医療・製薬会社の腐敗

産業界のスポンサーと研究成果
Industry sponsorship and research outcome

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www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8132492/

2017年2月16日

概要

背景

医師がどのように医療行為を行うかに影響を与える臨床研究は、医薬品や医療機器を製造する企業がスポンサーとなることが多くなっている。

これまでのシステマティックレビューでは、製薬会社がスポンサーとなった研究は、他のスポンサーを得た研究に比べて、スポンサーの製品に好意的であることが多いことが判明している。機器に関する研究でも、スポンサーシップと結果の間に同様の関連性が認められているが、医薬品に関する研究のスポンサーシップに関するものほど強力なエビデンスはない。

このレビューは、以前のコクランレビューを更新したもので、スポンサーシップと研究成果の関連性に関する実証研究を含んでいる。

目的

企業がスポンサーとなった医薬品および機器に関する研究は、他のスポンサーを得た研究と比較して、より好ましい結果をもたらすか、またバイアスのリスクに違いがあるかどうかを調査すること。

検索方法

今回の更新では、MEDLINE(2010~2015年2月),Embase(2010~2015年2月),Cochrane Methodology Register(2015, Issue 2)およびWeb of Science(2015年6月)の検索を行った。さらに、含まれる論文の参考文献リスト,過去のシステマティックレビュー,著者ファイルを検索した。

選考基準

産業界がスポンサーとなった医薬品または医療機器の一次研究と、それ以外のスポンサーを得た研究を定量的に比較した横断研究、コホート研究、システマティックレビュー、メタアナリシスなど。言語の制限は設けなかった。

データ収集・分析

2名の評価者が要旨をスクリーニングし、関連する論文を同定し、収録した。2名の評価者がデータを抽出し、含まれる論文の著者に連絡を取り、未発表の追加データを求めた。結果は、良好な結果、良好な結論、効果量、バイアスのリスク、結論が試験結果と一致するかどうかなどであった。2名の評価者が対象論文のバイアスリスクを評価した。2値化されたデータのプールリスク比 (RR)を算出した(95%信頼区間 (CI)付き)。

主な成果

今回の更新では新たに27報の論文が収録され、合計75報の論文が収録された。産業界がスポンサーとなった研究では、非産業界がスポンサーとなった研究と比較して、より頻繁に有利な効力結果RR: 1.27 (95% CI: 1.17 to 1.37) (25 paper) (中質の証拠)、同様の有害結果 RR: 1.37 (95% CI: 0.64 to 2.93) (4 paper) (非常に低質の証拠)、より頻繁に有利な結論 RR: 1.34 (95% CI: 1.19 to 1.51) (29 paper) (低質の証拠)が示された。スポンサーシップと効果の大きさについて報告した論文は19報あったが、データの報告の違いによりプールできず、結果も不均一であった。スポンサーシップと結論の関連性については、医薬品とデバイスの研究間で差は見られなかった(交互作用の検定、P = 0.98)(4論文)。企業スポンサー付き試験と非企業スポンサー付き試験を比較したところ、シーケンス作成、割付隠蔽、追跡調査、選択的アウトカム報告によるバイアスリスクに差は見られなかった。しかし、産業界がスポンサーとなった研究では、非産業界がスポンサーとなった研究に比べ、盲検化によるバイアスリスクが低いことが多く、RR: 1.25 (95% CI: 1.05 to 1.50) (13 paper)であった。産業界がスポンサーとなった研究では、非産業界がスポンサーとなった研究に比べ、結果と結論の一致度が低く、RR: 0.83 (95% CI: 0.70 to 0.98) (6論文)であった。

著者らの結論

医薬品・機器研究のスポンサーが製造会社である場合、他のスポンサーによる場合よりも、より好ましい有効性の結果や結論につながる。私たちの分析は、標準的な「偏りのリスク」評価では説明できない業界の偏りが存在することを示唆している。

