用いられるほとんどの動物モデルで、金属量の変化が寿命を調節することを示す証拠が多数存在する。

本書は、健康、老化、長寿におけるミネラルと微量元素の役割に関する知識の現状を、複数の章からなるレビューブックとして紹介している。本書は11章に分かれており、各章は特定のミネラルや微量元素に特化しており、最終章では微量栄養素の至適範囲と直流範囲に特化している。すべての章には、鉄、銅、セレン、亜鉛、クロム、モリブデン、ナトリウム、マグネシウム、ヨウ素といったミネラルや元素にちなんだタイトルが付けられている。各章は、老化の分子的・生理的プロセスに対する各ミネラルまたは元素の影響について、老化に関心のある臨床、動物、その他の実験モデルに焦点を当てた詳細なレビューで構成されている。

健康、老化、長寿における微量元素やミネラルの役割に関する最新情報を盛り込んだ本書は、書籍シリーズ「Healthy Ageing and Longevity」に加え、老化や長寿を調節するための潜在的な介入方法を理解し開発するために役立つ情報や知識を提供する信頼できる情報源となっている。

イタリア・アンコーナマルコ・マラボルタ

エウジェニオ・モッチェジアーニ

謝辞

本書の著者であり、糖尿病学の専門家であり、尊敬する医師であり、同僚でもあったMassimo Boemi博士の逝去を、編集者のMarco MalavoltaとEugenio Mocchegianiは、まずもって悼みたい。彼は常に研究活動に積極的で、その方法論と教育的なアプローチで高く評価されていた。加齢に伴う水とナトリウムのバランス障害」と題された彼の章では、ヒトや動物モデルにおける水とナトリウムのホメオスタシスを制御する末梢および中枢メカニズムの加齢に伴う変化について概観している。この章が、彼の思い出を称えることに貢献すると確信している。

書籍『健康と長寿における微量元素とミネラル』の共著者であるルスラーナ・イスクラ博士は、人生を愛し、科学に興味を持ち、将来はイタリアのマチェラータ大学で学ぶことを夢見ていた、知的で才能あふれる若い少女マリア・イスクラに作品を捧げる。この献辞がその思い出を称えるものでありますように。

私たちは、すべての著者に感謝し、彼らの貢献の優れた品質を認める。本書がミネラルと微量元素の生物学に特化した老化研究の重要な参考文献になることを、本書の進行に取り組んでいる間、私たちはすぐに意識付けをした。また、共著者、若手研究者、契約研究者の中で、直接または間接的に熱意と創造性をもって貢献してくださった方々には、特に感謝の意を表するものである。マルコ・マラヴォルタとエウジェニオ・モッチェジアーニは、バイオジェロントロジーの分野における発見と学習の旅を始め、継続するよう励ましてくれたシリーズ編集者のスレーシュ・ラタン教授に感謝する。これらの科学者や著者の献身と創造的な貢献がなければ、本書は成立しなかったであろう。

目次

• 1 鉄
• 2 銅
• 3 セレン
• 4 亜鉛
• 5 健康長寿のためのクロミウム
• 6 老化と長寿におけるボロンについて
• 7 モリブデン
• 8 加齢に伴う水とナトリウムのバランス障害
• 9 健康・長寿におけるマグネシウムの役割
• 10 ヨウ素
• 11 U字型曲線の直下範囲について
• インデックス

1. 鉄

要旨

鉄は、すべての生物に不可欠な成分である。鉄の過剰と欠乏は、細胞、ひいては種の長寿にとって同様に有害である。鉄の過剰と欠乏は、非常に多くの健康障害や臓器系の機能不全を引き起こし、特に高齢者では加齢に伴う病気の発症の原因となる。鉄の欠乏は、成長停止と細胞死を引き起こすため、罹患率と死亡率を増加させる。加齢に伴う鉄の蓄積は、酸化ストレスやミトコンドリア障害を促進し、その結果、抗酸化酵素の機能変化や、高齢者の組織におけるDNA、RNA、タンパク質、脂質への酸化的損傷がさらに増加する、遊離酸化還元活性鉄の可能性を高める。これにより、がん、肝臓疾患、動脈硬化を伴う心血管系疾患、糖尿病、変形性関節症、骨粗鬆症、メタボリックシンドローム、甲状腺機能低下症、性腺機能低下症、老化に伴う多くの症状や神経変性疾患（アルツハイマー病、早発性パーキンソン病、ハンチントン病、てんかんなど）に対するリスクがさらに高まると考えられている。動物実験から、種の長寿に関与する鉄操作メカニズム（フェリチン、フラタキシン、ミトコンドリアオートファジー）について新たな知見が得られ、ヒトの変性疾患や老化関連疾患の治療への応用の可能性を解明するためのさらなる研究が提案されている。

キーワード

加齢性疾患 長寿鉄 鉄欠乏 鉄過剰 酸化ストレス

1.1 はじめに

鉄は、あらゆる生物の必須成分である。人体ではタンパク質（ヘモプロテイン）との複合体、ヘム化合物（ヘモグロビンまたはミオグロビン）、ヘム酵素、または非ヘム化合物（フラビン鉄酵素、トランスフェリン、フェリチン）として存在し、酸素輸送、電子伝達と酸化還元、ミトコンドリア呼吸、DNA合成または細胞増殖などの細胞プロセスに重要な役割を果たしている（Abbaspour et al. 2014）。

鉄は、電子供与体および電子受容体として機能することができる。生体内では、鉄は還元された第一鉄（Fe2+）と酸化された第二鉄（Fe3+）の状態で存在する（Waldvogel- Abramowski et al.2014）．鉄を多数の生理的プロセスに不可欠な成分とする同じ化学的特性は、鉄が遮蔽されていない場合、細胞毒性を引き起こす可能性がある。多くのトランスポーター、結合タンパク質、還元酵素、フェロキシダーゼが鉄のホメオスタシスを維持し、この損傷を防いでいる。過剰な遊離鉄は、過酸化水素を反応性の高いヒドロキシラジカルとヒドロキシルアニオンに変換するフェントン反応（図11）を触媒として働く。ヒドロキシラジカルは、脂質の過酸化、アミノ酸の酸化とそれに伴うタンパク質-タンパク質架橋、タンパク質の断片化、DNA損傷などを引き起こす非常に危険な酸素活性種（ROS）である（Galaris and Pantopoulos 2008）。

加齢に伴い、私たちの体細胞は鉄に対してより脆弱になる。すなわち、加齢に伴い、ミトコンドリア機能が徐々に低下し、すべての組織細胞においてミトコンドリアDNA（mtDNA）の変異が増加する（図12）（Druzhyna et al. 2008）。多くの研究により、ミトコンドリアの活性酸素を除去することが、鉄過剰症やホメオスタシスの崩壊に対する最も強力な防御策であることが証明されている（Seo et al. 2008; Altamura and Muckenthaler 2009）。ミトコンドリアの膜電位を維持し、アコニターゼ、アデニンヌクレオチドトランスロカーゼ、シトクロムコキシダーゼなどのミトコンドリア酵素と関連する形態的完全性を守り、老化に伴う退行過程を防ぐことができることは非常に重要である。これらの酵素は、加齢に伴う酸化ストレスで酸化的変化を受けることが多いことが知られている（Ma et al.2009）。鉄のホメオスタシスの障害は、老化現象そのもの以外にも、ミトコンドリア機能の低下を引き起こし、様々な変性疾患（おそらく加齢に伴う組織機能障害など）に重要な役割を果たす（Killilea et al. 2004）。

鉄-硫黄クラスター（ISC）の大部分はミトコンドリア内で合成され、ミトコンドリア機能に依存しているため、ミトコンドリアは鉄含有タンパク質の生合成や鉄の恒常性維持に重要な役割を果たしている（Rouault and Tong 2005）。

ISCを含む多くの酵素は、酸化ストレスにさらされるとかなり不安定になるため（例えば、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NADH）デヒドロゲナーゼ）、損傷した酵素からFe2+イオンが放出されると、Fe2+触媒のフェントン反応によってミトコンドリアにさらなる酸化的損傷を与える（Chance et al. 1979）。この反応は、老化した組織細胞における多くの分子的・生理的機能の低下の原因となっていると考えられる（Ma et al.2009）。加齢に伴う鉄の蓄積は、酸化還元活性を持つ遊離鉄の可能性を高め、酸化ストレスやミトコンドリア障害を促進するため、抗酸化酵素の機能変化や高齢者の組織におけるDNA、RNA、タンパク質、脂質の酸化的損傷がさらに増加する可能性がある。

図12 鉄と加齢に伴う障害

リソソームは、細胞死やネクローシスの制御だけでなく、加齢に伴う疾患（神経変性疾患や動脈硬化など）でも重要な役割を担っている（図12）。その主な役割は、傷ついたタンパク質やその他の高分子のリサイクルである。加齢に伴い、オートファジーの活性は低下し、その結果、高分子が細胞内に蓄積され、細胞にダメージを与えるようになる。

オートファジー活性の低下は、いくつかの加齢関連疾患と関連している（本章で後述）。鉄を含むエンドサイトーシス分子をリソソームで分解した後、リソソームには酸化還元反応性の第一鉄が大量に蓄積され、リソソーム膜の完全性が損なわれ、膜の伝染性、細胞障害、アポトーシス誘導を引き起こすことがある。高齢者ではリソソームの機能低下が寿命に大きく影響するほか、その機能低下はミトコンドリアの完全性にも大きく影響する（ミトコンドリアとリソソームの関係）（Carmona-Gutierrez et al.2016）。

