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Is the prevalent human prion protein 129M/V mutation a living fossil from a Paleolithic panzootic superprion pandemic?
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24398570
Prion.2014 Jan-Feb; 8(1)：2-10.
オンライン公開 2014年1月7日.
PMCID:PMC7030913
PMID:24398570
Sofie Nyström、Per Hammarström*
要旨
プリオン病は一貫してプリオンタンパク質（PrPC）のミスフォールディングと関連しており、罹患者においてミスフォールディングしたPrPが自己触媒的に自己増殖するカスケードが形成される。この分子過程は、局所性、全身性ともに、既知のすべてのアミロイド病に類似している。プリオン病はまた、ミスフォールディングしたPrPがある個体から次の個体へ移行することによって感染する。感染性はプリオン病では驚くほど効率的であり、初期症状から急速に病気が進行することを考えると、プリオン病は他のアミロイドーシスとは一線を画している。
感染性プリオンの性質と宿主の遺伝子型が感染性に重要である。これまで説明のつかない理由により、ヨーロッパ人の大多数はPrP遺伝子(PRNP)の片方または両方の対立遺伝子にミスセンス変異を持っており、そのため129位のPrPがメチオニン(M)ではなくバリン(V)に置換した変異体を発現している。
実際、129M/V変異体は日本人を除くすべての集団で非常に一般的である。散発性クロイツフェルト・ヤコブ病は60歳以下ではめったに発症しない疾患であり、129MMのホモ接合は非常に強い危険因子である。
逆説的なことに、ヘテロ接合体の優位性を示唆する129M/V多型は、ヒト集団における最も明確な疾患関連形質の一つだが、プリオン病は極めてまれである。この形質がヒト集団の中でどのようにしてこのように広まったのか、その遺伝的基盤はまだ研究の対象であり、注目に値する。この短いエッセイは、この多型が古代から持つ可能性のある意義について、少々挑発的な仮説に基づくものである。
キーワード：プリオン、多型、129、超病、汎発性、絶滅、更新世、巨大動物
プリオンタンパク質（PrP）は、哺乳類の神経細胞に最も多く存在するが、様々な細胞や組織に遍在して発現している。本来のPrPの機能的役割は完全には解明されていない。PrPは、散発性、遺伝性、後天性など多くの異なるプリオン病と関連しており、これらはすべて必ず致死的である。プリオン病は、症状が現れてから急速に進行する。それにもかかわらず、プリオン病は発病前に何十年も休眠状態にあることがある。これはこれらの神経変性疾患の多くの混乱した側面の一つである。
プリオノーゼの一般的な分子病態マーカーは、CNS内に重度の空胞化が存在し、脳組織がスポンジ状になっていることである。海綿体の存在と同時に、PrPのコンフォメーションアイソフォームが出現する。主にらせん状の球状タンパク質であるPrPCは、凝集しやすいβシート型タンパク質であるPrPScに変化し、しばしばアミロイドと明らかに類似したタンパク質沈着物を形成する1。
ヒトPrP遺伝子(PRNP)には、プリオン病の原因となるいくつかの遺伝性点突然変異が見つかっている2,3。さらに、129位のメチオニンまたはバリン(M129V)とコドン219位のグルタミン酸またはリジン(E219K)という2つの非病原性多型がある4,5。4,5これらの多型は直接の病原性ではなく、むしろこれらのいずれかの位置のヘテロ接合性は散発性クロイツフェルト・ヤコブ病（sCJD）に対する抵抗性と関連している6,7。129位の多型もsCJD疾患の表現型と関連しており、プリオン株の分子型に影響を与えている8。129位のホモ接合体は、クル病、牛海綿状脳症（BSE）由来の変異型CJD（vCJD）、異所性CJD（iCJD）などの感染性プリオン病に罹患しやすい。注目すべきは、129Vホモ接合体の症例が、全人口における分布から予想されるよりも多く観察されたことである。