平易な表現でまとめた

産業界のスポンサーと研究成果

医薬品や医療機器に関する臨床研究の結果は、医師の医療行為に影響を与え、それによって患者に提供される治療法も変わってくる。しかし、臨床研究のスポンサーは、これらの製品を製造している企業であることが多く、企業が直接研究を実施したり、全額または部分的に資金を提供したりしている。これまでの研究で、製薬会社がスポンサーになっている研究は、他のスポンサーがいる研究よりもスポンサーの医薬品を好む傾向があることが分かっている。このことは、製薬会社がスポンサーになっている研究は、スポンサーの製品に有利になるように偏っていることを示唆している。

このレビューは、医薬品および機器に関する研究のスポンサーシップについて検討した前回のレビューを更新したものである。このレビューの第一の目的は、産業界がスポンサーとなった医薬品・機器研究の発表結果や全体的な結論が、他のスポンサーによる研究と比較して、スポンサーの製品をより好む傾向があるかどうかを調べることであった。第二の目的は、そのような企業がスポンサーとなった研究が、他のスポンサーを得た研究と比較して、バイアスのリスクを増加させる方法を用いているかどうかを調べることであった。今回のアップデートでは、2010年から2015年2月までに発表された実証研究の全関連論文を包括的に検索し、新たに27論文を加え、合計75論文がレビューに含まれることになった。

企業がスポンサーとなった医薬品・機器試験では、スポンサー製品に有利な有効性結果がより多く見られた(リスク比 (RR):1.27,95%信頼区間 (CI):1.17~1.37)。非産業界がスポンサーとなった試験と比較すると、スポンサー製品に有利な有効性結果(リスク比 (RR):1.27,95%信頼区間 (CI):1.17~1.37)、同様の有害性結果 (RR:1.37,95%CI:0.64~2.93)、有利な全体結論 (RR:1.34,95%CI:1.19~1.51)が得られていた。バイアスリスクを高める可能性のある標準的な方法論的要因に関しては、盲検化を除き、企業スポンサー付き試験と非企業スポンサー付き試験の間に差は認められなかった:企業スポンサー付き試験では、非企業スポンサー付き試験よりも満足できる盲検化が報告されていることが多かった。企業がスポンサーとなった研究では、非企業がスポンサーとなった研究よりも結果と結論の一致度が低く、RR: 0.83 (95% CI: 0.70 to 0.98).We didn’t find a difference between drug and device studies in the association between sponsorship and conclusions.The industry sponsored studies in the non-custry in the industry sponsored studies than the non-dustry sponsored studies.私たちの分析は、標準的な「バイアスのリスク」評価ツールでは説明できないバイアスにより、業界がスポンサーとなった医薬品・機器研究は、業界がスポンサーでない医薬品・機器研究よりもスポンサーの製品に有利であることが多いことを示唆している。

背景

問題または課題の説明

製薬業界がスポンサーとなる臨床研究は、医師の医療行為に影響を与える (PhRMA 2008;Wyatt 1991)。製品のライフサイクルのあらゆる段階で、製薬業界が資金提供する臨床試験の数は増加しており、業界は今や米国の国立衛生研究所よりも医療研究に多額の支出を行っている (Moses 2015)。スポンサーに不利な結果や結論(高価な薬剤が同じ症状の治療に使われる薬剤と同等かそれ以下の効果や有害性を示す研究など)は、企業にかなりの財務リスクをもたらす可能性がある。

いくつかのシステマティックレビューでは、製薬企業による医薬品研究のスポンサーシップが、スポンサーの製品に有利な知見と関連していることが報告されている (Bekelman 2003;Lexchin 2003;Schott 2010a;Sismondo 2008a)。製薬企業が研究をスポンサーする方法はいくつかあり、単独スポンサー、共同スポンサー、医薬品や機器の無償提供などがある。また、問題の設定、研究のデザイン、研究の実施、データの分析方法、有利な結果の選択的報告、結論の報告における空回りなど、産業界のスポンサーが研究の結果に影響を与える可能性もいくつかある (Bero 1996;Lexchin 2012;Sismondo 2008b)。現在、研究のデザイン、実施、発表におけるスポンサーの役割について説明するよう求める雑誌もあるが、この方法は普及しているとは言えない (Tuech 2005)。さらに、産業界がスポンサーとなる研究は、規制目的で実施されることが多いため、その方法は高 い基準を満たす必要があると主張する者もいる (Rosefsky 2003)。したがって、産業界と非産業界がスポンサーとなった研究の結果の違いだけでなく、方法の違いやバイアスのリスクについても検討することが重要である。