加齢と加齢関連疾患に関して、鉄は多くの障害の病理学と毒性学の中心的なメカニズムとして関与している可能性がある。重要な臓器に鉄が蓄積すると、たとえ軽度であっても、肝疾患、がん、動脈硬化に伴う心血管障害、糖尿病、骨関節炎、骨粗鬆症、メタボリック症候群、甲状腺機能低下症、性腺機能低下症、多くの症状、場合によっては早死にするリスクが高まる（図12）．

鉄過剰症の徴候や症状は、主に非特異的である。したがって、鉄過剰症の早期診断には、慢性疲労、関節痛、インポテンス、骨粗鬆症、糖尿病などの症状がある場合、その可能性を考慮する必要がある（Fleming and Ponka 2012）（表11）。

鉄の過剰摂取による鉄代謝異常は、加齢に伴う神経変性疾患（アルツハイマー病、早発性パーキンソン病、ハンチントン病、てんかん、多発性硬化症など）を加速する可能性がある（図12）。鉄の蓄積がこれらの疾患の原因なのか、それとも結果なのかは、まだ解明されていない。しかし、これらの疾患に共通する特徴は、活性酸素の産生を主な病因とする酸化ストレスの過剰であることである。

最近、抗酸化物質や鉄キレート剤によって、酸化ストレスや鉄の濃度を下げ、老化を遅らせることで健康を増進させることができると議論されている。また、献血者は多くの疾患の発症率が低く、平均的な健康状態よりも良好であることが知られているが、これはおそらく循環鉄レベルのコントロールによるものである（Mehrabani et al. 2008）。

ある研究では、鉄分を多く摂取すると、凝集性タンパク質や不溶性タンパク質が増加し、寿命が短くなることが報告されており、逆に、鉄キレート剤と鉄分の減少により寿命が延びることも報告されている（Klang et al. 2014）。

明らかに、鉄の蓄積は老化プロセスの不可避な部分であり、タンパク質のホメオスタシスと長寿を脅かす可能性がある。これは、加齢に伴う疾患の原因を理解する上で重要な知識である。

鉄過剰症と同様に、鉄欠乏症も種の長寿にとって有害である。成長停止や細胞死を引き起こすため、罹患率や死亡率が上昇する（表11）。適切な鉄分補給により、血中鉄分濃度を正常に保つことができる。鉄の過剰と欠乏は細胞にとって同様に有害であるため、細胞レベルと全身レベルの両方で鉄の恒常性を維持するための特定の制御メカニズムが進化してきた（Hentze et al. 2004）。

1.2 鉄のホメオスタシス調節機構

一般的に4種類の細胞があり、鉄の含有量や分布をコントロールすることで、鉄のホメオスタシスに重要な役割を担っている。十二指腸腸管細胞は鉄の吸収に、赤血球前駆体は鉄の利用に、網状内皮マクロファージは鉄の貯蔵とリサイクルに、肝細胞は鉄の貯蔵と内分泌調節にそれぞれ役立っている（Fleming and Ponka 2012）。体内排泄による鉄の適切な生理的調節はないため、鉄の吸収は高度に調節されなければならない。恒常的なバランスを保つためには、十二指腸腸管細胞から1日あたり1〜3mgの鉄を吸収する必要があり、それと同量の鉄が剥離した細胞から失われる。食餌性鉄は、ヘム蛋白質などの蛋白質複合体の一部として、特定のヘムトランスポーターを介して、あるいは鉄2+の形態で吸収されることができる。腸管細胞のブラシボーダーにある鉄還元酵素は、Fe3+をFe2+に還元する(McKie et al. 2001; West and Oates 2008). 鉄は先端膜で還元された後、二価金属トランスポーター1（DMT1）を介して細胞内に取り込まれる（Simpson and McKie 2009）。

鉄は腸管細胞内に入ると、フェロポルティンと呼ばれる基底側輸送体を介して体循環に入るか、あるいは細胞内の鉄結合タンパク質であるフェリチンに結合する。この鉄は、腸管細胞が剥離する際に体内から失われる。腸管細胞から循環に入った鉄は、血液中の鉄結合タンパク質であるトランスフェリンに速やかに結合する（Wessling-Resnick 2006）。トランスフェリンは、受容体を介したエンドサイトーシスにより、トランスフェリン結合鉄を取り込む細胞の大部分に鉄を送り込む。赤血球前駆体は、鉄を利用する主要な場所である（Frazer and Anderson 2005）。これらの細胞は、トランスフェリン受容体タンパク質1（TfR1）を高レベルで発現しており、トランスフェリン結合鉄のリサイクルエンドソームへの進入を仲介している（Skikne 2008）. 網状内皮細胞は、ホルモンタンパク質ヘプシジンによって制御される主要な鉄貯蔵所として機能し、最も動的な鉄コンパートメントを表している。

網状内皮細胞は、老化した赤血球を貪食することで鉄の大部分を得ている（Knutson and Wessling-Resnick 2003）。網状内皮細胞と同様に、肝細胞もフェリチンの形で鉄を貯蔵する重要な場所である（Takami and Sakaida 2011; Pantopoulos et al.2012; Nemeth and Ganz 2006）。

鉄の吸収に影響を与えるいくつかの市長シグナルがあるが、それらは鉄の吸収を直接制御するシグナルではない。1つのシグナルは、赤血球造血活動に関する鉄の必要性を反映するものである。エリスロポエチンというホルモンは赤血球の生産を刺激し、間接的に鉄の吸収を促進するが、直接腸管吸収にも関与しているという証拠がある（Skikne and Cook 1992; Latunde-Dada et al. 2006; Srai et al.） 第二のシグナルは、体内の貯蔵鉄と循環鉄の量に依存し、その量が少ない場合は十二指腸近位部での鉄の吸収を促進する。第三のシグナルは、循環中の酸素飽和度に依存する。

ヘプシジンは、このシグナルによって刺激される重要な因子である(Nicolas et al. 2002; Ganz and Nemeth 2012)。主な産生細胞は肝細胞だが、腎臓、中枢神経系、肺、心臓、その他の臓器（脂肪組織）でも産生されるが、全身の鉄ホメオスタシスへの影響はごくわずかである（Bartnikas 2014）。鉄貯蔵量が満杯になると、それ以上の吸収を止めるために、ヘプシジンはフェロポルティンを介した鉄の循環への放出をダウンレギュレートする（Nemeth et al. 2004a、b）。その結果、腸管細胞における鉄の保持は鉄の吸収を減少させ、網状内皮マクロファージにおける鉄の保持は鉄の輸出を減少させる。

ヘプシジンは急性期反応タンパク質であり、炎症状態ではその合成が促進される（Cabantchik et al.2005）。この反応は、微生物から身を守るための進化的な適応であり、ヘプシジンは、侵入してくる微生物に対して循環している鉄の利用可能性を低下させるからだ。しかし、絶え間ない炎症は鉄のホメオスタシスに影響を与え、常に相対的に鉄が不足することでQOLの低下につながる。

逆に、鉄の状態を示すシグナルと赤血球を示すシグナルのどちらかの調節不全により、ヘプシジンの発現が不十分な場合、鉄過剰症という形で体内の鉄の恒常性を乱し、それによって寿命が短くなる（Ganz and Nemeth 2012）。

すなわち、ヘプシジン合成の低下により、食事からの鉄吸収が増加し、網状内皮マクロファージから血液中に放出された鉄が、循環トランスフェリンの結合能を超え、酸化還元活性のあるNTBI（非トランスフェリン結合鉄、不安定な血漿鉄）を循環中に生成する（Brisot et al.2012）．循環しているNTBIは、トランスフェリン結合鉄を必要とするため、ヘム産生やヘプシジン合成のアップレギュレーションに利用することができない。

細胞はTfR1の発現によりトランスフェリン結合鉄の摂取を制御しているが、NTBIは肝細胞、心筋細胞、膵島細胞、神経細胞などに容易に取り込まれることがある。NTBIとしての鉄の過剰な取り込みは、酸化剤を介した細胞傷害の増加に寄与する（Sripetchwandee et al.2014）．

1.3 鉄と加齢に伴う症状・疾患

多くの疾患や毒性疾患における変性過程は、加齢に伴う鉄の調節障害に収束する。これは、鉄代謝の役割と、老化に伴うこれらの主に変性疾患の進行を抑制するための栄養剤または治療薬としての鉄キレート物質および/または適切な抗酸化物質の使用に対する示唆を指摘している（Mobarra et al.2016; Fonseca-Nunes et al.2014）.