これらを総合すると、PrPの129位はプリオン病に罹患しやすい重要な部位であり、それゆえにPrPのミスフォールディングと密接な関係があることを示す多くの証拠がある。
最近私たちは、129位の変異の結果としてPrPがミスフォールディングを起こす依存性の分子基盤を研究した16。この部位を変異誘発に選択した根拠は、上述したようにプリオン病との強い遺伝的関連から明らかであった。私たちのデータは、溶液中のPrPの試験管内試験での挙動に基づいており、129位がPrPをアミロイド状態にリクルートするための重要な部位であることを示した。電荷変異（M129EとM129K）は野生型と比較して、自然転換傾向（核形成）の減少を示した。また、M129CはPrPのアミロイドへの自発的取り込みに対して全く抵抗性であった。これは、ラグフェーズで分子間ジスルフィド橋が形成され、129CC′相互作用によって非転換性のジスルフィド結合二量体が形成されるためと考えられる。
トリプトファン、プロリン、システイン（上記参照）、電荷（上記参照）のような極端なアミノ酸置換では、フィブリル化傾向においてかなり大きな違いが見られたのとは対照的に、保存的変異M129LとM129Aでは極めて小さな変化が観察された。M129Vも、フィブリル成長速度は遅いものの、129Mと同様であった（図1）。純粋な129MまたはM129Vとの交雑によって、129位のバリンはアミロイド線維の折り畳みへの取り込み効率が低く、129Mのシードとしては効率が低いという考え方も再現された（図1）。従って、私たちの観察結果は、129位がPrPの分子ミスフォールディング機構に大きな影響を与えることを強調している。
図1 M129V変異体によるrHuPrP90-231のフィブリル形成の調節。(A）129M自然増殖（灰色）、129M播種（青色）、129V播種（赤色）のラグフェーズと（C）増殖速度。(B）129V自然増殖（灰色）、129V播種（青色）、129M播種（赤色）のラグフェーズと（D）増殖速度。全てのデータは、Almstedt et al., t09.60に記載されているネイティブ条件変換アッセイにおける、試験管内試験でのThT線維形成動態（n = 6）を表している。
感染症におけるヘテロ接合体の優位性
ヘテロ接合体の優位性は、ヒトの感染症に対する抵抗性形質として、疾患遺伝子の増殖において提唱されてきた。タンパク質凝集の分野でよく知られた例として、鎌状赤血球マラリア仮説がある（総説17）。西アフリカのHbS形質（低酸素条件下で本来の構造から重合するβグロビンE6V変異体）の保有者は、マラリアに対して抵抗性があるようだ。この場合、選択圧は侵入してきたマラリア原虫（PF）に対して有利であった。つまり、選択圧は、PF原虫が赤血球中のヘモグロビン分子を食べて増殖する機会を最小化するヘモグロビンHbβE6V遺伝子を1コピー持つHbSのヘテロ接合体保有者には幸運であった。鎌状赤血球マラリア仮説は非常に古いが、勢いを増しており18、最近では文献的にも強力な支持を得ている19。
HbSのケースは、有害形質の遺伝的増殖がどのようにして生じたかを知る上で非常に参考になる。最も注目に値するのは、ホモ接合体に劇的な有害作用があるにもかかわらず、HbS遺伝子が非常に多くの保因者を持つことである。
アミロイド病におけるヘテロ接合体の優位性
この古典的な例から得られる疫学的、遺伝学的知識にかかわらず、HbSタンパク質はミスフォールディング病を引き起こさない。従って、分子的背景は、病原性を持つためにコンフォメーションを変化させるタンパク質のそれとはやや異なる。アミロイド病においてヘテロ接合体が有利な例はあるだろうか？