このレビューを行うことが重要な理由

このシステマティックレビューは、著者3名によるオリジナルのシステマティックレビュー (Lundh 2012)のアップデートであり、産業界によるスポンサーシップがスポンサーに有利な結果の公表と関連するかどうかを調査した。このレビューは現在では時代遅れである。試験登録の採用などの発展により、出版バイアスがより容易に検出されるため、産業界のスポンサーシップに関連するバイアスを軽減することができる (DeAngelis 2004)。さらに、企業は現在試験登録で結果を公表し、透明性を高めるための動きを示唆している (Potthast 2014;Schwartz 2016)。しかし、最近の研究では、登録された試験、特に企業がスポンサーとなった試験においても報告バイアスが蔓延していることが判明しており、そうとは言い切れないかもしれない (Jones 2013)。また、製薬企業に対する訴訟の結果、和解契約の結果として業界の内部文書が公開されたことで、試験の実施と公表について業界が操作していた例が明らかになっている (Fugh-Berman 2010Ross 2008Steinman 2006Vedula 2009)。

メソッド

【原文参照】

目的

どうかを調査することが目的だった。

  • 製薬業界および医療機器業界による医薬品および医療機器試験のスポンサーシップは、結論も含め、スポンサーに有利な結果をもたらすことに関連する。
  • 製薬業界や機器業界がスポンサーになっている医薬品・機器試験は、他のスポンサーがいる試験と比較して、バイアスのリスクが異なる。

考察

主な結果の概要

製造会社がスポンサーとなった医薬品および機器に関する研究では、他のスポンサーによる研究よりも、有効性の結果 (例えば、通常P値を用いて定義される統計的に有意な結果を有するもの)や結論が有利になることが多いことがわかった。この知見は、幅広い疾患や治療法において一貫していた。産業界がスポンサーとなった医薬品・機器試験の有害性結果およびバイアスリスクは、非産業界がスポンサーとなった試験と比較して、盲検化に関するものを除き、差が認められなかったが、産業界がスポンサーとなった試験ではバイアスリスクが低いようであった。また、企業がスポンサーとなった試験では、非企業がスポンサーとなった試験に比べ、結果と結論の一致度が低かった。デバイス試験からのエビデンスはデータ数が少ないため限定的であったが、スポンサーシップと有利な結論との関連は医薬品試験と同様であった。

観察された異質性の理由

スポンサーシップと医薬品・機器研究の良好な有効性結果との関連については、データに許容できる異質性があったが、スポンサーシップと有害性結果および研究結論との関連については異質性が大きく、それぞれI2が96%、92%であった。

有害性に関連する異質性が大きい理由は、Als-Nielsen 論文 (Als-Nielsen 2003)の結果が、他の論文と方向性が逆であり(すなわち、産業界はより好ましい有害性の結果に対して、より好ましい有害性の結果を示した) (Halpern 2005;Kemmeren 2001;Nieto 2007)、サブグループ分析における交互作用検定が統計的に有意であることに起因していると思われる。Als-Nielsenの論文は、他の3つの論文といくつかの点で異なっている。第1に、他の論文がそれぞれ単剤 (HIV薬、経口避妊薬、吸入コルチコステロイド)の有害性結果を扱っているのに対し、様々な治療領域の試験をサンプルにしていることである。次に、単剤クラスに関する3つの論文は、有害性の結果を主要評価項目とし、定量的データを有する試験のみを対象としているが、Als-Nielsenは有害性を副次的評価項目としており、定量的有害性データを持たない試験も対象としている。有害性データのない試験は、特に非産業群で多く、それぞれ28%、52%であった。第3に、Als-Nielsenは試験のみを対象としたが、Halpern 2005は試験と観察研究の両方を、Kemmeren 2001と Nieto 2007は観察研究のみを対象としている。最後に、Als-Nielsen 2003のバイアスリスクは全体的に低いと評価したが、他の3論文のバイアスリスクは高いと評価した。