1.3.1 鉄とがん

鉄がさまざまな種類のがんのリスクファクターであることは、これまでにも報告されている。前述したように、体内の鉄が過剰になり、組織に鉄が蓄積すると、ラジカルの生成や酸化ストレスによるダメージが大きくなり、細胞の悪性化を引き起こす可能性がある（Toyokuni 2008）。フェントン反応から生じるヒドロキシラジカルがゲノムを損傷する可能性がある。酸化ストレスによる発がんでは、CDKN2A/2B（p16/p15）がん抑制遺伝子が主要な標的遺伝子の一つであることが示された（Akatsuka et al.2006）．実際、鉄を介した酸化損傷は、酸化ストレスに弱いゲノムの最も脆弱な部位の一つを攻撃し（Brookes et al. 2008）、がん制御に関わる細胞シグナル伝達経路を妨害するようだ（Toyokuni 2011）。

このように、鉄を介した持続的な酸化ストレスは、遺伝子欠失だけでなく、遺伝子増幅のための環境を作り出す（Drakesmith and Prentice 2008）。

例えば、慢性ウイルス性肝炎における肝細胞の持続的な損傷は、最終的に鉄の吸収と沈着を促進するヘプシジンの産生を、鉄の貯蔵量に関係なく減少させる（Fargion et al. 2014）。このように、慢性ウイルス性肝炎患者では肝鉄が有意に増加し、肝細胞がんの発症リスクが高くなる（岩渕 et al., 2015）。

また、子宮内膜症と卵巣がんの関連性が示唆されている（Rezazadeh et al. 2005）。すなわち、卵巣子宮内膜症、いわゆる「チョコレート」嚢胞は、血中鉄や触媒鉄を多く含み、嚢胞を取り囲む上皮細胞の酸化的DNA損傷が増加する（Rezazadeh et al.2005）。

鉄の発がん性は、多くの動物実験で証明されている。鉄化合物の塗布による発がん性の例がある。鉄デキストランの注射による皮膚・軟部組織がん（肉腫）（Haddow et al.1964; Chen et al.1999）、中程度の過剰量の腹腔内鉄デキストランのみを投与したラットにおける食道腺がんの誘発（Wyllie and Liehr 1998）、高鉄食の動物における腫瘍発生率の増加（Jiang et al. 2008）、アスベスト誘発中皮発がん（Bergeron et al. 1985）、白血病細胞増殖が鉄処理動物で鉄処理なしの対照動物より大きい（Hung et al. 2015）等。

しかし、鉄が発がんを促進するかどうかを検討した非臨床研究では、一般的に鉄の高用量に加え、臨床現場で使用されていない注射経路や鉄の製剤に基づいているため、がん患者に関連する限られたエビデンスしか得られていなかった。さらに、最近の研究では、一般集団において、瀉血による鉄の減少ががんリスクの低下と関連していることが報告されている。したがって、定期的に血清鉄濃度をモニターし、加齢に伴う鉄代替療法に十分注意することが重要である（Drakesmith and Prentice 2008）。

鉄過剰が癌の発生に重要な役割を果たすことは多くの研究で示されているが、鉄欠乏が癌の発生に影響を及ぼすかどうかはまだ議論の余地を残している。

今回の集団ベースのレトロスペクティブ研究では、鉄欠乏性貧血の患者において、がんのリスクが増加することが示された。具体的には、膵臓がん、腎臓がん、肝臓がん、膀胱がんのリスクが有意に上昇している。鉄欠乏性貧血患者におけるがんリスクの増加は、おそらく鉄欠乏性貧血そのものによる免疫系の変化が原因であると考えられる。これには、細胞性免疫と体液性免疫の両方の活性が低下し、それによって発がんを許容する微小環境が形成されることが含まれる（Park et al. 2015）。

貧血は合併症としてがん患者にも頻繁に見られ（Ludwig et al. 2015; Crawford et al. 2002）、機能性鉄欠乏が主なメカニズムで、次いでヘプシジンの増加が、十分な量の鉄の循環への放出を抑え、腸での鉄吸収を阻害する。

鉄欠乏の最も重要な結果は、貧血を発症するリスク、あるいはすでにある貧血を悪化させ、生活の質を損なうことである（図12）（Ludwig et al.2013）．これは通常、がん患者のパフォーマンスステータスの悪化と予後の悪化を伴う（Gilreath et al.2012）。鉄は、腫瘍細胞を含む急速に増殖する細胞にとって重要な成長因子である（Beguin et al.2013）。したがって、静脈内大量鉄分補給の安全性を検討することは重要である。同様に、腫瘍の発生や腫瘍の進行に関するリスクの増加は報告されていない（Aapro et al.2012）。

現在、活動性感染症と鉄不耐性は、静脈内鉄補給の主な禁忌と制限である（Sullivan 1989）。

1.3.2 鉄とアテローム性動脈硬化症

鉄の濃度が高くなると、酸化ストレスの発生や炎症の促進により、アテローム性動脈硬化症が促進される可能性がある。鉄が関与するアテローム性ステップにはいくつかある。活性鉄は、脂質過酸化を非常に効果的に促進し、血管細胞の酸化促進状態を増幅させる。鉄はフリーラジカルの生成を増加させ、血漿中あるいは動脈硬化病変が始まる内膜下腔の低密度リポタンパク質（LDL）の酸化的修飾に寄与する（Lynch and Frei 1993）。鉄レベルの上昇と脂質代謝は、コレステロールとトリグリセリドのホメオスタシスを担ういくつかの重要な酵素の活性調節に直接関連している（Brunet et al. 1999）。

さらに、鉄とコレステロール代謝の重要な関係は、鉄のホメオスタシスの調節に重要な役割を果たすマクロファージ（網状内皮細胞系の一部）（Hvidberg et al.2005）に発現する同じ受容体（LDL受容体関連タンパク質、（LPR）を共有している。したがって、内膜下マクロファージによるコレステロールの吸収が上昇すると、鉄の摂取量も増加する可能性がある。その結果、マクロファージにおける酸化ストレスが高くなり、泡沫細胞の形成が促進される。すなわち、動脈硬化が進行すると、血液中の単球がLDLの沈着が起こる内皮下腔に集められる。その後、マクロファージに分化し、LDL摂取後は泡沫細胞に分化する（Vinchi et al.2014）。動物実験では、ヘプシジンを薬理学的に抑制すると、マクロファージの鉄量が減少し、マクロファージからのコレステロールの排出が増加した。すなわち、鉄量の減少は、活性酸素の形成を低下させ、コレステロール輸送体の発現を増加させ、泡沫細胞形成の減少やアテローム性動脈硬化症の減少と相関する（Saeed et al. 2012）。遺伝性ヘモクロマトーシスでは、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、脳卒中、末梢動脈性疾患が顕著な臨床的特徴でもなく、頻繁に起こる死因でもないという証拠がある。これは、ヘプシジン（網状内皮細胞-マクロファージの主要な鉄流入-排出制御ホルモン）タンパク質レベルが不適切に低下し、マクロファージから鉄を排出するフェロポーチンの発現が増加したためと考えられる。そのため、遺伝性ヘモクロマトーシス患者のマクロファージは、健常者のマクロファージに比べて鉄の含有量が著しく少なく（Niederau 2000; Pietrangelo 2006）、マクロファージサイトカインの分泌を抑えることで炎症反応を抑制している（Wang et al. 2008）．また、鉄代謝に中心的な役割を果たすホルモンであるヘプシジンレベルが、動脈硬化に伴う炎症によって上昇することも重要である。

酸化還元活性を持つ鉄のもう一つの重要な役割は、内皮細胞を活性化し機能不全に陥らせる炎症反応の仲介である（Libby 2002）。血管系における酸化促進作用とは別に、過剰な鉄は肝臓で抗酸化力の低いリポ蛋白の合成を促進し、LDLのアテローム性を高める可能性がある。このようなリポ蛋白は内膜下でさらに酸化され、肝クリアランスシステムによって認識されない可能性がある(Murray et al. 1991)。

鉄がアテローム性動脈硬化症の病因に本当に関与しているのであれば、これは長期間の鉄治療を必要とする病態（透析や末期腎臓病患者など）において意味を持つかもしれない。したがって、鉄剤の静脈内投与は厳重に管理し、鉄過剰マーカー（血清フェリチンと共にトランスフェリン飽和度）をモニターし、高用量投与よりも低用量投与を優先すべきであろう。

鉄分除去療法は、瀉血や鉄キレートと抗酸化剤の併用により、加齢に伴う疾患（パーキンソン病、アルツハイマー病、動脈硬化など）の発症リスクが高い人に予防効果をもたらす可能性がある（Ritchie et al.）

1.3.3 鉄と心血管系疾患

心血管疾患の診断と死亡の大部分は65歳以上の高齢者で発生しており（Roger et al.2012）、おそらく鉄を含む心血管危険因子への曝露時間が長くなることが原因であると考えられる。疫学研究では、貯蔵鉄に用いられるマーカーであるフェリチン値の高さが、冠動脈性心疾患の発症や心筋梗塞（MI）からのリスクと相関することが記録されている（Pourmoghaddas et al. 2014）。

男性や閉経後の女性は、閉経前の女性に比べて体内の鉄分濃度が高く、動脈硬化の割合が高いことが報告されている。これは、月経による定期的な出血によって鉄の貯蔵量が減少することが、一種の保護になっている可能性がある（Sullivan 1989）。

また、鉄の枯渇が虚血性疾患を予防することも示唆されており、男女の心臓病発症率の差は鉄貯蔵量の差に起因しているのではないかと論じられている。その証拠に、献血をすると心筋梗塞の発症率が下がるという研究結果がある（Tuomainenら1997、Meyersら1997）。

前章で述べたように、高濃度の鉄は活性酸素を産生し、アテローム性プラークの脂質過酸化を引き起こすことにより、アテローム性動脈硬化病変の進行を促進することが可能であるとされている。したがって、アテローム性動脈硬化症の進行は、虚血性心血管系イベントのリスクを増大させる。鉄過剰症は、組織に直接ダメージを与えるフリーラジカルの生成と関連し、心筋毒性をもたらす（Gammella et al. 2015）。心筋細胞への鉄の取り込みは、TfR1の発現が制御されているため、鉄過剰症は、トランスフェリンの結合能が飽和した場合にのみ観察される。その後、非トランスフェリン結合鉄または不安定な血漿鉄が形成される（Cabantchik 2014）。鉄の細胞内での毒性は、過酸化脂質やオルガネラの損傷を引き起こす活性酸素の生成から生じ、これが細胞死や線維化を引き起こし、最終的には収縮期および拡張期機能の障害をもたらす（Gammella et al. 2015）。

