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Human herpesvirus infections and dementia or mild cognitive impairment: a systematic review and meta-analysis
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6426940/
要旨
認知症の発症における感染因子の役割に関心が高まっているが、現在のところエビデンスは限られている。我々は、8種類のヒトヘルペスウイルスのいずれかが認知症または軽度認知障害（MCI）の発症に及ぼす影響を調べるために、システマティックレビューとメタアナリシスを行った。コクラン図書館、Embase、Global Health、Medline、PsycINFO、Scopus、Web of Science、臨床試験登録、灰色文献源を、コホート、症例対照または自己対照デザインの観察研究、またはヘルペスウイルスに対する介入の無作為化対照試験を対象に、開始から 2017年12月までに検索した。プール効果推定値と95%信頼区間（CI）は、デザイン、アウトカム、ウイルスの種類、方法、測定部位が同じ研究を横断するランダム効果メタアナリシスによって作成した。
我々は、さまざまな地理的設定にまたがる57件の研究を組み入れた。IgG血清陽性率で測定したヘルペスウイルスの過去の感染は、一般的に認知症リスクとは関連していなかった。
中等度と評価された1件のコホート研究では、水痘帯状疱疹ウイルスの再活性化（眼帯状疱疹）と認知症発症との関連が示された（HR 2.97;95%CI、1.89～4.66）。
単純ヘルペスウイルス1型または1/2型不詳、サイトメガロウイルス、ヒトヘルペスウイルス6型への最近の感染または再活性化は、血清IgM、高力価IgG、または臨床疾患によって測定された認知症またはMCIと関連している可能性があるが、結果は研究間で一貫性がなく、全体的なエビデンスは非常に質が低いと評価された。
ヘルペスウイルスが認知症リスクに影響を与えるかどうか、いつ、誰の間で認知症リスクに影響を与えるかを明らかにするためには、認知症発症から十分に近い時期に実施された、繰り返しのウイルス測定を確実に行う長期的な集団研究が必要である。
はじめに
慢性的なウイルス感染が認知症のリスクを高めるかどうかは、数十年にわたる研究にもかかわらず、質の高い集団研究が不足している。それにもかかわらず、認知症の3分の1程度の症例が修正可能な危険因子によるものであるとされている1。これに加えて、2050年までに世界の認知症患者数は2.8倍の1億3,150万人に増加すると予測されており、効果的な治療法がないことから、新たな修正可能な危険因子の探索に拍車がかかっている。
全身性の炎症性成分を持つ感染症は、ミクログリアの活性化とプロ炎症性メディエーターの放出を介して脳の反応を誘発する可能性がある3。慢性的な抗原性刺激はまた、年齢に関連した免疫系のリモデリングに寄与し、認知症などの障害における神経変性を加速する可能性がある4,5。神経細胞やグリア細胞培養では、単純ヘルペスウイルス1型（HSV-1） ・日常的にヒトに感染する8つのヘルペスウイルスの1つ ・アルツハイマー病で見られるものと同様の分子変化を誘導する、例えば、βアミロイド蓄積6,神経毒性を持つアミロイド前駆体タンパク質断片の生成7,およびタウ過リン酸化8。しかし、HSV-1が生体内で同様の作用を示すかどうかは不明である。
ヘルペスウイルスの検出方法と認知症の診断方法が異なる小規模な症例対照研究のメタアナリシスでは、HSV-1とアルツハイマー病（プールドOR 1.38;95%CI 1.03-1.84)エプスタインバーウイルス（EBV）とアルツハイマー病（プールドOR 1.55;95%CI 1.12-2.13）との間に暫定的な関連性が示唆された9。しかし、データは異なる部位のヘルペスウイルスを検出する研究間でプールされたものであり、過去の感染は最近の感染と区別されず、一次感染はウイルスの再活性化と区別されなかったため、解釈は困難であった。ここでは、8種類のヒトヘルペスウイルスのいずれかへの感染または再活性化と、認知症または軽度認知障害（MCI）発症のリスクに関する文献を系統的にレビューした。
方法
このシステマティックレビューおよびメタアナリシスは、PRISMAガイドライン10に準拠して実施され 2017年1月7日にInternational Prospective Register of Systematic Reviewsに登録された（登録番号：CRD42017054684）。
検索戦略
