自己拡散型ウイルスの放出をめぐる規範の崩壊

Contents

抑制されたウイルスの進化と決められたライフタイム
- Box.自己拡散型ウイルスとは？
緊急の次のステップ
謝辞

Eroding norms over release of self-spreading viruses

www.science.org/stoken/author-tokens/ST-253/full

FILIPPALENTZOS EDWARD P.RYBICKI,MARGRET ENGELHARD,PAULINE PATERSON,WAYNE ARTHUR SANDHOLTZ, ANDR. GUYREEVES 情報・所属団体名

サイエンス2022年 1月 6日

第375巻第6576号 pp.31-33

何世代にもわたるウイルス学者の研究によって確立され、強化されてきた証拠に基づく規範は、実験室で改造された自己拡散型ウイルスは遺伝的に不安定であり、収容施設の外で安全かつ予測可能に使用することはできない、というものである。その常識が今、覆されようとしている。近年、自己拡散型ウイルスの様々な応用が提唱されている。例えば、農業分野では、自己拡散型ウイルスは殺虫剤や、栽培された作物を改変するためのベクターとして提案されている。また、医療分野では、自己拡散型ウイルスをワクチンとして利用することが提案されている（1,2）。しかし、これらの提案では、ウイルスが宿主から宿主へと繰り返し移動する（継代）という自己拡散のダイナミクスが、環境に放出された後の生物学的特性を大きく変える可能性があることが無視されている（Boxを参照）。私たちは、自己拡散する遺伝子組み換えウイルスの開発、野生生物管理、自己拡散するワクチンの開発といった最近の提案の文脈から、この明白な規範の喪失がもたらす結果を探る。

自己拡散型ウイルスを用いた野生動物の駆除は、決して新しいアイデアではない。1980年代後半、オーストラリアの研究者は、自己拡散型ウイルスを用いて有害な野生動物（キツネ、ネズミ、ウサギ）を滅菌または殺傷する複数のアプローチを開発し始めた(3)。その10年後、スペインの研究者は、在来種の野ウサギを保護するという逆の目的で、自己拡散ウイルスの限定的なフィールドテストを開始した（4）。自己拡散型ウイルスに関する懸念は、これらのプログラムの開始当初から明らかであったが、オーストラリアの厳重な警備が敷かれた島の研究所で行われた限定的な野外試験から、ウサギ出血性疾患ウイルスが無関係に流出したことによって、さらに悪化した。この事故により、オーストラリア国内で不可逆的な感染が広まり、その後、ニュージーランドへ違法な国際輸送が行われた(5)。2007年までにオーストラリアの研究への資金援助は打ち切られ、約15年間の研究にもかかわらず、オーストラリアの規制当局に実地試験の申請がなされることはなかった。また、スペインでは、欧州医療機関へのウサギの自己拡散ワクチンのライセンス供与に向けた取り組みも中止された。『ワイルドライフ・リサーチ』誌の特集号では、オーストラリアの取り組みへのレクイエムを自筆で綴った記事が掲載されている：

「GM（遺伝子組み換えウイルス）生物防除剤の望ましくない導入が1回でもあれば、深刻な結果をもたらすことは明らかだ。持続的に伝播する遺伝子組み換え作物がいったん放出されると（意図的であれ、法的であれ、そうでなければ）、それを環境から完全に除去することは不可能である。したがって、遺伝子組み換え生物防除剤の開発に携わる科学者コミュニティは、高度に予防的な態度を示す必要がある。科学者はまた、自分たちが研究している解決策の完全な意味を考慮する倫理的責任を負っている。彼らは、オープンに、協力的に、責任を持って行動していると見なされなければならない」（6、583ページ）。

実際、1993年には、世界動物衛生機関（OIE）と世界保健機関（WHO）の両方が、野生動物の管理に自己拡散剤を使用することに明確な懸念を表明している。例えば、自己拡散型ウイルスが期待通りの挙動を示さなかったり、国境を越えた場合、誰が責任を負うのか(3)。

抑制されたウイルスの進化と決められたライフタイム

2016年、自己散布型ワクチンへの関心が再燃した。提案の動機は主に野生動物の免疫化であったようだが（1、2、7 -9）、あらゆる応用が提案されている（8）。このようなアプローチを取り入れた、あるいは重視するプロジェクトに資金を提供している機関には、欧州連合（EU）のHorizon 2020プログラム、米国国立衛生研究所、米国国防高等研究計画局（10）などがある。今回の提案では、ウイルスの進化を抑制するアプローチが存在すること、「研究者がワクチンを微調整して所定の寿命を持たせることで、不要な変異やワクチン菌の継続的な進化に対する懸念を払拭できる」（7）ことが、資金提供者や科学者から繰り返し主張されている。これは、実験室で古くから行われているウイルスゲノムの操作、すなわち同義コドンの置換、ゲノムの再配列、および欠失によって達成されるという仮説がある(11)。しかし、これらの操作の組み合わせによって、ウイルスの感染力を制御可能と思われる程度に制限すると同時に、絶えず変化する環境においてワクチンとして有用と思われる十分な感染力を維持できるかどうかは、まだ実験的に検証されていない。