鉄は、いくつかの薬物によって誘発される心毒性にも関連した役割を果たすことができる。ドキソルビシン（DOX）依存性心毒性は、多くの腫瘍性疾患で使用される最も効果的な抗腫瘍薬の一つであるため、そのような影響がある。DOX依存性心筋障害に対する感受性は、血中鉄濃度が高いほど大きいことが多くの観察から示されている。DOXの分解中に最終的にH2O2が生成されるが、これは鉄を介したROS生成と心毒性を増強するメカニズムである（Gammella et al. 2015）。

このプロセスで主な役割を果たす酸化ストレスは、酸化的代謝と抗酸化活性の間の不均衡から生じる。活性酸素は、栄養素の抗酸化物質を含む抗酸化物質の投与によって厳密に制御することができ、酵素の抗酸化物質とともに活性酸素を生理的な範囲に制御する。

抗酸化物質の補給の効果は、ビタミンC、ビタミンE、β-カロテンなどの基礎的な内因性抗酸化物質のレベルに依存する（Roger and Go 2013）。高齢の心血管疾患患者において、これらの抗酸化物質の補給を開始する前に、血漿中の抗酸化物質の基礎値を測定することが望ましいと思われるのは、このような集団では特別な注意が必要だからだ。すなわち、過剰摂取は有害な結果をもたらす可能性がある（Dotan et al.2009）。抗酸化戦略の他に、鉄キレート療法は鉄過剰症による臓器機能障害を予防するために一般的に使用されているが（Cassinerio et al. 2012）、有効性と潜在的な副作用に関する証拠は不十分で、心血管疾患患者へのルーチン使用で推奨するには不十分である（Sultan et al. 2017）。しかし、鉄の枯渇が虚血性心疾患を予防するというサリヴァンの仮説（Sullivan 1989）に反して、その後の研究で、トランスフェリン飽和度と冠動脈疾患またはMIの間に有意な負の相関が確認され、高体温トランスフェリンが冠動脈疾患の発症に対する保護を与えることができるという結論に至った（De Das et al.2015）．さらに、心血管疾患と診断されていない男性38,244人を対象とした研究では、献血はMIや致命的な冠動脈心疾患のリスクの低下と関連していなかった（Ascherio et al. 2001）。しかし、冠動脈疾患患者の鉄貯蔵量を補充することが有益かどうかは、確実にはわからない（von Haehling et al.2015）。疫学調査では、冠動脈疾患患者では鉄欠乏が多いことが示唆されており（Kang et al. 2012）、さらに最近の研究では、冠動脈や心不全の患者において鉄欠乏が有害な影響を及ぼすことが示されている（von Haehling et al. 2015）。

しかし、慢性的な抗血小板療法、貧血、炎症状態の亢進を伴う急性冠症候群では鉄欠乏が蔓延・持続し、予後は不明である（Meroño et al. 2016）。さらに、貧血の原因として最も多く検出されたのは、栄養不足、慢性腎臓病、抗血小板薬による失血だった。したがって、これらの患者における長期的な罹患率と死亡率の低下における貧血の是正の役割を検討するために、さらなる研究が必要である（Bhavanadhar et al.2016）。

鉄欠乏性貧血は、冠動脈疾患や急性冠症候群、心不全や動脈性高血圧の長期的なリスクと予後の効率的なバイオマーカーとして機能する可能性がある。

鉄欠乏時には、十分な組織酸素化の維持は、エリスロポエチン産生の増加、赤血球の2,3-ジホスホグリセレート濃度、末梢局所組織の自己制御による全身動脈拡張によって達成される。最後のものは、後負荷の軽減と脳卒中量の増加をもたらす。動脈拡張の他に、貧血は血液の粘性を低下させ、心臓への静脈還流を増加させるため、前負荷が増加する。全身血管抵抗が減少するため、交感神経系が活性化され、心筋収縮力と心拍数が増加する。これらすべての事象が相まって、心臓の心拍出量が増加する。長い時間をかけて、最初は心拍出量を増加させた心臓の適応が、内腔の拡大を伴う左心室肥大を引き起こし、時間とともに不可逆的な病態や心臓減弱状態（心不全や虚血性心疾患の悪化）に至る。慢性的な鉄欠乏の大血管への影響は、心拍出量の増加による持続的な力学的圧力のため、動脈肥大をもたらす（Farhan et al.2016）。

冠動脈疾患における鉄欠乏は、酸素容量の低下と同時に心拍出量の増加による心筋酸素消費量の増加によって、すでに存在する心筋酸素供給と需要のアンバランスを増強する。冠動脈疾患や急性冠症候群の患者では、鉄欠乏による酸素飽和度の低下で、血管の治癒が損なわれる（Solomon et al. 2012）。

これらの事象を総合すると、鉄欠乏が解消されないと、冠動脈疾患の悪化や心不全発症の原因となる循環不全が生じる。

1.3.4 鉄と脳疾患

鉄は微妙なバランスで維持されなければならない。なぜなら、鉄過剰と鉄不足の両方が脳に有害であり、神経変性を引き起こすからだ（Belaidi and Bush 2016）。

生理的な条件下では、鉄を介した活性酸素は、カルシウムレベル、ひいてはシナプスの可塑性にプラスの影響を与える（Muñoz et al. 2011）。一方、鉄が過剰になり、活性酸素が無秩序に生成されると、神経細胞の生存に有害な影響を与える。鉄を取り込むことができるアストロサイトが、シナプス環境における鉄の濃度を緩衝することで、鉄を保護するメカニズムを担うことができる。このメカニズムは、神経変性過程におけるアストロサイトの活性化によって強化される（Codazzi et al. 2015）。

鉄は血液脳関門（BBB）を通過して脳内に侵入する。トランスフェリンに結合した鉄は、トランスフェリン受容体を介して毛細血管内皮細胞で吸収される（Bradbury 1997）。

神経細胞、アストロサイト、ミクログリアに鉄を供給する主な細胞は、オリゴデンドロサイトと脈絡叢上皮細胞である(Espinosa de los Monteros et al. 1990).

これらの細胞はいずれもトランスフェリン結合または非トランスフェリン結合の形で鉄を摂取している（Ke and Qian 2007）。他の細胞と同様に、アストロサイトからの鉄の輸出に重要な役割を果たすのが、多銅フェロキシダーゼであるセルロプラスミンである。セルロプラスミンは、銅依存性の酸化酵素活性を示し、Fe2+（第一鉄）をFe3+に酸化する可能性に関連している。その結果、有害な第一鉄を無毒な第二鉄に変換するだけでなく、第二鉄のみを運搬できるトランスフェリンと連携して鉄を運搬する際にも役立つ（Song and Dunaief 2013）。この酵素の欠失や変異は、中枢神経系における鉄の蓄積と神経変性につながる。アストロサイトへの蓄積は、アストロサイトの細胞死を引き起こし、さらに、鉄の輸出が阻害されるため、鉄欠乏による神経細胞死を引き起こす可能性がある。これらの変化は、小脳失調、進行性認知症、錐体外路症状など、通常の老化現象や神経変性疾患、アセロプラズマ血症で起こりうる特徴的な神経学的徴候や症状を引き起こす（Harris 2003; Jeong and David 2006）。

鉄欠乏症では、脳鉄量はほとんど影響を受けず、脳は比較的保護されるが（Beard et al. 2006）、胚および胎児の発達に必要な量が多い胎児期には、鉄欠乏から生じる認知障害を生後に改善することはできなかった（Kwik-Uribe et al. 2000）。

すなわち、脳における鉄の全体的な役割は、神経伝達や髄鞘形成などのプロセスに参加することである。鉄は、健康なオリゴデンドロサイトとミエリンの維持に関わる様々な酵素の補酵素であり、オリゴデンドロサイトに存在する高率の酸化的代謝活性に関して、また多発性硬化症（MS）などの脱髄疾患における再ミエリン化に重要な要素であると考えられる（Radorowski and Johnson 2013）。

さらに、ドーパミン、アドレナリン、ノルアドレナリンなどのカテコールアミン神経伝達物質の前駆体であるジヒドロキシフェニルアラニン（DOPA）の合成（Franco et al. 2015）あるいはセロトニンの合成（Pino et al. 2017）に関わる酵素補因子である。また、鉄は、ドーパミン、アドレナリン、ノルアドレナリンの酸化的脱アミノ化を担う酵素であるモノアミン酸化酵素（MAO）の分解過程でも重要である（Kumar and Aandersen 2004）。

加齢に伴い脳内の鉄分濃度は増加するが、脳鉄の異状は脳機能に影響を及ぼしてはならない(Bartzokis et al. 1997)。この増加は、アルツハイマー病（AD）やパーキンソン病（PD）などの神経変性疾患において優先的に標的とされる脳の特定部位への蓄積を伴う。特定の脳領域における鉄濃度の増加は、加齢や神経変性疾患において観察される血管の変化に起因していると考えられる。MSも神経変性疾患であり、脳内鉄濃度の上昇によって誘発される可能性がある（Williams et al.2012）。鉄を制御する脳内機構が損傷し、活性酸素や酸化ストレスを介してこれらの疾患を引き起こしている可能性がある（Altamura and Muckenthaler 2009）。