任意の言語で、任意のヒトヘルペスウイルスと成人の認知症またはMCIとの関連を報告する論文を、任意の設定で、Cochrane Library、Embase、Global Health、Medline、PsycINFO、Scopus、Web of Science、および灰色文献ソースを検索した。検索はデータベース開始から 2017年3月7日までに行われた。この日以降に発表された主要論文を特定した後 2017年12月7日に2016年と2017年に限定して検索を繰り返した（完全な検索戦略についてはデータサプリを参照）。
研究の選択
我々は、臨床または検査基準で定義されたHSV-1,HSV-2,水痘帯状疱疹ウイルス（眼帯状疱疹)EBV、サイトメガロウイルス（CMV）およびヒトヘルペスウイルス6,7,8型（HHV-6,7,8）への感染、再活性化、および関連する場合にはワクチン接種または治療を行った研究を対象とした。主要転帰は認知症（全型）とMCIであった。ランダム化比較試験（RCT)コホート試験、ケースコントロール試験、ケースクロスオーバー試験、自己対照ケースシリーズ試験のうち、効果推定値を算出するのに十分なデータがあるものを対象とした。詳細なプロトコルは別の場所で発表されている11。2人の査読者（HJF、CWG）がすべてのタイトルと要旨を並行してスキャンし、フルテキストの原稿を選択して査読した。フルテキスト原稿は並行して審査され、除外理由が記録された。3 人目の査読者（LS）が不一致を解消した。必要に応じて、著者にメールで連絡し、不足情報を入手した。
データ抽出
最初の 3 研究については 2 人のレビュアー（HJF、CWG）が標準化されたデータ抽出テンプレートに従って並行して データを抽出し、残りの研究については 1 人のレビュアー（HJF）がデータを抽出した。著者、年、デザイン、設定、研究集団、曝露、転帰、比較因子の定義と確認に関する情報を含めた。また、母集団の規模、フォローアップ期間、アウトカム（症例対照研究の場合は曝露）を有する被験者の数、統計的方法、主要結果、サブグループ分析を抽出した。生データのみが報告されている場合には、適切なオンライン計算機を用いて未調整効果推定値と95%信頼区間を計算した。
バイアスのリスクと品質評価
バイアスのリスクは、コクラン共同研究のアプローチ12,13に沿って評価された。観察研究については、交絡因子、参加者選択、変数の誤分類、欠損データ、逆因果関係によるバイアスを考慮した。介入研究については、RCTに関連する領域（選択バイアス、パフォーマンスバイアス、検出バイアス、患者減少バイアス、報告バイアス）を含めた。最初の3つの研究については2人のレビュアーが並行してバイアスのリスクを評価し、その後1人のレビュアーが残りの研究を評価した。各領域を「高」、「中程度」、「低」、「不明」のリスクに分類し、感度分析では、「高リスク」と評価された領域が1つ以上ある研究を削除した。漏斗プロットとBeggの検定14を用いて、少なくとも10件の研究があった場合には、論文の偏りを調査した。最後に、Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation（GRアルツハイマー病E）15を用いて、ウイルス曝露とアウトカム別に累積エビデンスの質を推定した（データ補足参照）。
統計的分析
結果は、曝露（ウイルス型）と転帰（認知症またはMCI）別に示された。暴露は、最近の感染/再活性化（ウイルス核酸、血清IgM、髄腔内抗体合成、高血清IgG価、または最近の臨床病歴によって測定）と過去の感染（IgG血清陽性によって測定）に細分化した。アウトカム、デザイン、詳細な曝露基準（ウイルスの種類、方法、曝露測定部位）が同一の研究が少なくとも2件ある場合に、データをメタ解析した。固定効果モデルとランダム効果モデルの両方を用いてメタアナリシスを行ったが、ランダム効果モデルの最終結果は一貫性のためにのみ提示した：ランダム効果モデルは、少なくとも中程度の不均一性（I2 > 25%）がある場合に、より適切であると判断された。年齢、APOE4の状態、認知症の基礎となる原因などによるサブグループ分析は、必要に応じて検討された。
結果
研究の特徴
初期検索では、4,526 件の引用文献が検索され、そのうち 136 件がフルテキストレビューに選ばれ、55 件が含まれていた。更新検索では480件の被引用文献が検索され、そのうち5件がフルテキストレビューされ、2件が追加検索された（図1）。57研究（症例対照43件、コホート13件、RCT1件）は、1974年から 2017年の間に、さまざまな地理的設定で発表された（英国（n=14)欧州のその他の地域（n=22)極東（n=8)米国（n=7)その他の地域/報告されていない地域（n=6））。アウトカムは認知症単独（アルツハイマー病（n=35)AIDS関連認知症（n=5)血管性認知症（n=2)混合型または特定不能の認知症（n=4））とした46研究で、5研究はアルツハイマー病および/またはMCIを対象とし、残りの6研究はMCI単独を対象とした（e-表1）。ヘルペスウイルスが認知症やMCIに及ぼす影響については163件の研究で推定された（119件の主効果、44件のサブグループ解析：e-表2）。