結論の異質性については、1つの理由として、統計的有意性をカットオフとして、良好な結果のコーディングは異なる論文間で同様であったが、良好な結論についてはコーディングが異なっていたことが考えられる。論文によっては、何をもって良好な結論とみなすかを記述していないものもあり、これには何らかの判断が必要であろう。また、尺度を用いた論文もあるが、同様の尺度でも、論文によってカットオフが異なる例えば、同じ6段階評価でも、ある論文では4段階評価とし (Djulbegovic 2000)、別の論文では6段階評価としている (Als-Nielsen 2003)。

また、非産業界がスポンサーとなった研究で、良好な結論を得た研究の割合が、関連性の大きさ、ひいては異質性に寄与している可能性がある。例えば、ChardとLissの論文 (Chard 2000;Liss 2006)では、産業界がスポンサーとなった研究で良好な結果が得られた割合はほぼ同じであったが(どちらも98%)、産業界がスポンサーとならなかった研究で良好な結果が得られた割合は大きく異なっており(32%と97%)、このことが、2つの研究で報告したリスク比が同じでなかったことの説明になる (RR:Liss 3.03とRR:Chard 1.01)。有利な結論の定義に違いがあることが、2つの論文で報告されたリスク比が同じでない理由を説明しているのかもしれない。例えば、Chard論文では、統計的に有意な結果が得られていない場合でも、著者らが治療法の使用を支持する場合、結論は「好ましい」とされた。

論文をバイアスリスク(低い対高い)、介入の種類(薬物対デバイス)、研究領域(混合対特定の治療または疾患)に関連して層別化したサブグループ解析は、観察された異質性を説明しなかったが、これは単純な比較であり、他の因子も異質性に寄与しているかもしれない。

スポンサーシップと効果量の関係については様々な結果が得られ、ほとんどの論文では差が認められなかった。これらの論文のうち1つを除いては、特定の治療に限定しており、それが異なる知見を説明する可能性がある。9種類の薬剤のシステマティックレビューを対象とした最近の研究では、報告バイアスが効果量に与える影響は薬剤によってかなり異なることがわかった (Hart 2012)。さらに、ある論文では、効果量を調整した場合でも、産業界がスポンサーとなった研究では、非産業界がスポンサーとなった研究と比較して、有利な結論になることが多いことが示されている (Als-Nielsen 2003)。したがって、スポンサーシップと良好な結果との関係の方向性は一致しているが、効果の大きさは治療や治療条件の種類によって異なる可能性が高い。

企業がスポンサーとなった試験で良好な結果が得られた理由

医薬品・医療機器業界は、自社製品を肯定的に示す科学出版物に強い関心を持っている。出版物は、規制、購買、医療上の決定の基礎となるからだ。これらの利害は、スポンサーの製品が比較対象製品よりも優れているように見せる方法で、研究のデザイン、実施、発表に影響を与えることができる (Bero 1996)。

産業界からの資金援助と良好な結果との関係を説明できる要因はいくつか考えられる。多くの業界スポンサーによる研究は規制要件を満たすために実施されるので、業界スポンサーによる研究は、非業界スポンサーによる研究よりもバイアスのリスクが低い可能性があると主張されてきた (Rosefsky 2003)。仮にそうであったとしても、企業スポンサーと良好な有効性結果および結論の関連性を説明することはできない。さらに、盲検化に関するものを除き、バイアスリスクの違いを示す証拠は見いだせなかった。盲検化に関しては、頭脳対頭脳試験に限定しても、企業がスポンサーとなった試験の方がバイアスリスクが低い傾向にあった (Bero 2007)。スポンサーが異なる試験間の盲検化を比較した論文では、バイアスリスクの低さを示す指標として二重盲検化という表現がよく使われていた。二重盲検化は一貫性のない用語であり、例えば、結果評価者が盲検化されていることを保証するものではない (Devereaux 2001)。したがって、二重盲検化の頻度が高いのは報告の問題であり、業界の試験の方がよりよく報告されている可能性があるこのことは、産業試験で方法論的質のスコアが高いとされたほぼすべての論文がJadadスケールを用いているという事実によってさらに立証されるこのスケールは、方法論的質よりも報告の質に焦点が置かれているという批判を受けている (Lundh 2008)。