高齢者の脳を解剖したところ、鉄代謝の制御に関与する熱ショックタンパク質であるヘムオキシゲナーゼ1（HO-1）の増加が確認された。HO-1の増加は、高齢者における酸化ストレスの増加の結果かもしれないが（Hirose et al.2003）、高齢者脳におけるフェリチンの増加については解明されなければならない。

高齢者（60-90歳）は若年者（28-49歳）に比べ、脳の様々な部位（大脳皮質、小脳、海馬、基底核、扁桃体）のミクログリアやアストロサイトに多くの鉄を含んでいる。オリゴデンドロサイトは、最も多くの鉄、フェリチン、トランスフェリンを含んでいるが、この含有量は加齢の間、一定である（Connor et al. 1990）。ミクログリアにおける鉄の蓄積は、AD、PD、MSの原因となる神経炎症過程におけるミクログリア細胞の活性化を刺激する可能性がある。

1.3.4.1 鉄とアルツハイマー病

アルツハイマー型認知症は、短期記憶障害や認知・運動機能の進行性低下を特徴とする認知症の最も一般的な原因である（Altamura and Muckenthaler 2009）。アルツハイマー病患者の脳では、フェリチンが正常に増加しないまま鉄の蓄積が起こり（Connor et al. 1992）、酸化ストレスのリスクが高まる（Thompson et al.） 鉄とADとの関連は、鉄が、アミロイドβタンパク質の異常な折り畳みによる沈着斑が存在するのと同じ脳領域に蓄積されるという観察から明らかになった（Connor et al.1992）。

鉄は、アミロイドβタンパク質の沈着とプラークに関連する酸化ストレスの両方を促進するようだ（Huang et al. 2000; Rottkamp et al. 2001）。しかし、Aβタンパク質が鉄と結合することによって、周囲のニューロンを酸化ストレスから守ることができると主張する人もいる（Perry et al. 2002）。

HFE（highFeまたはhuman hemochromatosis）遺伝子変異は、酸化ストレスの増大とADの重症化に関連している（Braak et al. 1993; Pulliam et al. 2003）。

この事実は、ADの神経変性を促進する酸化ストレスの増加の根底に鉄があるという考えを支持している（Moalem et al. 2000）。この遺伝子にコードされるHFEタンパク質は、膜タンパク質であり、TfR1による循環鉄の取り込みとホルモンであるヘプシジンによる鉄の貯蔵を制御する。この遺伝子の変異は、鉄過剰症や鉄貯蔵症の原因となっている。

鉄による活性酸素、酸化ストレス、α-シヌクレインやAβタンパク質の凝集をキレートが防ぐ可能性があることから、ADの治療薬として鉄キレート剤が検討されている（Shachar et al.2004; Dusek et al.2016)

1.3.4.2 鉄と多発性硬化症

過剰な鉄は、マクロファージやミクログリア細胞の炎症状態を促進し、感染症に対抗する上で有益だが、炎症が疾患の重要な病理的要素である多発性硬化症では負の影響を与える可能性もある。鉄の濃度が高い状態になると、活性酸素の発生が促進され、ミエリンやニューロンの損失、脱髄や神経変性につながる可能性がある（Williams et al. 2012）。MSの動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎の調査では、中枢神経系（脳と脊髄）に鉄が蓄積した動物で臨床経過が悪化し（C´urko-Cofek et al. 2016）、特に雄ラットでは、解明されなければならない性差によるメカニズムが示された（C´urko-Cofek et al. 2017）。

MS患者において、鉄含有量は深部灰白質構造と病変近傍で上昇し、白質で低下することは興味深い（Hametner et al.2013）。さらに、再髄化プラークでは鉄量が少ないことから（Hametner et al.2013）、MSの疾患過程では鉄の動的なシャトリングが続いていることが示唆される。このことから、MSに関連する鉄の調節障害は、実際には脳の異なる領域間での鉄の再分配であることが明らかになった。

再髄鞘化において、オリゴデンドロサイト前駆細胞（OPC）はMS病巣に集められ、成熟オリゴデンドロサイトに分化し、損傷した軸索をさらに再髄鞘化することができる。これらの過程には鉄を含む酵素が必要であることから、オリゴデンドロサイトの鉄レベルは再ミエリン化および神経細胞の修復に重要な影響を与える。グローバルな鉄欠乏（Schonberg and McTigue 2009）、アストロサイトからの鉄輸出障害（Schulz et al. 2012）のいずれであっても、鉄利用率が低下し、鉄欠乏状態のオリゴデンドロサイトは、OPCの増殖、オリゴデンドロサイト分化、再ミエリン化に至るまで減少することになる。

治療法を検討した研究によると、鉄キレート療法は、免疫反応を制御し、酸化的損傷を抑制することにより、MSに利益をもたらす可能性がある。しかし、他の疾患での経験から、MSにおける鉄キレート療法は副作用を引き起こす可能性があり、投与中の患者を綿密に監視する必要があることが示されている（Weigel et al.2014）。

1.3.4.3 鉄とパーキンソン病

パーキンソン病は、イギリスの医師James Parkinsonが初めて報告した病気である。パーキンソン病は、黒質（pars compacta）のドーパミン作動性ニューロンの選択的な喪失によって引き起こされる（Lozano et al.1998）。

いくつかの研究により、PDの最も重症の症例では黒質における総鉄濃度の増加が記録されているが、軽症の症例では変化は見られなかった（Götz et al.2004）。黒質における鉄濃度の上昇は、鉄の輸送と結合に関連する遺伝子の変異に起因している可能性がある。脳内鉄濃度上昇のもう一つの原因として、BBBが機能しなくなった末梢からの鉄流入が考えられるが、正確には伝染性糖タンパク質（P-gp）を介する。これは細胞膜にある排出ポンプシステムで、PDの特定の脳領域ではうまく機能していない可能性があり、それによって血清鉄を含む多くの異物が脳外に出やすくなっている。鉄の沈着は、パーキンソン病患者の黒質pars compactaのミクログリア、オリゴデンドロサイト、神経細胞に近接するアストロサイト、色素性ニューロンに見られただけでなく、プタメンや淡蒼球にも見られた。フェリチンを負荷した反応性ミクログリアの数は、変性しニューロメラニンを負荷したドーパミン作動性細胞としばしば関連している（Jellinger et al. 1990）。

いくつかの研究により、鉄は、シナプス前終末における神経伝達物質ドーパミンを含むシナプス小胞の供給と適切な放出を制御する重要な標的タンパク質であるα-シヌクレインと相互作用することが示されている（Uversky et al. 2001）. この病的なプロセスは、細胞質環境を乱し、小胞、ドーパミントランスポーター、ミトコンドリアと相互作用するニューロン細胞内凝集体の形成を誘発する。これらの障害は、細胞死カスケードの活性化につながる可能性がある。細胞質鉄の強力なキレーターであるニューロメラニン（Zucca et al. 2017）は、鉄との複合体で試験管内試験のミクログリアを活性化し、死にゆくニューロンから放出される腫瘍壊死因子α（TNF-α）、インターロイキン6（IL-6）、一酸化窒素（NO）、ニューロメラニンそのものなどの神経毒性化合物を放出するに至った。それらの因子は、さらに神経毒性を持つミクログリア因子の放出を誘発し、潜在的に神経変性やPDを引き起こす可能性がある（Zecca et al. 2004）。

前述したように、リソソームがオートファジーに参加する能力は加齢とともに低下し、その結果、細胞内にタンパク質以外の「ゴミ」が増加する。

最適でないオートファジーは、PDを含むいくつかの加齢関連疾患とも関連している（Carmona-Gutierrez et al.2016）。

さらに、蓄積された鉄は、活性酸素や酸化ストレスの発生を促進することで、タンパク質の凝集を増加させる。鉄のキレート剤は、PDの発症を遅らせるのに役立つ可能性がある。しかし、鉄キレート剤が全身の正常な鉄代謝を阻害することなく過剰な鉄を除去できるかどうかはまだ確立されていないため、PDの発症に鉄欠乏が関与していることを主張する著者もいる（Yien and Paw 2016）。

1.3.5 鉄と肥満関連疾患

また、高齢者では、肥満や脂肪率の増加も多く見られる。糖尿病のリスクを引き起こすグルコース代謝への鉄の悪影響は、遺伝性ヘモクロマトーシスで初めて認識されたが、そのリスクを引き起こす原因には、高濃度の食事性鉄も含まれる。そのメカニズムとして、鉄が蓄積された組織にダメージを与える活性酸素の発生が知られている（Simcox and McClain 2013）。しかし、膵島や他の組織で観察される酸化ストレスは、活性酸素の発生によってのみ直接引き起こされるのではなく、ミトコンドリア活性に重要な他の金属の輸送に影響を与えることによっても引き起こされる。例えば、鉄過剰症はマンガンのミトコンドリアへの取り込みを阻害し、その結果、ミトコンドリアの活性酸素を除去する酵素であるスーパーオキシドディスムターゼ2（SOD2）の活性が低下し、結果として細胞死からの保護をもたらす。動物実験では、インスリン分泌能の低下、グルコース刺激によるインスリン分泌の低下、β細胞死の増加など、鉄過剰による有害な影響が確認されている（Cooksey et al. 2004）。つまり、膵臓の鉄の蓄積は、β細胞の障害を引き起こし、糖尿病の発症に直接関与している。