図1 研究選択のフロー図
個々のヘルペスウイルスの効果
HSV-1については、32件の症例対照研究16-47および3件のコホート研究48-50で認知症またはMCIとの関連が調査された。2件の研究ではバイアスのリスクが高い領域がなかった49,50,3件の研究では1つの領域38,43,48,30件の研究ではバイアスのリスクが高い領域が2つ以上あった（e-表3）。17件の死後症例対照研究では、すべての研究で少なくとも2つのバイアスのリスクが高い領域を有していたが、認知症患者の脳内HSV-1の検出には対照研究との差は認められなかった：17件中14件の研究では100人未満の参加者であったが、プールされたOR 1.31;95%CI 0.90-1.90;であった。また、リンパ球中のHSV1 DNA（2つの研究）22,24,髄腔内HSV1抗体合成（1つの研究）36,HSV1 IgG血清陽性（8つの研究）25,32,33,38,44,47-49,またはIgGサブクラス（1つの研究）31と認知症との間には関連性はなかった。ある症例対照研究では、アルツハイマー病患者では対照群に比べてHSV1 IgGの力価が高いことが示唆されている（調整後OR 1.22;95%CI、1.04-1.43）20。OR 2.87;95%CI、1.14-7.2232（図2）。MCIについては、症例対照研究でHSV-1 IgG血清陽性（3件）25,33,47,HSV-1 IgGサブクラス（1件）31,または血中HSV-1検出（方法は不明、1件）39との関連は示されていない（e-図1）。バイアスのリスクが高い領域を持たない集団コホートでは、4年間の認知機能低下率とHSV-1ベースライン抗体価50との間に関連性は認められなかった。
図2 単純ヘルペスウイルス1型感染が認知症リスクに及ぼす影響…!
年齢の調整/マッチングは行われていない。脳におけるHSV1の影響を評価した1件の研究（Lin, 1998）は、別の研究（Lin, 2002a）と同じデータを使用しているため、ここには含まれていない;しかしながら、サブグループ解析のために保持されている。
HSV-1/2（型は特定されていない）の影響は、さらに5件の症例対照研究51-55および3件のコホート研究56-58で評価された。3件の研究ではバイアスのリスクが高い領域がなかった53,57,58,1件の研究では1つの領域があり56,4件の研究ではバイアスのリスクが高い領域が複数あった51,52,54,55。結果はまちまちであった;2件の小規模な死後症例対照研究（プールされたOR 1.54;95%CI 0.18-13.38）では、脳内のHSV-1/2は認知症と関連していなかった（全体のn=71）51,54。血清IgMは3件のコホート研究（プールされたOR 1-73;95%CI、1.12-2.68）で認知症との関連を示したが（0-1ドメインはバイアスのリスクが高い56-58)ケースコントロール研究では効果は認められなかった53。HSV-1/2に対するIgG抗体陽性は、2つのコホート研究（プールドOR 1.18;95%CI 0.73-1.92）56,57では認知症とは関連していなかったが、2つの症例対照研究（プールドOR 2.53;95%CI 1.01-6.34）52,53ではわずかに関連していた（図3）。ある研究では、平均HSV-1/2血清抗体価に認知症患者と対照群との間に差は認められなかった（効果推定値は報告されていない）55。
図3 単純ヘルペスウイルス2型または不特定の単純ヘルペスが認知症リスクに及ぼす影響！？
HSV-2については、3件の症例対照研究29,39,42があり、いずれもバイアスのリスクが高い≧2領域であった。脳内に検出されたHSV-2ウイルスと認知症との関連は2件の研究では認められなかった：プールされたOR 0.53;95%CI,0.18-1.5629,42,一方、3件目の研究では血中HSV-2（測定値は不詳）と血管性MCIとの関連を示した：未調整OR 4.29;95%CI、2.01-9.1639（図3）。