家族性アミロイド性多発神経炎(FAP)は常染色体優性全身性アミロイド病であり、ホモ4量体タンパク質であるトランスサイレチン(TTR)をコードする遺伝子の点変異により、点変異の有無にかかわらず20〜70歳で症状が現れる進行性の多発神経炎である。TTRアミロイドーシスは、ネイティブタンパク質の動力学的および熱力学的コンフォメーション安定性20、ならびに細胞小胞体のフォールディングおよび分解制御機構の効率と相関していることが示されている21。偶然にも、FAPの最も一般的な変異は30位のバリンからメチオニンへの変異（V30M）である。ポルトガルはFAPの流行地である。通常、V30M変異を有するポルトガル人患者は30代半ばで発病し、80-90%の浸透率である22。しかし、ある特定のV30M保因者は発病せず、これらの保因者は2番目の対立遺伝子のT119Mという別の変異の複合ヘテロ接合体であることが明らかになった23。この発見が、この明らかなヘテロ接合体の優位性に関する分子生物学的研究のきっかけとなった。トランスサイレチンはホモ四量体であるため、正常なヘテロ接合体保因者では変異体と野生型との間で、また複合ヘテロ接合体ではV30MとT119Mとの間で混合四量体が生体内で形成される。重要なことは、V30Mと野生型とは対照的に、V30MとT119Mの混合4量体は、ミスフォールディングやアミロイド形成には至らず、むしろT119Mのサブユニットを1つ含むだけでこのプロセスを停止させることができたことである24,25。機構的には、この特徴は、アミロイド形成の速度を決定するステップの解離障壁を上昇させる、ネイティブなフォールディング状態へのT119Mを含む4量体の動力学的分配によるものであることが示された25。26。最近のデンマークの疫学研究では、T119M保因者において、第2対立遺伝子がwt TTRである場合のヘテロ接合体の優位性がさらに支持され、これらの保因者は虚血性疾患のリスクが低いことが報告されている27。したがって、TTR T119M変異は、2つのアミロイド疾患におけるヘテロ接合体の優位性を示す最初の分子的証拠である。
プリオン病におけるヘテロ接合体の優位性
コリンジのグループは、129M/V PrP多型に強い選択圧がかかっていることを徹底的に示した14。129MMホモ接合体からの負の淘汰の根拠は、クルーのような先史時代の伝染病に由来することが示唆された。その根拠は、129MVヘテロ接合を促進するような選択圧が観察されたパプアニューギニアのクルでの現代の経験から見事に示された14。
PrPの129位はPrPの球状ドメインの最初のβ鎖1の中心に位置している（図2A）。HuPrPのそれぞれの変異に関する私たちのデータから、保存された変異（M129L, M129V）はタンパク質の熱力学的安定性に影響を及ぼさないことが示された。一方、M129Pのβシート切断プロリンの導入は、PrPのコンフォメーション安定性、ひいては機能保持にとってβ鎖1が重要であることを示唆している。多くの生物のPrP配列は、ヒト配列の129に相当する位置にメチオニンを保持している。すなわち、この特定の領域は、哺乳類では極めて高度に保存されているように見え（表1）、爬虫類や鳥類に移ったときにのみ逸脱する（表2および図2B）。したがって、ヒトで観察されたのとは対照的に、野生ではこの部位に選択圧はかかっていないようだ。従って、もしこれがプリオン病抵抗性のヘテロ接合体優位性の例であれば、それは純粋なヒトの育種による形質であることが示唆される。
図2(A) ヒトPrP 90-230構造（Zahn et al., n00年、61PDBエントリー1QM1より）。残基129が赤で着色されているところでは、配列127-131が強調表示されている。B）Calzolai et al., 2005.62のニワトリPrP 119-230構造、PDBエントリー1U3M。配列127-131はハイライトされ、残基129は赤、残基130はマゼンタで着色されている。配列番号はヒトの配列に従う。