鉄および鉄貯蔵量の増加は、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性のリスク上昇と密接に関連している（Gabrielsen et al. 2012）。フェリチンの血中濃度が高いほど、インスリン感受性が低いことが示されている（Jehn et al. 2004; Gabrielsen et al.）

また、フェリチンが高い人では、鉄貯蔵量が減少するとインスリン感受性が高まることが示されている（Facchini and Saylor 2002; Valenti et al. 2007）。

ヨーロッパ人、アフリカ系アメリカ人、妊娠糖尿病、糖尿病予備軍を対象とした多くの疫学研究の中で、高血清フェリチン、インスリン抵抗性、糖尿病の間に強い関係があることが明らかになった（Simcox and McClain 2013）。

2型糖尿病は慢性炎症が特徴であり、フェリチンは炎症に伴って増加する急性期反応タンパク質であることを考慮する必要がある。そもそも高鉄が糖尿病によって引き起こされるのかどうかは、いくつかの分野で議論がなされている。鉄分と糖尿病リスクの関連は、C反応性タンパク質（CRP）も炎症も説明できず（Padwal et al. 2015）、むしろ食事性鉄過剰（Bowers et al. 2011）、特に非ヘム鉄よりも吸収効率の高い食事性ヘム鉄（肉、魚由来）（White and Collinson 2013）だった。さらに、これらの記述を証明する最良の証拠は、耐糖能異常でフェリチン値が非常に高い患者において、鉄の減少（瀉血や献血など）がアディポネクチンを増加させ、耐糖能を改善する研究である（Simcox and McClain 2013; Gabrielsen et al.2012）。

また、試験管内試験、動物モデル、ヒトでの研究により、鉄がインスリン感受性を高めるアディポカイン（アディポネクチン）レベルと糖尿病リスクの決定に直接的かつ因果的な役割を果たし、アディポネクチンとフェリチンの間に負の相関があることが証明された（Gabrielsen et al.2012）。

アディポネクチンは、グルコース代謝と脂肪酸酸化を制御するタンパク質ホルモンで、通常、カロリー制限中に濃度が上昇する。内分泌器官である脂肪組織は、インスリン感受性、炎症、動脈硬化などの制御に関与する他のアディポサイトカインの中で、アディポネクチンの主要な産生者である。アディポネクチンは通常、肥満関連疾患が炎症状態であることを考慮し、保護的な抗炎症、抗高血糖、抗アテローム活性を示す（Padwal et al. 2015）。培養細胞を用いた実験では、鉄はFOXO1（フォークヘッドボックスプロテインO1）転写因子阻害を介してアディポネクチンの転写を低下させた（Gabrielsen et al.2012）。さらに、動物を用いた実験では、鉄排出チャネルであるフェロポルティンが欠損し、脂肪細胞への鉄の負荷が生じ、インスリン抵抗性が生じることが示された（Gabrielsen et al.2012）。また、脂肪細胞のインスリン抵抗性は、2型糖尿病の発症の初期イベントであると考えられている（Wlazlo et al.2013）。これらの脂肪細胞過負荷の知見を裏付けるように、ヘモクロマトーシスにおける脂肪細胞フェロポーティン発現の増加は、脂肪細胞鉄の減少、アディポネクチンの増加、耐糖能の改善、インスリン感受性の増加と関連しているという逆の証拠が示された（Gabrielsen et al. 2012）。

食事性鉄と体内鉄貯蔵が、鉄貯蔵に対応するアディポネクチンによる代謝調節を通じて、肥満と関連疾患（2型糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性）に確実に関与することは明らかである。そのことは、アディポネクチンの放出の増加や耐糖能の改善に対する逆転の糖尿病効果を持つヒトの瀉血で確認された（Gabrielsenら2012年、Nigroら2014）。

鉄は、高齢者の肥満に寄与すると考えられている。食餌性鉄の摂取は、血清レプチン濃度の上昇を介して食欲増進と関連する。食事性鉄過剰摂取は、動物実験において、脂肪細胞鉄を増加させ、レプチンmRNAおよび血清タンパク質レベルを低下させるようだ（Gao et al. 2015）。

レプチンは満腹ホルモンであるため、高鉄食でその濃度が低下することは、空腹感が増すメカニズムになる。ヒトのフェリチンレベルは、炎症や体重とは無関係に血清レプチンと逆相関しており、食事中の鉄のレベルがレプチンの発現を通じて食欲と代謝の調節に重要な役割を果たすことを示している（Gao et al. 2015）。

食事性鉄摂取の他に鉄蓄積を促進する重要な要因は、適切な体損がない加齢そのものである。

高齢者は加齢に伴い身体の代謝が低下するため、体重が増加することが多く（Alfonzo-González et al. 2006）、脂肪組織の拡大や脂肪蓄積によりアディポカイン産生の調節異常が生じ、肥満関連疾患の発症に強く寄与する（Nigro et al. 2014）。肥満では、鉄の分布が細胞レベルで変化しており、肥満時に脂肪酸の利用率が高まることが、観察されるマクロファージの極性変化や鉄を扱う能力の低下に寄与し、その結果、脂肪細胞の鉄過剰を引き起こすと考えられている（Orr et al.2014）。また、鉄と肥満の直接的な関連性は、鉄の減少が脂肪率を改善することを示した動物実験の知見である（Tajima et al.2012）。

さらに、加齢に伴う肥満が、加齢性貧血の原因の一つである可能性も考えられる。すなわち、高齢になると、慢性的な炎症が起こり、免疫反応が低下することが特徴である。炎症マーカーの中でも特にIL-6やCRPの循環レベルの上昇を示す証拠がある(Harris et al. 1999; Krabbe et al. 2004)。

肥満は免疫系を変化させ、T細胞前駆体を減少させ（Yang et al.2009）、人生の後半に遭遇する抗原に対する免疫レパートリーを狭め、老化に悪影響を及ぼすことが報告されている。さらに、高齢者集団に蔓延する慢性疾患（Fairweather-Tait et al. 2014）に起因する高齢者に存在する慢性炎症は、鉄欠乏性貧血の原因の1つである。

肥満者は正常体重者に比べて血清鉄が低く、フェリチン値が高いことが多い（Cheng et al.2012; Tussing-Humphreys et al.2012）が、フェリチン値が高いにもかかわらず、鉄貯蔵量が枯渇している（Sect. 1.4 参照）。鉄分は、肥満患者の脂肪組織で蓄積の増加を示し、アディポネクチンの発現と負の相関を示したことから、インスリン抵抗性や肥満における代謝性合併症の発症（上述）に寄与していると考えられる（Pihan- Le Bars et al.2016）．

ヘプシジンは脂肪細胞からも放出される炎症性アディポカインであり、II型糖尿病とは無関係に、肥満者における炎症の低血糖に重要な役割を果たす可能性がある（Bekri et al. 2006; Gotardo et al. 2013）。

全体として、利用可能な証拠は、肥満と老化の慢性炎症がヘプシジンを介して鉄の状態を損なう可能性があり、ヘプシジンは鉄のホメオスタシスだけでなく、免疫応答にも重要であることを示唆している（Dao and Meydani 2013）。

1.4 鉄欠乏症

鉄欠乏症では、動員可能な鉄のレベルが低く、骨髄を含む組織への供給が損なわれ、その結果、赤血球造血が損なわれる。鉄欠乏症は貧血の有無にかかわらず存在するが、最も機能的な障害が起こるのは貧血であると考えられる。軽度から中等度の鉄欠乏性貧血であっても、認知発達、免疫機構、作業能力、学習能力に影響を与え、妊娠中の敗血症、母体死亡率、周産期死亡率、低出生体重のリスクを高めることがある（Abbaspour et al.2014）．高齢者の貧血に関連する合併症は、心血管疾患、転倒・骨折の増加、認知障害、虚弱の増加、QOLの低下、罹患・死亡リスクの上昇である（Eisenstaedt et al. 2006）（表11）．

鉄欠乏性貧血は、高齢者、特に80歳以上の高齢者に非常に多くみられる。加齢に伴い鉄の状態が悪くなり、50歳を過ぎると中等度の貧血が増加するが（Eisenstaedt et al. 2006; Lopez-Contreras et al. 2010）、その理由は明確に解明されていない。

一方、鉄欠乏症の原因として、多くの個人的な要因や複合的な要因が考えられる。それは、食生活の乱れや二次的な栄養不足、胃酸分泌の低下による鉄の吸収効率の低下、潜血（最も多いのは消化管出血）、薬剤、慢性炎症、慢性腎臓病、その他の慢性疾患（慢性感染症、慢性免疫賦活、悪性腫瘍、萎縮性胃炎、セリアック病、ヘリコバクター・ピロリの感染など）、原因不明の貧血である（パテル 2008）。

鉄、葉酸、ビタミンB12の欠乏を伴う栄養性貧血は、特定の栄養素を補充することで効果的に治療できる（Eisenstaedt et al.2006; Lopez-Contreras et al.2010）．しかし、地中海食（魚、野菜、果物、オリーブオイル、乳製品を豊富に含む）を摂取している高齢者では、貧血の有病率が低く、感染症や炎症の測定値もなかったという研究報告もある（Vaquero et al. 2004）。