実験室内で自己増殖するウイルスの用途の1つは、重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）のような未記載のヒト病原体を発生させる野生動物ワクチンとして、その流出リスクを抑制することである、と考えられている。このように、一見魅力的な用途であるにもかかわらず、これまで見過ごされてきた顕著なハードルがある。まず、現在存在するウイルス種の大半は、科学的には未記載である(12)。このため、自己拡散型ワクチンの開発とテストに必要な多大な労力をかけて、野生動物に循環する単一のウイルス種を特定し、優先順位をつける方法を想像するのは非常に困難である。

第二に、世界の野生ウイルスの変異と組換えはダイナミックな性質を持っており、多くのスピルオーバー現象に決定的な役割を果たすと推測されるため、野生動物のワクチンを用いてスピルオーバーリスクを軽減することは非常に困難である。野生動物のウイルス監視を大幅に強化することで、理論的には先制ワクチン設計の基礎となる洞察が時限的に得られるかもしれないが、どの野生動物種で、どの場所で、どのような遺伝子事象が新ウイルス出現の実質的リスクとなり得るかを優先的に判断する上で、極めて間接的にしか影響を及ぼさない可能性がある。

さらに、野生動物へのワクチン接種は、特に野生動物集団における免疫反応の維持とモニタリングという点で非常に複雑であり、自己拡散型ワクチンを推進する資金提供者や科学者は明確に対処してこなかった（13）。新種のウイルス病原体が出現している中で、これらの懸念が重なり、多くのウイルス学者が、自己拡散型ワクチンの大量前向き開発というリスクよりも、ヒトと動物の接点、特に生態系が乱れた地域での監視を一貫して提唱している（8）。

さらに極端な例として、自己拡散型ウイルスをヒトのワクチン接種に利用することも検討されている（8）。この場合、ヒトへの使用には倫理的、安全的に克服できない懸念があり、世間からの反発を受ける可能性が高いことが認識されている（1、2）。安全保障の観点から重要なことは、安全基準の強化を除けば、野生動物用に開発された自己拡散型ワクチンは、技術的な観点から、ヒト用にもっと簡単に作成できるということが広く知られていることである。これは、免疫のレベルやウイルスの進化に関する集団のモニタリングが、野生動物よりもヒトの方がはるかに容易であるためだ。また、決定的なのは、上述のハードルが全く同じように適用されないということである。

ウイルスの進化が抑制され、環境中での寿命が決まっているという理論的な主張は、現在、科学界では周辺にとどまっている。しかし、過去5年間に発表された15以上の論文が、従来のワクチン接種に必要な資源や時間の何分の一かを使って、高レベルの免疫を安全に達成し維持するための真に革新的な道を示しているとすれば、これは逆説的である。この（再）新興分野の認知度がこれほど低いのは、推進されている変革的な目標が実現される可能性が少しでもあるのなら、なぜなのだろうか。

その理由の1つは、関連分野の専門家が、ウイルスの進化を抑制する、あるいは複雑でダイナミックな環境において感染性を持続的に微調整するという主張を、高度な情報に基づいた懐疑的な目で見るからだろう。あるいは、何十年も前からそのようなワクチンを製造することは技術的に可能であったため、その主張には真に新しいものはないと考えるかもしれない(4)。実際、生ウイルスに基づくヒト用ワクチンの個人間感染を最小限に抑える、あるいは排除することは、常に広範な課題だった。これは、安全性や倫理的な理由（例えば、免疫不全の人や授乳中の乳児への感染）だけでなく、実用的な考慮（例えば、試験を中断したり地理的に制限したりする能力を保持するため）でもある。既存のポリオウイルス生ワクチンは「自己拡散型」であると主張されている(2,11)。ここでいう自己拡散型ワクチンではないが（Box 参照）、ワクチン関連麻痺性ポリオ脊髄炎（セービン2型ポリオワクチンの無秩序な地域伝播によって引き起こされた）は、伝播性のリスクについて客観的な教訓を与えている。望まない伝播の影響をさらに最小化する努力の継続的な例として、毒性への逆変異を制限することを目的としたSabin2型ポリオワクチン株の初期段階の開発がある(14)。

Box.自己拡散型ウイルスとは？

現在までに提案されている自己拡散型ウイルスの改良型は、3つのタイプのいずれかに分類することができる：

哺乳類の野生動物や害虫の個体数を減らす手段として、殺傷・不妊化する実験的アプローチで、野生動物管理とも呼ばれる（3）。
哺乳類の野生動物を病気から守るため（4,15）、あるいは伝染性疾患の貯蔵庫として機能する能力を制限するため（1,2）、ワクチンを接種する実験的アプローチがある。
ワクチンとしてヒトに応用することを想定している（1、2、8 ）。