表1哺乳類
| 種 | PrP配列（127-131）*。 |
|---|---|
| 人間（ホモ・サピエンス） | GYMLG |
| ウシ（Bos Taurus） | GYMLG |
| クロサイ | GYMLG |
| ヘラジカ | GYMLG |
| インド象 | GYMLG |
| ミュールジカ | GYMLG |
| オジロジカ | GYMLG |
*人間の配列に従ったナンバリング。
表2アビアン
| 種 | PrP配列（127-131）*。 |
|---|---|
| ニワトリ | GYAMG |
| 七面鳥 | GYAMG |
| 緑孔雀 | GYALG |
| ダチョウ | GYVMG |
*人間の配列に従ったナンバリング
それにもかかわらず、PrPの転換カスケードにおけるオリゴマー化の際に、129残基の異種局所配列のリクルートメント、あるいは129残基によって調節されたPrP分子の他の部位における暗号エピトープの露出が作用していると考えるのは妥当である。私たちの試験管内試験のデータは、M129Vはシードとしての効率が低く、シード成長を受けにくいことを示唆している（図1）。これは、M129Vのキャリアではプリオンの複製が妨げられていることを示唆している16。
このような分子変換障害は、FAPに抵抗性のTTR T119Mサプレッサー変異体キャリアで示された、ネイティブな4量体の高い速度論的解離障壁を彷彿とさせる。従って、私たちのデータは、M129VにおけるPrP変換の高い運動障壁が、ヘテロ接合体の優位性のもっともらしい分子機構であることを示唆している。
スーパープリオン
129M/Vのヘテロ接合体の優位性は、ヒトにおけるタンパク質のみのエピジェネティックな集団ベースの選択性の最初の証拠なのだろうか？これは明らかに注目に値する可能性である。選択性の原因は何だったのだろうか？早期の発症であったと推測してみよう。sCJDは高齢者の病気であるため、選択圧がかかるのはsCJDに対する耐性のためではない。鎌状赤血球マラリア仮説を参照されたい。129M/V変異の唯一の重要性は、プリオン病に対する抵抗性の増強である。したがって、抵抗性形質として129M/V多型が広く普及しているのは、効率的なプリオン株、すなわちスーパープリオンによるものであると仮定できる。
現代では、Kuruにおけるエンドカニバリズムや、死体下垂体由来の成長ホルモン治療や硬膜移植におけるプリオンの異所性移入によるネオカニバリズムがiCJDを引き起こしたが、これはプリオンの致死効率の悲劇を思い起こさせるものである。これらの例は、129ホモ接合体、特に129MMの個体における高いヒット率を好む、ヒトを対象とした劇的な選択性を示している。129MMの個体に効率よく作用する短い潜伏期間を持つ古代のスーパープリオンは、伝播のためのベクターがあれば、ヘテロ接合体の優位性を劇的に選択した可能性がある。従って、宿主（129MMの保因者）とプリオン株への依存がそのようなシナリオを可能にしたのである。ヘテロ接合体の優位性が選択されたのは歴史上いつなのだろうか？M129V変異体はヨーロッパ、南米、アフリカの民族集団に比べ、アジアの集団、特に日本人14にはあまり見られない。アフリカからアジアへのヒトの移動はおよそ紀元前60世紀前に起こった31。この出来事の時期については議論が多いが、現生人類がヨーロッパに移動する前にアジアが植民地化された可能性が高く、それは早くても紀元前45世紀前である32。コリンジのグループは、M129Vが古代ヨーロッパで増殖した最も可能性の高い理由は、内食によるものであると示唆した14。
高病原性病原体としてのパンゾーシスーパープリオン？