パフォーマンス・バイアスや検出バイアスに関連するより具体的な盲検化の定義を評価したいくつかの論文でも、企業がスポンサーとなった試験の方がバイアスのリスクが低いことが示されている。また、非業界治験の場合、企業がプラセボ医薬品の入手を制限することで適切な盲検化を阻害する可能性があることを示す証拠もあり (Christensen 2012)、適切な盲検化の差が現実に存在する可能性もある。また、二重盲検はバイアスリスクの低さの代用として用いることができ、二重盲検のない試験は平均的に良好な結果を得る可能性が高い (Pildal 2007)。このバイアスの影響は、産業界がスポンサーとなった試験の結果や結論がより好ましくないことにつながるため、私たちの知見は、産業界と非産業界がスポンサーとなった試験の間の盲検化に関連するバイアスのリスクの差によって説明することはできない。

私たちの知見に対するもう一つの可能な説明は、産業界の研究はサンプルサイズが大きく、統計的に有意な結果を達成する可能性が高いということかもしれない。業界の試験は一般的に規模が大きいようだが (Als-Nielsen 2003;Booth 2008;Bourgeois 2010;Djulbegovic 2013;Etter 2007;Flacco 2015;Perlis 2005a)、サンプルサイズと他の交絡因子を制御する研究に分析を限定すると、業界のスポンサーと好ましい結果または結論の関係はまだ存在していた。

産業界の代表者は、自分たちがスポンサーとなっている試験は、成功する可能性の高い研究に資金を提供しているので、有利な結果をもたらす可能性が高いと主張している (Palmer 2003)。しかし、独立した研究者が非業界治験を行う場合、ほとんどの場合、業界の良好な試験結果に基づいて承認された治療法を試験することになる。したがって、非産業界がスポンサーとなる試験も、産業界がスポンサーとなる試験とは異なる質問に答えるために計画されない限り、成功する結果が期待される。例えば、非産業界がスポンサーとなる試験では、新しい治療法を確立された治療法と比較することができるが、産業界がスポンサーとなる試験では、新しい治療法をプラセボと比較したり、時代遅れの劣った治療法と比較したりすることができる。

したがって、産業界が研究のデザイン、実施、報告において様々な偏った選択をすることによって、過度に肯定的な結果を得ているというのが最も妥当な見方であると思われる。例えば、産業界のプロトコルは、自社製品の成功の可能性を高めるために、劣った比較対象を含むかもしれない。Djulbegovicら (Djulbegovic 2003)は、産業界がスポンサーとなった研究は、競合する劣った治療選択肢を選ぶことによって等質性に反すると主張している。これまでの研究では、産業界がスポンサーとなった試験では、プラセボ対照がより多く用いられ (Als-Nielsen 2003, Djulbegovic 2000,Dunn 2013,Estellat 2012,Katz 2006,Lathyris 2010)、活性比較薬が劣った用量で投与されたり (Rochon 1994, Safer 2002,Sinyor 2012 )、薬の投与が不適切である (Johansen 1999ことがわかっている。また、産業界は、より高い効果を得るために、臨床的意義の低い結果を選択的に主要アウトカムとして選択することもある。例えば、Djulbegovicの論文 (Djulbegovic 2013)では、企業がスポンサーとなった試験は、非企業がスポンサーとなった試験よりも主要アウトカムで高い効果量を示したが、全生存率は示さなかった。また、同様のアウトカムを比較した場合、効果量が同程度であることが多い一方で、企業がスポンサーとなった試験の方が有利な結果や結論になることが多い理由としては、このような説明も考えられる。

