産業界のスポンサーと研究成果
Industry sponsorship and research outcome

企業がスポンサーとなった試験で良好な結果が得られた理由

医薬品・医療機器業界は、自社製品を肯定的に示す科学出版物に強い関心を持っている。出版物は、規制、購買、医療上の決定の基礎となるからだ。これらの利害は、スポンサーの製品が比較対象製品よりも優れているように見せる方法で、研究のデザイン、実施、発表に影響を与えることができる (Bero 1996）。

産業界からの資金援助と良好な結果との関係を説明できる要因はいくつか考えられる。多くの業界スポンサーによる研究は規制要件を満たすために実施されるので、業界スポンサーによる研究は、非業界スポンサーによる研究よりもバイアスのリスクが低い可能性があると主張されてきた (Rosefsky 2003）。仮にそうであったとしても、企業スポンサーと良好な有効性結果および結論の関連性を説明することはできない。さらに、盲検化に関するものを除き、バイアスリスクの違いを示す証拠は見いだせなかった。盲検化に関しては、頭脳対頭脳試験に限定しても、企業がスポンサーとなった試験の方がバイアスリスクが低い傾向にあった (Bero 2007）。スポンサーが異なる試験間の盲検化を比較した論文では、バイアスリスクの低さを示す指標として二重盲検化という表現がよく使われていた。二重盲検化は一貫性のない用語であり、例えば、結果評価者が盲検化されていることを保証するものではない (Devereaux 2001）。したがって、二重盲検化の頻度が高いのは報告の問題であり、業界の試験の方がよりよく報告されている可能性がある。このことは、産業試験で方法論的質のスコアが高いとされたほぼすべての論文がJadadスケールを用いているという事実によってさらに立証される。このスケールは、方法論的質よりも報告の質に焦点が置かれているという批判を受けている (Lundh 2008）。

パフォーマンス・バイアスや検出バイアスに関連するより具体的な盲検化の定義を評価したいくつかの論文でも、企業がスポンサーとなった試験の方がバイアスのリスクが低いことが示されている。また、非業界治験の場合、企業がプラセボ医薬品の入手を制限することで適切な盲検化を阻害する可能性があることを示す証拠もあり (Christensen 2012）、適切な盲検化の差が現実に存在する可能性もある。また、二重盲検はバイアスリスクの低さの代用として用いることができ、二重盲検のない試験は平均的に良好な結果を得る可能性が高い (Pildal 2007）。このバイアスの影響は、産業界がスポンサーとなった試験の結果や結論がより好ましくないことにつながるため、私たちの知見は、産業界と非産業界がスポンサーとなった試験の間の盲検化に関連するバイアスのリスクの差によって説明することはできない。

私たちの知見に対するもう一つの可能な説明は、産業界の研究はサンプルサイズが大きく、統計的に有意な結果を達成する可能性が高いということかもしれない。業界の試験は一般的に規模が大きいようだが (Als-Nielsen 2003;Booth 2008;Bourgeois 2010;Djulbegovic 2013;Etter 2007;Flacco 2015;Perlis 2005a）、サンプルサイズと他の交絡因子を制御する研究に分析を限定すると、業界のスポンサーと好ましい結果または結論の関係はまだ存在していた。

産業界の代表者は、自分たちがスポンサーとなっている試験は、成功する可能性の高い研究に資金を提供しているので、有利な結果をもたらす可能性が高いと主張している (Palmer 2003）。しかし、独立した研究者が非業界治験を行う場合、ほとんどの場合、業界の良好な試験結果に基づいて承認された治療法を試験することになる。したがって、非産業界がスポンサーとなる試験も、産業界がスポンサーとなる試験とは異なる質問に答えるために計画されない限り、成功する結果が期待される。例えば、非産業界がスポンサーとなる試験では、新しい治療法を確立された治療法と比較することができるが、産業界がスポンサーとなる試験では、新しい治療法をプラセボと比較したり、時代遅れの劣った治療法と比較したりすることができる。