私たちの知る限り、クルーのような伝染病に対するヘテロ接合体の優位性としての129M/V多型の選択性を説明するために、エンドカニバリズムというMeadとCollingeの提案に反論するための代替仮説は提示されていない14。本稿の目的は、この提案に反論することではなく、むしろ選択圧を推進したスーパープリオンと呼ぶ仮説上のプリオン病の実際の起源について、別の可能性を付け加えることである。スーパープリオンの起源はヒトではなく、むしろ他の哺乳類であるというのである。
メガファウナが絶滅した理由はわかっていないが、気候変動、人間の狩猟、病気などが議論されている。これらの哺乳類の1種または数種が、慢性消耗性疾患（CWD）やスクレイピーに似たプリオン病に罹患した可能性もある。これらの病気はどちらも散発的に発生し、水平伝播する可能性がある。大量絶滅の修飾条件として、ある種の汎発性で壊滅的な病気が有史以前から存在していたという説は、ハイパーディジーズ説と呼ばれている34。超病原性説に対するいくつかの反論の一つは、超病原性物質がまだ説明されていないことである。スーパープリオンは、仮説上の超高病原性病原体として提唱されたマクフィーとマルクスの基準を満たす可能性がある：
病原体の安定した保菌状態が発生するリザーバー種
プリオンは疾患発生に先立ち、臨床的に沈黙している哺乳類の保菌者の中に長期間潜伏することがある。すべての哺乳類は複製プリオンの高力価を維持する能力を持っている。不可解に思われるかもしれないが、プリオンは特に草食動物、例えばヒツジ、ヤギ、シカに水平感染する。
あらゆる年齢層に影響を及ぼし、感受性種に感染を引き起こす可能性が高い
表3は、プリオン病に罹患しやすい既知の哺乳類50種以上をまとめたものである。それにもかかわらず、プリオンほど多くの異なる種が必ず致死的な病気に罹患するものは少ない。特に、人獣共通感染症であるプリオン病は、水平感染と摂取による感染の両方があり、すべての年齢層に影響を及ぼす可能性がある。
表3プリオン感染哺乳類
表はGajdusek 1976, Williams et al., 2001, Sigurdson et al., 2003から検索したデータに基づいている。2(x) TME感染、BSEに由来するTMEはMarsh et al., 1991を参照のこと。
死亡率が50～75%の範囲にある
既知のプリオン病はすべて必ず致死的である。不顕性の症例も考慮すれば、株適応は明らかな耐性種における潜在的な致死率のスペクトルを提供することになる。
正直なところ、これらすべての基準において、プリオンが超病原生物であることには弱点がある。しかし、絶滅が起こったという事実は変わらない。この仮説は一見例外的に見えるが、スーパープリオンは孤立した出来事として評価する必要はない。これまで議論されてきた、このような超病原性のエピソードがもたらす極端な結果に対する一つの可能性は、超病気が環境災害／気候変動と同時に発生し、生態学的災害を引き起こすことである。プリオン病に罹患した動物は、多くの寄生虫、細菌、ウイルス感染を保有し、さらに病気の蔓延を助長したであろう。従って、鳥類や他の動物においても、病気を併発させる複数の媒介者が病気の連鎖を促進した可能性がある。現在の証拠が乏しい中で、旧石器時代の古代遺跡がこの点で現在調査されていることは特に興味深い。人獣共通感染症の候補として、結核やウエストナイルウイルスが挙げられている41,42。MacPheeとGreenwood35は、現代のDNA抽出法を用いて旧石器時代の凍結標本を検索することで、潜在的な感染症の原因物質を調査することを主張している。推定されるウイルスやバクテリアのDNAやRNAは、数千年の間に分解されてしまった可能性が高いが、プリオンの探索も提案することは、ここでの議論に照らして賢明であろう。プリオンは分解に非常に強いことが知られており43,44、無傷で残っている可能性がある。
自然の抵抗力-進化の記録からさらなる手がかりを得る