眼帯状疱疹と認知症との関係は、バイアスのリスクが高い領域がない1件のコホート研究59と、バイアスのリスクが高い領域が2つ以上ある5件のケースコントロール研究27,40,44,46,52で検討された。コホート研究では、眼帯状疱疹（眼帯状疱疹再活性化）と認知症との間に非常に強い関連性が示された：調整後HR 2.97;95%CI、1.89-4.6659。2件の症例対照研究（プールされたOR 0.79;95%CI 0.23-2.77）27,40および他の2件の症例対照研究（プールされたOR 0.67;95%CI 0.38-1.17）の眼帯状疱疹 IgG血清抗体のいずれも認知症とは関連していなかった44,52（図4）。さらに1件の症例対照研究では、血清IgG反応性とアルツハイマー病との関連は報告されていないが、推定値は提示されていない46。
図4 水痘帯状疱疹ウイルスとエプスタインバーウイルスが認知症リスクに及ぼす影響！？
年齢の調整/マッチングは行っていない。
EBVについては、3件の症例対照研究42,44,60があり、それぞれがバイアスのリスクが高い≧2領域であった。死後の脳を対象とした1件の小規模研究（n = 10）では、脳内EBV DNAは認知症と関連していなかった。OR 1.00;95%CI,0.02-59.9342であったが、別の研究では血液中のEBV DNAと認知症との間にわずかな関連性が認められた：未調整OR 1.46;95%CI、1.01-2.1160。3つ目の研究では、3つのEBV抗原に対する血清抗体は認知症と関連していないことがわかった44（図4）。バイアスのリスクが高い1つの領域を対象とした追加の入れ子になった症例対照研究では、2年間の追跡調査でMCIを発症した人の間でEBV IgGレベルの上昇が示された（p = 0.003）43。
CMVと認知症またはMCIとの関連は、17件の症例対照研究29,30,32,38-41,44-47,52,55,60-63および3件のコホート研究49,50,64で調査された。4件の研究では、バイアスのリスクが高いドメインがなかった49,50,63,64,1件の研究ではドメインが1つ38,15/20件の研究ではバイアスのリスクが高いドメインが2つ以上であった。脳内CMV DNA（4件の症例対照研究からのプールドOR 2.25;95%CI 0.55-9.24）29,41,42,45,CMV特異的血清IgG（8件の症例対照研究からのプールドOR 1.30;95%CI 0.65-2.63）32,38,44,47,52,61-63,および高CMV抗体価（1件の症例対照研究）32は、いずれも認知症とは関連していなかった。さらに3件の症例対照研究では、血中CMV IgG抗体価を認知症患者と対照群で比較したが、効果の推定値は示されていない。ベースライン時のCMV IgG血清陽性は、バイアスのリスクの高い領域がない1つのコホートにおいてアルツハイマー病と関連していた。RR 2.15;95%CI、1.42-3.2749（図5）。MCIについては、バイアスのリスクが高い領域を持たないメキシコ系アメリカ人の大規模コホートでは、血清CMV IgG価の1単位増加に関連したMMSEスコアの低下が報告され（p＜0.001)抗体価が最も高い参加者と最も低い参加者のMMSEスコアの間に顕著な差が認められた（p=0.003）50。対照的に、日本の小規模なコミュニティコホート研究では、同じくバイアスのリスクが高い領域がなく、CMV抗体価の四分位と認知機能との関連は示されなかった64。1件のケースコントロール研究では、IgG血清陽性とMCI47との関連は認められなかったが、別のケースコントロール研究では、非調整解析で血中CMV（検出方法は不明）がMCIと関連していることが報告されている。OR 2.17;95%CI 1.28-3.6739。
図5 サイトメガロウイルスが認知症リスクに及ぼす影響！？
年齢の調整/マッチングは行っていない。
HHV-6と認知症またはMCIとの関係は、8件のケースコントロール研究29,30,36,40,41,46,47,60で検討されたが、いずれもバイアスのリスクが高い2つ以上の領域と、バイアスのリスクが高い1つの領域を有する1件のコホート研究であった48。脳内のHHV-6 DNA検出は、3件の症例対照研究で認知症と関連していた：プールされたOR 2.47;95%CI、1.25-4.8629,30,40,血液中のHHV-6 DNAは、さらに2件の症例対照研究でプールされたデータで認知症との関連はわずかであった：プールされたOR 1.22;95%CI、1.01-1.4746,60。2件の症例対照研究36,47ではHHV-6髄腔内抗体合成と認知症との関連はなく、コホート研究48ではHHV-6 IgG血清陽性と認知症との関連はなかった（e-Fig.2）。1件の症例対照研究では、HHV6血清陽性とMCIとの間に負の関連が示唆されている：OR 0.32; 95%CI, 0.11-0.9747.