また、企業がスポンサーとなった研究では、事象のコーディングやデータ解析に偏りがある可能性がある (Furukawa 2004;Psaty 2008;Psaty 2010)。また、企業やその出資を受けた研究者は、好ましい結果を選択的に報告したり、好ましくない結果の研究全体を公表しなかったり、好ましい結果の研究を何度も公表したりすることがある (Chan 2004,Dwan 2008, Gøtzsche 2011,McGauran 2010,Melander 2003, Rising 2008, Vedula 2009)。解析や報告におけるこのようなバイアスは多くのケースで文書化されているが、本レビューに含まれる論文は、発表された研究の比較に焦点を当てたものである。私たちのレビューに含まれる2つの論文 (Killin 2014;Naci 2014)だけが、業界スポンサー付き試験と非業界スポンサー付き試験で選択的報告のリスクを比較し、差がないことを発見した。しかし、信頼区間が広く、分析対象が2種類の薬剤(アルツハイマー病治療薬ドネペジルとスタチン)に限定されていた。したがって、選択的な解析や報告が今回の結果にどの程度寄与しているかを判断することはできない。同様に、私たちは、企業がスポンサーとなった研究とそうでない研究の間で、有害性の結果に差がないことを発見したAls-Nielsen 2003に含まれる試験の28%が害のデータを報告しておらず、これは中央値で54%の試験が害のデータを報告していないという最近の系統的レビュー (Golder 2016)と一致しており、害の過小報告は、業界と非業界のスポンサー付き試験の両方で大きな問題のようである。

また、企業がスポンサーとなった試験では、結果の過度の解釈や結論へのスピンの使用によって、有利な結論に達する可能性がある (Boutron 2010)。私たちは、産業界がスポンサーとなった試験は、非産業界がスポンサーとなった試験と比較して、結果と結論の一致率が低いことを見出し、産業界がスポンサーとなった試験の結論は信頼性が低いことを示唆した。

また、非産業界グループの研究の中には、製薬会社や医療機器業界と利害関係のある著者がいて、研究結果の解釈に影響を与えている可能性があり (Stelfox 1998;Wang 2010)、それによって研究の結論に対する業界の偏りの測定効果が薄れていることに注意する必要がある。また、研究のスポンサーが誰であるかを明記していない研究は、非業界のスポンサーとした。これらの研究のいくつかは産業界がスポンサーである可能性が高いので、この誤分類はヌルに対する同様のバイアスにつながったと思われる。しかし、感度分析では、スポンサーを明記していない研究を除外したが、結果に変化は見られなかった。

業界の偏りを示すさらなる証拠は、試験治療のメーカーがスポンサーとなった研究と対照治療のメーカーがスポンサーとなった研究の比較に起因している。これらの研究は、特定の薬物クラスまたは機器の種類に限定され、類似の方法論を持っているため、同種のものを比較する利点があった。薬剤の臨床試験に関する3つの論文に限定されてはいるが、調査結果は、業界と非業界のスポンサーによる研究の比較よりも強い関連性を示している。これらの比較は、同じ市場で競合する医薬品に限定されているため、その医薬品を良い意味で紹介するためにプラセボ対照試験で必要な程度よりも大きく結果に影響を与えるように企業に圧力をかけている可能性がある。

要約すると、良好な有効性結果と結論に関連する業界のバイアスは、バイアスのリスクに関する従来の尺度 (例えば、割付の隠蔽の欠如、盲検化、脱落)やサンプルサイズ以外の要因によって媒介される可能性があるということである。このインダストリー・バイアスは、比較対象の選択、投与量や比較のタイミング、結果の選択、選択的な解析、選択的な報告といった要因によって部分的に媒介される可能性がある。

エビデンスの質

収録された論文の大半は、バイアスのリスクが高いと判断された。多くは研究実施に関する情報を欠き、関係に影響を与える可能性のある交絡因子をコントロールしていなかった。しかし、バイアスのリスクの低い論文も14報あり、これらの論文に限定した分析では、業界のスポンサーシップと結論の関係が実際に強化された。一般に、研究における産業界のバイアスの存在を示す説得力のある一貫した証拠が存在する。しかし、機器に関する研究の証拠群は、医薬品に関する研究ほど強力ではない。外科分野では、デバイスやその他の介入に関する研究を含む多くの論文が発表されているが (Amiri 2014;Cunningham 2007;Khan 2008;Leopold 2003;Roach 2008;Shah 2005;Sun 2013;Yao 2007)、これらの論文ではデバイス研究に関する個別のデータは報告されていない。