潜血による鉄欠乏性貧血は、最終的な治療前にさらなる調査が必要であり、慢性炎症や慢性腎臓病の貧血は、基礎疾患の治療と赤血球造血刺激因子（ESA）による選択的治療が有効である。しかし、原因不明の貧血の治療は困難であり、全く効果がないという証拠はほとんどない（Bross et al. 2010）。

慢性疾患の貧血に属する悪性腫瘍の貧血は、前述のがん患者の鉄分の章で述べたように機能型が多く、その治療により生存効率が高まる（Calabrich and Katz 2011）。

出血を伴う疾患としては、通常、大腸がん、胃潰瘍および/または消化性潰瘍、食道裂孔ヘルニア、大腸血管拡張症、大腸ポリープ、クローン病などがある（Fairweather-Tait et al. 2014）。

さらに、高齢者は、アテローム性心血管系変化を含む他の疾患のためにアスピリンを服用していることが多い。MIの主な原因であるアテローム性動脈硬化症は炎症性疾患である。アスピリンの使用は、おそらく抗血栓作用と抗炎症作用により、MIのリスクを低下させる。アスピリンを服用している人は、血清鉄および血清フェリチン濃度が低いことは以前から知られていた。この効果は、潜血の可能性と、炎症、肝疾患、感染症のある人の血清フェリチンに対するサイトカイン媒介作用に起因する。アスピリンによる血清フェリチン値の低下は、健康な人よりもこれらの病気の人でより顕著である(Fleming et al. 2001)。すなわち、フェリチンは急性期反応タンパク質であり、通常、炎症状態や肝細胞が損傷した状態では増加する。そのため、このような状況ではフェリチン値と貯蔵鉄の相関がとれないことがある。したがって、急性期反応によるフェリチンの上昇を除外するためには、CRPが正常であることが必要である（Park et al. 2015）。

ヘモグロビン（Hb）濃度は加齢に伴い低下することが報告されている。ある報告では、70歳から88歳までの男性で0.53～0.1g/L/年、女性で0.05～0.09g/L/年と算出されている（Nilsson-Ehle et al. 2000; Milman et al. 2008）。特に男性では、80歳を過ぎると減少幅が大きくなるようだ。これはおそらく、成長ホルモン、テストステロン、および/またはインスリン様成長因子-1（IGF-1）を含むホルモン産生の加齢による減少の結果であり、そのレベルは高齢者のHbと正の相関がある（De Vita et al. 2015）。また、骨髄から放出される赤血球は、加齢に伴い機能性や抵抗力が低下し、部分的に損傷している。

これらすべてを合わせて加齢性貧血を助長している（Fairweather-Tait et al. 2014）。とはいえ、純粋な鉄欠乏性貧血、慢性疾患の貧血、鉄欠乏を併発した慢性疾患の貧血を区別することは可能である。

1.5 高齢者の長寿のための推奨鉄分摂取量

鉄は、皮膚や粘膜、消化管などの表面細胞とともに、1日に約1mgが失われる。便や尿の鉄分も含め、この損失を補うために食事からの鉄分摂取が必要である。これらの生理的損失は、成人男性で約0.9mg、閉経後の成人女性で0.8mgの鉄に相当する（Abbaspour et al. 2014）。閉経後の女性の鉄分必要量は、20歳から老年期まで同じ量を必要とする男性とは異なり、生殖年齢にある女性よりも2.5倍近く低い（Abbaspour et al.2014）。多くの国では、自国民の1日当たりの栄養素推奨量またはRDA（Recommended Daily Allowance）を策定している。米国科学アカデミーは、男性（19歳以上）と閉経後の女性（51歳以上）の食事性鉄摂取許容量を約8mg/日と推奨している（Trumbo et al. 2001）。望まない副作用がない耐容上限摂取量（UL）は45mg/日（Institute of Medicine (US) Panel on Micronutrients 2001）鉄欠乏症は約50～100mgの元素鉄を1日3回投与し、さらに3～6カ月続けて体の鉄貯蔵量を増強する（Pennisi 2017）。

鉄の食品源としては、ヘム鉄を含む肉および肉製品、特に赤肉、内臓、黒っぽい鶏肉、マグロやイワシなどの油魚、穀類、卵、濃緑野菜、ベジタリアンには大豆、豆腐、レンズ豆、金時豆、ひよこ豆、焼き豆がある。鉄の吸収を阻害する食事要因としては、フィチン酸塩（小麦などの穀類、種子、ナッツ、豆類）、ポリフェノール（ココア、ベリー類、豆、ナッツ、赤ワイン、紅茶、緑茶、コーヒー）、カルシウム（牛乳、乳製品）、一部のタンパク質（卵のフォスビチン、牛乳のカゼイン）、タンニン（非ハーブティーに含まれ、鉄とキレート化します（Zijp et al.2000). 胃酸分泌の低下（胃切除、萎縮性胃炎、制酸剤、プロトンポンプ阻害剤、H2ブロッカーなどの薬剤）により、鉄が第二鉄から吸収しやすい第一鉄に変化しにくくなる。腸管吸収において鉄と競合する因子として、鉄と同じ腸管吸収経路を持つコバルト、ストロンチウム、マンガン、亜鉛がある（Rossander-Hultén et al. 1991）。鉄の吸収を促進するのは、不溶性の鉄化合物の形成を防ぎ、鉄を第一鉄に還元することである。スコルビン酸塩、クエン酸塩、一部のタンパク質、肉や魚などがそれにあたる。ヘム鉄である肉や魚の鉄は、野菜の非ヘム鉄よりも吸収率が高い（Teucher et al. 2004）。

鉄欠乏による健康障害は、食事や治療によって改善しなければならないが、体内の鉄貯蔵量が増加すると、細胞や臓器に有害な影響を与える可能性があるため、長寿のためにも慎重に行う必要がある。高齢者では、吸収が悪く、食事量が減少していることが多く、また、食事が制限されている健康食パターンであるため、十分な鉄の供給を見つけることは困難な場合がある。

1.6 高齢者に処方される薬剤と鉄の相互作用

鉄は特定の薬と相互作用することがある。その中には、鉄分濃度を低下させるものや、あまり多くはないが、増加させるものがある。鉄は、同時に摂取すると、腸管吸収を低下させ、特定の薬剤の効果を低下させる可能性がある。そのため、鉄剤は薬を飲む前や後に数時間摂取する必要がある。

1.6.1 鉄の吸収が低下する可能性のある薬

レボドパとメチルドパ

鉄剤は、PDやレストレスレッグ症候群の治療に用いられるレボドパや、高血圧に用いられるメチルドパの吸収を低下させる。これは、レボドパとメチルドパの治療効果を低下させる腸管キレート作用（Campbell and Hasinoff 1989; Greene et al.1990）により可能である。この薬は鉄剤を摂取する2時間前または後に服用する必要がある。

レボチロキシンは、甲状腺機能低下症、甲状腺腫、甲状腺癌の治療に使用される。鉄とレボチロキシンを同時に摂取すると、一部の患者ではレボチロキシンの効力が低下することがある（Campbell et al. 1992）。薬は鉄剤を摂取する2時間前または後に摂取しなければならない。

抗生物質

鉄は抗生物質の吸収を低下させる可能性がある。キノロン系抗生物質（ciprofloxacin, enoxacin, norfloxacin, sparfloxacin, trovafloxacin, grepafloxacin）およびテトラサイクリン系抗生物質（tetracycline, doxycycline, minocycline）には鉄キレート作用がある。この相互作用を避けるために、鉄はキノロン系抗生物質を服用する2時間前または後に摂取しなければならず（Brouwers 1992）、テトラサイクリン系抗生物質を服用する4時間後に摂取しなければならない（Gu and Karthikeyan 2005）。

ビスフォスフォネート系薬剤は、骨粗鬆症の治療に使用される（alendronate, etidronate, risedronate, tiludronate and others）。これらは、骨芽細胞に作用して骨吸収を抑制する。鉄は、これらの薬剤の吸収を低下させ、複合体を作る可能性があるため、ビスフォスフォネートは食事と一緒に与えたり、鉄剤と一緒に与えることはない。

ビスフォスフォネート系薬剤は、鉄剤の2時間以上前、または1日のうちに服用する必要がある（Martin and Grill 2000）。

ペニシラミンは、ウィルソン病、重症の関節リウマチ、シスチン尿症の治療に使用されている。ペニシラミンはキレート剤で、銅とシスチンの過剰摂取を抑え、関節リウマチの活動を抑制する。鉄剤と一緒に服用すると、鉄はペニシラミンを結合し、その吸収を低下させ、薬効を低下させる。この相互作用を避けるために、鉄はペニシラミンを服用する2時間前または2時間後に服用する必要がある（Lyle 1976）。

カプトプリル（アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤）は、高血圧を治療する薬である。カプトプリルは鉄と結合し（多分他のACE阻害剤も）、吸収されない化合物を形成し、それによって血中の薬と鉄剤の両方を減少させることができる。この相互作用を避けるために、鉄剤とACE阻害剤は2時間あけて服用する必要がある（Campbell and Hasinoff 1991）。

ACE阻害剤（エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル）の副作用症状である咳を和らげ、予防するために鉄分を摂取することを示唆する研究もある（Weiss et al. 1994; Lee et al. 2001）。

1.6.2 鉄の吸収を低下させる薬物

胆汁酸セクレタントは、血中コレステロール低下薬（コレスチラミン、コレスチポール）である。また、胆道閉塞によるかゆみを和らげるために使用される。鉄剤と一緒に服用することで、無機鉄やヘモグロビン鉄と結合し、その吸収を阻害する（Leonard et al. 1979）。