HHV-8（および/またはカポジ肉腫（KS））については、2件の症例対照研究65,66と4件のコホート研究67-70があり、いずれもHIV感染者を対象に実施された。2件の研究では、バイアスのリスクが高い領域がなかった66,70,2件の研究では1つの領域があった68,69,2件の研究ではバイアスのリスクが高い領域が2つあった65,67。HHV-8 IgGの血清陽性は、いずれの症例対照研究においても認知症とは関連していなかった。OR 1.22;95%CI,0.66-2.2766,または2つのコホート研究：プールされたOR 0.79;95%CI,0.37-1.6969,70,いずれもバイアスのリスクが高い0-1ドメインの研究では認知症との関連はなかった。KSは1件のケースコントロール研究65では認知症と関連しておらず、3件のコホート研究では認知症に対する明らかな保護効果の証拠が弱かった：プールされたOR 0.58;95%CI,0.33-1.0567,68,70（e-Fig. 2）。
バイアスの危険性が高い領域がない1件のコホート研究では、複数のヘルペスウイルスへの感染の影響が調査された71。HSV-1,HSV-2およびCMVに対するIgG血清陽性は,0-1ウイルス感染と比較して認知機能低下のリスクの増加と関連していた。OR 2.3; 95%CI, 1.1-5.0であったが，0-1と比較して2つのヘルペスウイルスを有することは認知機能の低下とは関連しなかった。OR 1.8;95%CI,0.9-3.6。
1件のRCT72と1件のコホート研究58では、それぞれバイアスの危険性の高い領域がなく、HSV-1に対する抗ウイルス治療の認知または認知症への影響が検討された。RCTでは、HSV脳炎患者にバラシクロビルを90日間投与しても、12ヵ月後の認知後遺症には影響がないことが示された（調整後OR 0.81;95%CI,0.24-2.77）72。集団コホート研究では、抗ヘルペス薬の償還請求データがある人とない人では、認知症の発症率は類似していた：調整後のHR 0.75,CIは示されず、p=0.1458。
サブグループ解析では、HSV-1,HSV-1/2,眼帯状疱疹再活性化、HHV-8の研究では年齢および性差は認められなかった。HSV-1,HSV-1/2,眼帯状疱疹およびHHV-6をAPOE4の状態で層別化した研究がいくつかあったが、一貫したパターンは認められなかった。認知症サブタイプで層別化した研究では、主要なメタアナリシスで示されたものと同様の効果が得られた。最後に、バイアスのリスクが最も高い研究を除外しても、所見に大きな差は認められなかった（e-FIG A1-A3）。脳と認知症におけるHSV-1 DNAの研究では、発表のバイアスの証拠は認められなかった（p=0.88）（e-Fig. 4）。
全体として、認知症における眼帯状疱疹再活性化に関するエビデンスの質は中程度と判定されたが、その他のヘルペスウイルス曝露と認知症またはMCIについては、バイアス、不整合性、不正確性の重大なリスクまたは非常に重大なリスクがあるため、GRアルツハイマー病E基準を用いてエビデンスの質は非常に低いと判定された（e-表4）。
議論
我々の系統的レビューでは、ヘルペスウイルスの過去の感染は一般的に認知症リスクとは関連していないが、最近のいくつかのヘルペスウイルスの感染または再活性化と認知症またはMCIとの間には暫定的な関連があることが示された。HSV-1,HSV-1/2,およびHSV-2については、脳内のDNAが認知症と関連しているという証拠はなく、HSV-1またはHSV-1/2のIgG抗体陽性が認知症またはMCIのリスクと関連しているという確かな証拠はほとんどなかった。いくつかの研究では、HSV-1/2の最近の感染や再活性化（血清IgMまたは高力価血清IgGで測定）が認知症と関連していることが示唆されているが、結果は一貫性がなく、エビデンスの質は非常に低いとされた。