レビュープロセスにおける潜在的な偏り

包括的な検索を行い、方法はCochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0(Higgins 2011a)に概説されたプロトコルであらかじめ指定した基準に基づいており、今回の更新レビューは前回のレビュー (Lundh 2012)から収録論文数が大幅に増加した。とはいえ、いくつかの限界もある。まず、収録するのは発表済みの論文のみとした。最初のバージョンのレビュー (Lexchin 2003)では、会議の要旨や構造化されていない手紙のデータの完全性と質に問題があると判断し、今回のレビューには含めないことにした。このレビューの前バージョン (Lundh 2012)に対するコメントで、学会要旨とレターを除外したことで出版バイアスが発生した可能性が示唆された。今回の更新では、これらの論文を感度分析に含めることにしたが、同様の結果が得られた。しかし、2報の論文からしか定量データを含めることができず、関連する論文を見落とした可能性がある。しかし、対象論文の数が多いため、このような未同定論文が結果に大きな影響を与えることはないと考えている。また、対象論文の異質性から、ファネルプロットを用いた出版バイアスの評価は解釈が困難であるため、行わないこととした。

第2に、収録論文の偏りリスクの評価は、臨床試験の「偏りリスク」評価 (Higgins 2011b)のような有効な基準には基づかないものとした。このような論文には有効な評価ツールが存在しないため、独自の基準を作成し、システマティックレビューの評価ツール (Oxman 1991;Shea 2007)と同様の項目を盛り込んだ。

第3に、論文のバイアスリスクの評価に含まれなかった項目として、アウトカムのコーダーが研究のスポンサーの状況を知らされていなかったかどうかがある。この種の論文が製薬業界に対して特定の見解を持つ著者によって書かれた場合、スポンサーの状況を知っていると、アウトカムが良好かどうかの評価、特に結論については、定性的なものであるため、バイアスが生じる可能性がある。また、対象論文の中には、その分野で何度も発表している著者によって書かれたものもあり、バイアスのリスクが高まる可能性がある。これらの論文では、研究のスポンサーの有無について盲検化されたコーダーと非盲検化されたコーダーが使用された。コーディングの一致率は高く、バイアスがないことを示唆している (Als-Nielsen 2003;Bero 2007;Kjaergard 2002)。同様に、すべての査読者 (AL、BM、JL、JS、LB)はこの分野で数回発表しており、査読者の1人 (LB)は含まれる論文のうち4本の著者であり (Bero 2007;Cho 1996;Rasmussen 2009;Rattinger 2009)、バイアスがかかっていた可能性がある。また、論文中のデータの表現方法から、データ抽出の盲検化は不可能であった。また、データ抽出者はいずれも対象論文の共著者ではなかった。さらに、アウトカムのデータ抽出は、実際の数値を抽出するため、定性的な解釈を伴わない。

第4に、このレビューに含まれる論文が同じ研究をいくつか含んでいた場合,その結果は独立したものにはならないだろう。さらに、一部の論文には同じ研究の一部が含まれていたが (Corona 2014;Xu 2013),結果は異なっており、これは包含基準やデータ抽出の違いによって説明される可能性がある。ほとんどの論文では、含まれる研究の参考文献リストを提供しておらず、生データにアクセスできることもほとんどなかったため、ほとんどの場合,研究の重複の可能性を評価することは不可能であった。そこで、特定の治療法や疾患に関する論文に限定して感度分析を行い、その領域に関連する論文がない場合に、感度分析を行った。その結果、同様の結果が得られたが、信頼区間はより広くなった。