天然プリオン株（スクレイピーやCWD）の蔓延は、北米のCWDが証明したように、驚くべき効率で個体群に深刻な影響を与える可能性がある。このような病気が発生すれば、これらの動物は増え続ける人類の格好の餌食になってしまうだろう。古代世界の大部分は、紀元前21世紀まで巨大哺乳類に覆われていたが33、今日では絶滅している。ここでは、これらの大型哺乳類が数千年にわたって人類と共存していたのである。絶滅に至った巨大哺乳類の減少が、ヒトのM129V多型のヘテロ接合体優位進化と一致したのだろうか？プリオン病、特に人獣共通感染症であるプリオン病（すなわち、vCJDの原因となるBSE感染）の潜伏期間が長いことを考えると、プリオン病によって病気になった動物が悪い食品とみなされることはなかったはずだ。古代のスーパープリオン株が哺乳類で増殖し、ヒトに効果的に伝播することは、ヒトのヘトロ接合体の優位性を誘発することに関連して非常に効率的であったはずだ。もしエンドカニバリズムの後にスーパープリオンが伝播し、ヘテロ接合体の優位性を永続させたのであれば、ヘテロ接合体の優位性は維持されたはずだ。興味深いことに、ミードらは最近、パプアニューギニアのフォア族にクルに対する抵抗性形質として現れた新しい多型G127Vを報告した。
人獣共通感染説を否定する一つの論拠は、129M/V多型に対応する捕食哺乳類が見つかるはずだということである。私たちの知る限り、これは厳密には検証されていないし、主な捕食者としてのヒトの優位性や、野生における他の哺乳類の捕食者と比べてヒトの寿命が長いことを考えると、探す価値があるにもかかわらず見つからない可能性もある。
スクレイピーに関しては、明らかに保護遺伝学が働いている。育種プログラムによるスクレイピー抵抗性ヒツジへの人為的選択（指向性進化）は、この点ではむしろ成功している。ここでの選択性は主にヒツジPrPの136,154,171位に基づいており、これはヒトPrP配列の133,151,168位に相当する。それにもかかわらず、ヒツジ内のPRNP遺伝学とスクレイピーに対する感受性は特に複雑である46。バンクボールは様々なプリオン株に対する感受性が高い種である47-49。バンクボールはヒトPrP配列の108位に相当する109位にMet/Ile多型を示す。この位置のヘテロ接合体は、様々なスクレイピー株に対する感受性を低下させる50。上記の例は、プリオン病における抵抗性メカニズムとして、ヘテロ接合体が有利であることを明らかに支持している。
ヘテロ接合体の優位性に加えて、多くの哺乳類でPrP配列のいくつかの位置が疾患感受性を調節することが報告されている。チャイニーズハムスターとシリアンハムスターのPrP配列の比較では、特にPrP配列の112位のMet-Val偏差が明らかになった。Prusinerと共同研究者らの初期の研究では、この違いが疾患感受性と相関し、Valを持つチャイニーズハムスターに有利であることが示された。チャイニーズハムスターはドナーに関係なくプリオン感染にかかりにくい51。
ヒトPrP配列の129位に相当する部位に変異を持つ種はあるのだろうか？興味深いことに、ヒトPrPの129位に相当する部位にヘテロ接合が起こっている哺乳類が、実は巨大動物から生まれた1つの種である。ロッキーマウンテンのヘラジカ（ワピチ）52では、132位はロイシンの多型であり、慢性消耗病（CWD）52に対する防御形質でもあるようだ。HuPrPの試験管内試験細動研究では、M129L変異体とM129V変異体は区別がつかなかった。もしこれが、同じスーパープリオン株による収斂進化のケースであれば、それを明らかにすることは興味深い。疾病修飾の異なる側面を持つ子牛の他の多型部位については、53に総説がある。
スーパープリオン系統