1件の研究から得られた中等度のエビデンスでは、臨床的に診断された眼帯状疱疹の再活性化（特に眼帯状疱疹）は認知症のリスクの増加と関連していたが、脳や血清サンプルからの眼帯状疱疹感染や再活性化は認知症とは関連していなかった。EBVとCMVの結果は一貫性がなく、非常に質が低いと評価された。ほとんどの研究では認知症との関連は報告されていないが、あるコホートではCMVの血清IgG値CMV陽性は認知症と関連しており、別の大規模コホートではCMVのIgG値は認知機能低下率と関連していたが、高齢者の小規模コホートでは関連していなかった。非常に質の低いエビデンスから、HHV-6の最近の感染・再活性化は認知症リスクと関連しているが、HHV-6やHHV-8の過去の感染は関連していないことが示唆された。
ヒトヘルペスウイルスは初感染後も潜伏期間を設け、生涯持続する。過去の感染だけでは認知症リスクを高めるには不十分であるという我々の発見は、神経栄養性ヘルペスウイルスの潜伏期間についての現在の理解と一致している。全身の炎症、グリアの活性化、神経炎症につながるウイルスの再活性化は、いくつかのヘルペスウイルスの最近の感染/再活性化が認知機能の低下や認知症と関連している可能性があるという我々の発見を説明するための仮説的なメカニズムである74。我々のレビューで確認された最も強固な関係-眼帯状疱疹と認知症-については、眼帯状疱疹が脳動脈で複製する際に起こる局所的な血管障害が病因に寄与している可能性がある75。他のウイルスについては、潜在的なメカニズムはあまり解明されていない。マウスモデルおよびヒト神経細胞培養において、HSV-1およびHHV-6感染に反応してβアミロイドが播種することを示した最近の研究は、βアミロイドの抗微生物ペプチドとしての役割を支持しているが76,高齢者の認知機能に対する意義は不明である。高齢者における感染症に対する免疫応答の乱れは、CMV 誘導免疫系のリモデリングに起因しており、自己免疫疾患や潜在的には認知症などの炎症性疾患の発症を促進することが提案されている5。
我々のレビューの強みは、7つの医療データベースだけでなく、臨床試験登録や灰色文献を網羅した包括的な検索戦略が含まれており、あらゆる言語、設定、期間の論文を対象としている。我々は、異種曝露にまたがる不適切なメタアナリシスを避けるために、ヘルペスウイルスの測定方法を慎重に検討することを含む分析計画11を事前に指定し、公表した。著者との接触と全体を通してのダブルレビューにより、異なる会議の要旨で発表されたデータが重複している例がいくつか確認され、メタアナリシスから除外した。また、含まれる研究についてバイアスのリスクを徹底的に評価し、今後の研究の指針となるよう、各ヘルペスウイルス曝露について全体的なエビデンスの質を評価した。それにもかかわらず、多くの研究の質の低さが証拠の強さを制限している。これには、過去の感染（血清IgGで示される）以外のヘルペスウイルス曝露を測定することの難しさに関連したバイアスも含まれていた。不顕性ヘルペスウイルスの再活性化の性質についての理解は限られており、ウイルスの活性化を評価するための標準化された方法が不足している。最近の感染や再活性化に関連することが知られている血清IgMのようなマーカーでさえ、感度が低い。また、末梢性ウイルスの再活性化が中枢神経系の再活性化と相関するかどうかも不明である。いくつかの研究では死後の脳からヘルペスウイルス核酸が検出されたが、これが再活性化を反映しているのか、神経変性に関連する死後の変化を反映しているのかは不明である。我々のアウトカムの定義は意図的に広くしており、認知症に至る異種の神経病理を取り入れている可能性が高いが、認知症のサブタイプで層別化した結果に差は見られなかった。しかしながら、認知症の定義に一貫性がなく、臨床転帰の報告もばらつきがあるため、研究間での比較は困難である。一般的に、我々のレビューでは、曝露の反復測定を伴う縦断的な研究が不足していること、年齢や性別などの交絡因子のコントロールが不足していること、効果を検出するためのパワーが不足している小規模な研究が多いことなどが明らかになった。