他の研究またはレビューとの一致および不一致

今回の結果は、これまでのシステマティックレビュー (Bekelman 2003;Lexchin 2003;Schott 2010a;Sismondo 2008a)と一致しているが、関連性のリスク比はこれまでの定量推定値より小さく、私たちの過去の推定値と同様である (Lundh 2012)。これまでのレビューでは、有利な有効性の結果や結論を区別せず、スポンサーシップとアウトカムの関連性を見ていた。Bekelman 2003ではOR 3.60 (95% CI: 2.63 to 4.91)、Lexchin 2003ではOR 4.05 (95% CI: 2.98 to 5.51)であった。オッズ比に換算すると、私たちのレビューでは、結果が2.05(95%CI:1.66~2.52)、結論が2.69(95%CI:2.04~3.54)であることがわかった。この差は偶然によるものかもしれないし、先のレビューでは、薬理経済分析、非薬物研究、構造化されていない手紙や会議の要旨も含まれていたためかもしれない。また、例えば、試験登録による報告バイアスが減少するなど、時間の経過とともに業界のバイアスの程度が低下している可能性もある。がん領域の薬剤試験に関するある論文 (Djulbegovic 2013)では、企業がスポンサーとなった試験とそうでない試験の治療効果の大きさが時間の経過とともに似てきたことが示唆されている。しかし、この分析では、公表済み試験と未公表試験の両方が含まれており、スポンサーシップと結果や結論の時間的な関連性は調査されていない。一方、最近の論文では、登録された試験、特に産業界がスポンサーとなった試験でも報告バイアスが蔓延していることが判明している (Jones 2013)。次に、最新の論文の一つ (Flacco 2015)は、2011年に発表された薬物試験をサンプリングし、結果についてOR: 2.8 (95% CI: 1.6 to 4.7)とし、業界のバイアスが時間の経過と共に変化していないことを示唆している。

有害性の結果については、他に1件のシステマティックレビュー (Golder 2008)が発表されている。データの異質性が予想されるため、著者はメタ分析を行わないことにした。このレビューの結果は、産業界がスポンサーとなった研究とそうでない研究の間に有害性の結果に差がないという私たちの所見と一致しているが、個々の論文間の所見に大きなばらつきがある。

著者らの結論

方法論的研究への示唆

現在、Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0では、スポンサーシップに関連する問題を認めているが、「バイアスのリスク」評価における独立した領域として業界のスポンサーシップを評価することは推奨していない (Higgins 2011b)。その前提は、スポンサーの影響は、有利な結果の選択的報告など、現在評価されているバイアスのメカニズムを通じて媒介されるということである。スポンサーシップと選択的転帰報告のバイアスとの関連を検討したコクランレビュー (Dwan 2011)では、その関連についての証拠は不確かであるとされた。しかし、選択的転帰報告の評価は複雑で、バイアスの検出が困難な場合もある (Kirkham 2010)。有利な結果の広範な選択的報告を記録したいくつかの研究では、企業が出資した研究のみを調査しているため (Rising 2008;Vedula 2009)、企業が出資していない研究との比較が不可能である。

私たちのデータは、産業界がスポンサーとなった研究でより良好な結果が得られたのは、コクランレビューの「バイアスリスク」評価ツールに記録されている要因以外のものが介在していることを示唆している。業界のスポンサーシップは、それ自体がバイアスを生み出すプロセスではなく、例えば割付の隠蔽の欠如のように、バイアスの危険因子であることから、業界のバイアスはメタバイアスとみなされるべきであることが示唆されている (Goodman 2011)。しかし、現在コクランレビューの標準的なバイアスリスク評価手法で評価されている特性は、企業がスポンサーとなっている研究におけるバイアスの追加リスクを捉えていない可能性が高い。例えば、ハンドブックでは、コンパレータの投与量などのデザインの問題は、バイアスの問題ではなく、一般化可能性の問題であると述べている。しかし、薬理学的介入には用量反応曲線があり、用量反応曲線上で比較可能な場所にない薬剤を試験することは、系統的で不公平かつ偏った比較を設定することになる(Safer 2002)。

その結果、私たちのデータは、産業界のスポンサーシップはバイアスを誘発するものとして扱われるべきであり、産業界のバイアスは別の領域として扱われるべきであると示唆した。スポンサーシップが結果に影響を与えるメカニズムには多くの微妙なものがあり、したがって、スポンサーシップの評価はこれらのメカニズムの代理として使用されるべきである。興味深いことに、システマティックレビューの方法論的質評価のためのAMSTARツールは、資金提供や利益相反を領域として含んでいる (Shea 2007)。環境リスクを評価する研究におけるバイアスのリスクを評価するためのコクランツールの適応も、資金源と利益相反を領域として含んでいる (Johnson 2016)。今後のシステマティックレビューにおいて、産業界のバイアスなどを報告、評価、対処するための方法を開発する必要がある。具体的には、コクランレビューにおいて産業バイアスがどのように扱われているかに焦点を当てた、さらなる方法論的研究が必要である。

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