抗潰瘍薬

栄養となる非ヘム鉄を十分に吸収するためには、胃酸が正常に分泌されていることが重要である。プロトンポンプ阻害剤（ランソプラゾール、オメプラゾール）、H2ブロッカー（シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン）、制酸剤を服用すると、胃酸の分泌が低下し、鉄の吸収がさらに低下する。この事実は、すでに鉄欠乏症を患っており、したがって鉄補給に対する反応が最適でない患者にとってより重要である（Ajmera et al. 2012）。

1.6.3 血中鉄濃度を上昇させる薬物療法

経口避妊薬は、血中鉄濃度を上昇させ、それによって余分な鉄の必要性を減少させる可能性がある（Gellert and Hahn 2017）。

1.7 鉄と種の寿命の研究

ショウジョウバエ

Runkoらは、ショウジョウバエのタンパク質であるfrataxinをミトコンドリアで過剰発現させると、抗酸化能が高まり、酸化ストレスによるダメージに強くなることで寿命が延びることを明らかにした。フラタキシンは、シャペロン様ミトコンドリアタンパク質で、ISCタンパク質の集合に関与し、組織の鉄蓄積に対抗する。フラタキシンが減少すると、ISC酵素とエネルギーが不足し、ミトコンドリア鉄量が増加する。鉄と活性酸素による呼吸鎖の機能障害は、さらに酸化ストレスによるダメージ、神経変性（ヒトではフリードライヒ失調症）、寿命の減少につながる。

Runkoと共同研究者は、ショウジョウバエのfrataxinが酸化ストレスや細胞障害からミトコンドリアを保護する機能を持ち、鉄代謝を制御している可能性があることを示唆した（Runko et al. 2008）。

ポリフェノール化合物を豊富に含む緑茶は、ショウジョウバエを含む様々な動物モデルにおいて、寿命を延ばすことが示されている。Lopezと共同研究者は、緑茶がオスのハエの寿命を延ばすことを発見したが、生殖能力にはマイナスの影響を与えた。興味深いのは、緑茶が鉄の毒性からオスのハエを守ったことである。この知見は、緑茶が生殖能力を抑制することで雄バエの寿命を延ばし、おそらく鉄の取り込みを制限することで雄バエの寿命を延ばすことを示唆している（Lopez et al.2014）。

ポリフェノール含有量が高い緑茶は、一部は遊離鉄と結合する能力によって、一部は鉄調節因子、具体的にはミトフェリン（ミトコンドリア鉄輸送体）とミトコンドリア鉄の減少を調節することによって酸化ストレスを軽減することが示されている（Lopez et al. 2016）。

線虫類について

Caenorhabditis elegans (C. elegans) は、金属毒性および金属ホメオスタシスの研究に広く使用されている。Klangと共同研究者は、C. elegansの長寿におけるメタロスタシスの役割について調査した。彼らの調査は、鉄や他の金属も含めて行われた。その結果、年齢とともに鉄の蓄積量が増加し、15 mMのクエン酸鉄アンモニウムを食事で補給すると、不溶性タンパク質のレベルが上昇し、線虫の寿命が短くなることが示された。プロテオーム解析により、食事性鉄の補給が複数のオルガネラや組織で広範囲に影響を及ぼすことが明らかになった。さらに、鉄の蓄積を阻害する薬理学的介入（鉄キレート剤）を行うことで、タンパク質毒性が減弱し、線虫の寿命が延びた。これらの結果から、加齢に伴う鉄の蓄積は、加齢に伴うタンパク質の凝集に寄与し、長寿に悪影響を及ぼすことが示唆された（Klang et al. 2014）。

Valentiniらは、異なる遊離鉄レベルが線虫の酸化ストレス耐性、加齢、寿命に与える影響を調べた。その結果、15 mM以上の鉄を補給するとタンパク質の酸化が進み、線虫の寿命が短くなること、中程度の鉄レベル（9 mM）では寿命を縮めることなく酸化ストレスが増加することがわかった。さらに、遊離鉄レベルを下げると寿命が延びるかどうかを調べるため、著者らは鉄キレーターを用い、ftn-1（フェリチン）の強制過剰発現を行った。しかし、タンパク質の酸化は抑制されたものの、寿命の延長は見られなかった。

さらに、長寿のdaf-2インスリン/IGF-1受容体変異株では、ftn-1の発現が増加していることが示された。さらに、ftn-1を欠損させると、酸化ストレスに対する抵抗性は低下するが、daf-2変異株の寿命は延びることから、老化を制御するシグナル伝達経路にフェリチンが作用していることが示唆された。ftn-1のこの効果は、インスリン/IGF-1シグナル、あるいはインスリン/IGF-1の上流または並行する他の経路のいずれかに影響を与える可能性がある。

これらの結果を総合すると、高レベルの鉄は酸化ストレスによるダメージを増加させ、寿命を縮める可能性があることが示されたが、全体的には、正常な生理的範囲内の鉄レベルは、線虫の老化を促進しないことが示唆された。(Valentini et al. 2012).

Schiaviの研究グループでは、線虫のフラタキシンの部分的な欠失に伴う軽度のミトコンドリアストレスに対する有益な適応反応について研究した。彼らは、ミトコンドリアストレスに応答して、フラタキシンの欠損に対するミトコンドリアオートファジー（マイトファジー）のこの保存された応答が、pdr-1/Parkin-、pink-1/Pink-、dct-1/Bnip3依存的に活性化していることを初めて明らかにした。重要な発見は、このマイトファジー誘導によって線虫の寿命が延びるということである。

ミトコンドリアオートファジーは、不健康なミトコンドリアをリサイクルするために活性化されるオートファジーの一種で、この研究グループの疑問は、ミトコンドリアストレスによる長寿の制御においてマイトファジーが特定の役割を果たすことができるかということであった。フラタキシンはミトコンドリアのタンパク質で、ISCタンパク質の生合成を制御している。ミトコンドリア呼吸を制御する他のタンパク質と同様に、フラタキシンが欠損すると、ヒトではフリードライヒ失調症に、線虫では発生停止になる

C.elegansである。フラタキシンの抑制は、細胞内のアデノシン三リン酸（ATP）、活性酸素、細胞質鉄のレベルに影響を与え、低酸素様シグナルと鉄飢餓反応を引き起こし、さらにマイトファジーを誘導して寿命延長に因果関係があることがわかった。また、著者らは、フラタキシンや鉄の枯渇による寿命延長を媒介するhif-1の上流（HIF-1-プロリルヒドロキシラーゼ）と下流（グロビン）の調節遺伝子が重複しないことを明らかにした。このデータは、マイトファジーが、ヒトのミトコンドリア関連疾患および加齢関連疾患の治療のための潜在的なターゲットとなり得ることを示唆している（Schiavi et al. 2015）。

齧歯類（げっしるい）

AndziakとBuffensteinは、加齢に伴い酸化的損傷が増加するという説に反論した研究を行っている。彼らは、長寿のハダカデバネズミと短命のCB6F1ハイブリッドマウスの脂質過酸化プロファイルと非ヘム鉄の肝臓レベルを比較した。その結果、脂質過酸化のマーカーや鉄の濃度は、ハダカデバネズミの方がマウスの2倍以上高いことが判明した。このことは、ハダカデバネズミの長寿が、酸化ストレスに対する優れた防御力や組織の鉄レベルの低下によるものであるという仮説を否定するものである。ハダカデバネズミでは、組織鉄の増加にもかかわらず、尿中イソプロスタン排泄量は年齢とともに半分に減少した。さらに、酸化ストレス説の予測に反して、モグララットでは脂質損傷レベルは加齢とともに変化しなかった。これらの結果は、加齢に伴う変化は、酸化ストレスパラメータとは無関係に、種特異的であることを示唆している（Andziak and Buffenstein 2006）。

Pabisと共同研究者は、長寿ネズミモデルの寿命延長に鉄代謝が関与していることを調べた。彼らは、3つの異なるマウスモデル（Ames dwarfs、カロリー制限マウス、ネズミの寿命を延ばすラパマイシン摂取マウス）において、ヘム鉄、組織非ヘム鉄、鉄利用に関わるいくつかのタンパク質を定量した。さらに、3T3線維芽細胞に対するラパマイシンの影響を調べ、不安定鉄プール（遊離鉄）、鉄による細胞毒性に対する感受性、抗酸化遺伝子の発現を測定した。長寿マウスモデルでは、NHI含量が減少する傾向があることがわかったが、その変化は組織特異的で、モデル間で一貫していなかった。鉄の変化とカドミウムの変化を比較したところ、金属含有量の一般的な減少を否定する明確な違いが見出された。予備データでは、2つのマウスモデルでヘムオキシゲナーゼが上昇していることが明らかになった。これらの知見は、総鉄または不安定鉄の減少が健康と老化に役割を果たすという考えと一致する（Pabis et al. 2017）。

1.8 結論

鉄は生体の重要な構成要素であり、細胞や体の機能を正常に保ち、健康を維持する。しかし、過剰摂取は健康や長寿に悪影響を及ぼすため、鉄の量は全身および細胞レベルで慎重に調整する必要がある。鉄は反応性ヒドロキシラジカルの主要な触媒であり、細胞の完全性、ひいては全身の臓器の完全性を損なう。その結果、老化が加速され、多くの健康障害や臓器系の機能不全を引き起こし、それらが相まって種の寿命を縮めてしまう。