我々の所見とは対照的に、ヘルペスウイルスと認知症に関する35の研究を対象とした以前のシステマティックレビューとメタアナリシスでは、脳内のあらゆるヘルペスウイルスと認知症との関連、およびHSV-1とEBVと認知症9との間の特異的な関連が報告されている。しかし、ウイルス特異的な結果は、任意の部位（血液、脳または脳脊髄液）におけるウイルス検出法（PCR、in-situハイブリダイゼーション、血清IgG、血清IgM）のいずれかにプールされており、研究の質は系統的に評価されていなかった。個々のヘルペスウイルスと認知症に関する他のシステマティックレビューやメタアナリシスは見当たらなかった。我々の検索日以降に発表された国民健康保険データベースを用いた台湾の2つのコホート研究が我々の知見を強化した。1件の研究では、帯状疱疹はその後の認知症リスクのわずかな増加と関連していることが報告された。別の研究では、50歳以上の患者における新たなHSV症状（経口または性器症状）の臨床症状と認知症との関連を評価したところ、認知症の発症リスクの増加が認められた（調整後HR 2.56;95%CI、2.35-2.80）。両研究ともヘルペスウイルス診断後の抗ウイルス薬の処方は認知症率の低下と関連していたが、これはさらなる調査の必要性を示唆するものであった。
大規模な縦断的研究でCMVと認知症や認知機能の低下との関連の可能性を支持した我々の知見は、CMVが「炎症」（高齢者に発生する低悪性度の慢性炎症の状態）を刺激する役割を強調した文献と一致している。いくつかの研究では、感染負荷が認知に及ぼす影響が調査されている。様々な抗原（ヘルペスウイルスを含むがこれに限定されない）に対するIgGG抗体陽性によって測定される感染負荷の増加は、社会遺伝学的および臨床的交絡因子を調整した後、若年から中年の成人における認知パフォーマンスの低下80および高齢者におけるMCI81と関連していることが、横断的な分析によって示されている。ある縦断的研究では、感染性負荷と記憶領域の認知機能低下との間に同様の関連が示された82。
我々のレビューでは、MCIや認知症などの症候群に典型的に小児期に獲得したウイルスの影響を研究することの複雑さが浮き彫りになっている。それにもかかわらず、認知症発症の引き金となるメカニズムに関する知識はまだ限られている。ヘルペスウイルスは一般的であり、ワクチンや治療による予防の対象となる可能性がある。特にα型ヘルペスウイルス（HSV-1,HSV-2,眼帯状疱疹）は急速な複製周期を持ち、合成ヌクレオシド類似体であるアシクロビルや関連する薬剤のような抗ウイルス剤の影響を受けやすい。単純ヘルペス脳炎患者を対象としたRCTでは抗ウイルス療法の認知転帰に対する効果は認められなかったが72,認知後遺症は元々の原因菌というよりも脳炎そのものが原因である可能性がある83。したがって、他のHSV感染者集団における認知転帰に対する抗ウイルス療法の効果は不明である。遺伝的に影響を受ける一方で、ヘルペスウイルスの獲得は社会的にパターン化されており、例えばCMVでは、社会経済的地位の低い人ほど早期に感染し、生涯を通じて抗体価が高くなる傾向がある77。
今後の研究では、認知症などの長期的な健康アウトカムに対する感染の影響を調査するために、縦断的なデザインを用いた質の高い集団研究に焦点を当てるべきであり、理想的にはライフコースをまたいだ反復測定を用いるべきである。ヘルペスウイルスの研究では、測定方法と測定時期が非常に重要であり、電子カルテで報告されていないウイルスについては、集団コホート研究での積極的なサーベイランスなどの戦略が考えられる。政策立案者や臨床家に最大限の利益をもたらすために、今後の研究では、ヘルペスウイルスの再活性化がいつ、どのような人に、健康被害の最大のリスクと関連しているのかを理解し、標的を絞った介入戦略の指針とすべきである。