古代のスーパープリオンの特徴は何だろうか？非常に多様な動物集団に感染し、末梢感染する必要がある。神経侵襲性があり、リザーバー（宿主哺乳類、寄生媒介動物、水、土壌、植物など）において安定していることが必要である。潜伏期は、サイレントキャリアが捕食されたり、水平伝播に効率的に参加するのに十分な長さだが、生殖サイクルに介入するには短いことが最適である。このため、プリオノーゼが提供する亜急性疾患は、寿命が長く子孫の少ない大型哺乳類を特に脆弱にする。さらに、大型哺乳類は寿命が長いので、種を超えた感染を容易にするためにプリオン株の適応が可能になる。Beringueらは、異種間感染を促進する可能性のあるさまざまな経路についてまとめている。(1)ナイーブ宿主は全く抵抗性がなく、伝播しないため、プリオンの終点として機能する。(2)ナイーブな宿主は、臨床症状を伴わないサイレント・キャリアとなるが、第三の種に感染を移す能力を持つ。(3)ナイーブな宿主は、一次感染者の長い潜伏期の後に臨床症状を呈し、その後株適応の結果として潜伏期が短縮される。(4)ナイーブ宿主はドナー株と「完全一致」するため、一次感染で効率的に伝播する。(5)ナイーブな宿主は、第三の種に効率的に感染する新型株に株を転換する。
ヒトヘテロ接合体の優位性を促進するスーパープリオン候補株の分子的特徴は、おそらくM129V保因者が優位に立てるような効率的複製能力であろう。最近の研究によると、末梢感染後の線維状プリオン凝集体は非線維状凝集体よりも神経侵襲性が低い53。さらに、洗剤やカオトロープによる変性に対して高い抵抗性を持つ株は、抵抗性の低い株よりも培養時間が短い56,57。
現代において発見されたスーパープリオン候補の中で、最も汎用性が高く、最も検査され、最も効率的と思われるのがBSEである。BSEは実験的にも、また自然界でも、多種多様な哺乳類の宿主に感染することが示されている（表3）。BSEの起源は不明だが、ウシアミロイドーシス海綿状脳症（BASE）58の適応型である可能性が高く、かなり不自然な過程を経て感染した。BASEとBSEの場合、これらの株は異なる種における連続継代の間に株適応を受けることが示されている55,58。自然発生し、野生で水平感染するプリオン株には、CWDとスクレイピーがある。CWDもスクレイピーも、古代のスーパープリオンの適応型であり、上述の選択過程によって少数の種に限定されている可能性がある。ヒトに感染する可能性のある古代のスーパープリオンの適応型を持っている未知の沈黙宿主が他にも存在する可能性がある。ヒトがそのようなプリオン感染のサイレント・キャリアーであることも考えられる。日本人における硬膜移植によるCJDの異所性症例は、主に129MMホモ接合体であったことから、この考え方が支持される59。
まとめ
ヒトにおけるヘテロ接合体の優位性は、感染症（鎌状赤血球貧血）に対する集団遺伝的修飾因子であることが示されている。稀ではあるが臨床的に重要なアミロイド病（家族性アミロイド性多発神経炎）でもヘテロ接合体の優位性が働いている。PrP 129M/V多型は、知られている中で最も一般的な遺伝子疾患修飾因子の一つだが、疾患修飾因子が選択圧として欠如している集団の中で働いている。確かにsCJDは高齢者の病気であり、この推定されるヘレロジゴートの優位性を説明することはできない。したがって、この多型が現在広く普及しているのは、ヘテロ接合体保有者に対する厳しいボトルネック選択の結果である可能性が高い。鎌状赤血球貧血（HbβE6V）とは対照的に、PrP129V対立遺伝子には負の形質がなく、現代では選択圧がないにもかかわらず、この遺伝子の持続的な普及を可能にしている。いくつかの集団では、突然変異M129Vが野生型の形質よりも優勢である。この明白なパラドックスから、私たちはヒトのM129V突然変異の流行と、古代の超高病原生物による更新世哺乳類巨大動物の絶滅の収束に関する仮説を提唱した。
私たちは、ヨーロッパ人の現在の構成は、旧石器時代の汎発性スーパープリオン・パンデミックの結果である可能性を示唆している。もしこの考え方が正しければ、人獣共通感染症であるプリオン病が先史時代に大流行したことが、数十年後にヨーロッパで発生したBSEの罹患者数が少ない理由のひとつとなる。めったにないことではあるが、歴史が繰り返されるとき、それが良い方向に向かうこともある。
潜在的利益相反の開示
潜在的な利益相反は公表されていない。