したがって、産業界が研究のデザイン、実施、報告において様々な偏った選択をすることによって、過度に肯定的な結果を得ているというのが最も妥当な見方であると思われる。例えば、産業界のプロトコルは、自社製品の成功の可能性を高めるために、劣った比較対象を含むかもしれない。Djulbegovicら (Djulbegovic 2003）は、産業界がスポンサーとなった研究は、競合する劣った治療選択肢を選ぶことによって等質性に反すると主張している。これまでの研究では、産業界がスポンサーとなった試験では、プラセボ対照がより多く用いられ (Als-Nielsen 2003, Djulbegovic 2000,Dunn 2013,Estellat 2012,Katz 2006,Lathyris 2010）、活性比較薬が劣った用量で投与されたり (Rochon 1994, Safer 2002,Sinyor 2012 ）、薬の投与が不適切である (Johansen 1999）ことがわかっている。また、産業界は、より高い効果を得るために、臨床的意義の低い結果を選択的に主要アウトカムとして選択することもある。例えば、Djulbegovicの論文 (Djulbegovic 2013）では、企業がスポンサーとなった試験は、非企業がスポンサーとなった試験よりも主要アウトカムで高い効果量を示したが、全生存率は示さなかった。また、同様のアウトカムを比較した場合、効果量が同程度であることが多い一方で、企業がスポンサーとなった試験の方が有利な結果や結論になることが多い理由としては、このような説明も考えられる。

また、企業がスポンサーとなった研究では、事象のコーディングやデータ解析に偏りがある可能性がある (Furukawa 2004;Psaty 2008;Psaty 2010）。また、企業やその出資を受けた研究者は、好ましい結果を選択的に報告したり、好ましくない結果の研究全体を公表しなかったり、好ましい結果の研究を何度も公表したりすることがある (Chan 2004,Dwan 2008, Gøtzsche 2011,McGauran 2010,Melander 2003, Rising 2008, Vedula 2009)。解析や報告におけるこのようなバイアスは多くのケースで文書化されているが、本レビューに含まれる論文は、発表された研究の比較に焦点を当てたものである。私たちのレビューに含まれる2つの論文 (Killin 2014;Naci 2014）だけが、業界スポンサー付き試験と非業界スポンサー付き試験で選択的報告のリスクを比較し、差がないことを発見した。しかし、信頼区間が広く、分析対象が2種類の薬剤（アルツハイマー病治療薬ドネペジルとスタチン）に限定されていた。したがって、選択的な解析や報告が今回の結果にどの程度寄与しているかを判断することはできない。同様に、私たちは、企業がスポンサーとなった研究とそうでない研究の間で、有害性の結果に差がないことを発見した。Als-Nielsen 2003に含まれる試験の28%が害のデータを報告しておらず、これは中央値で54%の試験が害のデータを報告していないという最近の系統的レビュー (Golder 2016）と一致しており、害の過小報告は、業界と非業界のスポンサー付き試験の両方で大きな問題のようである。

また、企業がスポンサーとなった試験では、結果の過度の解釈や結論へのスピンの使用によって、有利な結論に達する可能性がある (Boutron 2010）。私たちは、産業界がスポンサーとなった試験は、非産業界がスポンサーとなった試験と比較して、結果と結論の一致率が低いことを見出し、産業界がスポンサーとなった試験の結論は信頼性が低いことを示唆した。

また、非産業界グループの研究の中には、製薬会社や医療機器業界と利害関係のある著者がいて、研究結果の解釈に影響を与えている可能性があり (Stelfox 1998;Wang 2010）、それによって研究の結論に対する業界の偏りの測定効果が薄れていることに注意する必要がある。また、研究のスポンサーが誰であるかを明記していない研究は、非業界のスポンサーとした。これらの研究のいくつかは産業界がスポンサーである可能性が高いので、この誤分類はヌルに対する同様のバイアスにつながったと思われる。しかし、感度分析では、スポンサーを明記していない研究を除外したが、結果に変化は見られなかった。

業界の偏りを示すさらなる証拠は、試験治療のメーカーがスポンサーとなった研究と対照治療のメーカーがスポンサーとなった研究の比較に起因している。これらの研究は、特定の薬物クラスまたは機器の種類に限定され、類似の方法論を持っているため、同種のものを比較する利点があった。薬剤の臨床試験に関する3つの論文に限定されてはいるが、調査結果は、業界と非業界のスポンサーによる研究の比較よりも強い関連性を示している。これらの比較は、同じ市場で競合する医薬品に限定されているため、その医薬品を良い意味で紹介するためにプラセボ対照試験で必要な程度よりも大きく結果に影響を与えるように企業に圧力をかけている可能性がある。

要約すると、良好な有効性結果と結論に関連する業界のバイアスは、バイアスのリスクに関する従来の尺度 (例えば、割付の隠蔽の欠如、盲検化、脱落）やサンプルサイズ以外の要因によって媒介される可能性があるということである。このインダストリー・バイアスは、比較対象の選択、投与量や比較のタイミング、結果の選択、選択的な解析、選択的な報告といった要因によって部分的に媒介される可能性がある。