「自己拡散型」（self-spreading）、「伝達性」（transmissible）、「自己発散性」（self-disseminating）、「伝染性」（contagious）、「水平移動性」（horizontally transferable）という用語はすべて、環境中に放出されたときに個々の宿主間で伝達する能力を意図的に保持する、応用目的で開発された人工改変ウイルスを表すために互換的に使用されてきたものである。ここでは、以下の2つの条件を満たすものとして、「自己拡散型ウイルス」という用語を採用する：

環境中の個々の宿主間で感染するように意図的に開発されており、安全性試験、有効性試験、規制当局の承認には、この特性から生じる多くの結果が組み込まれている。

基本的に個々のホスト間の伝染に依存する展開戦略を有している（図参照）。

ウイルスの個体間伝播は、特に複雑な環境では、ほとんどの場合、ダイナミックである。例えば、野生型ウイルスと遺伝子組み換えウイルスの同時感染は、ウイルスの相補性により後者の感染率を高める可能性がある。さらに、自然発生的な組み換えによって、放出されたウイルスゲノムの一部または全部の感染性が変化する可能性がある。最近の論文では、「トランスファラブルワクチン」（transferable vaccines）という曖昧な概念が導入され(9)、従来のワクチンと自己拡散型ワクチンの中間的なものであると提案されている。しかし、このような仮説の存在に事実上の根拠があるかどうかは不明であり、このような検討は参考にならない可能性がある。

現在、環境下で使用するために認可された遺伝子組換えウイルスは、野生動物用に広く適用されている様々な経口ベイト狂犬病ワクチンを含め、いずれも感染性がない。

ウイルス学、進化生物学、ワクチン開発、国際法、公衆衛生、リスク評価、その他の分野における長年のエビデンスに基づく規範を説得的に否定するような新しい情報がないにもかかわらず、自己拡散型ワクチンの研究は続けられている。予想される利益、起こりうる害やリスク、適切な予防措置とともに、そのような証拠を提供することが、自己拡散型ワクチン研究を行う上での重要な第一歩と考えられるべきだった。さらに、自己散布型ワクチンが安全で効果的で有用であるだけでなく、COVID-19ワクチンの普及が示すように、極めて重要なことに、社会的に信頼されるものであることを確立できる規制経路の提案が、現在のところ、完全に、あるいは部分的にさえ、明確になっていないのである。

また、もし自己拡散型ワクチンが、自然保護、人の健康、農業など多様な分野において、柔軟で変革的な技術であると主張するのであれば、こうしたアプローチに資金提供や開発を行う国の緊急ニーズへの対応にのみ努力を傾注しない理由について、さらなる正当化が必要となる。オーストラリアやスペインの取り組みがそうであったし、現在もEUが資金を提供しているアフリカ豚熱への取り組みがそうである（7,15）。しかし、西アフリカでラッサウイルスのヒトへの感染を防ぐための自己拡散型ワクチン開発プログラムの1つは、サハラ以南のアフリカにしか分布していないマストミーズラットを対象としており（10）、他の研究の動機も、現在この研究の大部分が行われている北米以外の地域を対象としていることを示唆している。

また、このような技術を再利用する可能性も懸念される。例えば、敵が意図的に自己拡散型ウイルスやワクチンを使って被害を与える可能性がある。この点についても、自己拡散型ワクチンの開発を推進する側で対処する必要がある。

自己散布型ワクチンの展開戦略

時刻T1において、仮想集団の4人が注射で直接接種される（紫色の円）。自己拡散型ワクチンによってのみ、免疫は直接ワクチンを接種していない人々にも広がる可能性がある（青丸、水色丸）。自己拡散型ワクチンの伝播は、空間的（上）および時間的（下、後続世代への伝播は図示せず）に起こる。集団全体への迅速なワクチン接種が必要な場合や、個人へのアクセスが困難な場合、自己拡散型ワクチンは外見上魅力的な機会を提供する（これは、集団内のすべての個人が自己拡散型ワクチンによる感染に対してナイーブであり続けるという、かなり非現実的な仮定に基づいている）。

graphic: K.franklin/science, based on lentzoset al.

ビューアーで開く

オーストラリアとスペインの研究者が数十年前に利用した技術は、複数の候補を開発するのに十分であり、そのうちの1つは実地試験とライセンス申請まで進んだ（4）。その後、分子生物学のツールは進歩し、今日、自己拡散型ウイルスワクチンを製造するために必要な技術開発はほとんどないと言ってよいだろう。科学界や国際社会が、潜在的な利益、リスク、適切な予防措置についてオープンかつ包括的に関与しなければ、環境放出用の自己拡散ウイルスは、間違いなく、限られた資金や専門知識で非常に迅速に開発され、地球の生物多様性や生態系、環境にとって取り返しのつかない結果をもたらす可能性がある。必要な技術革新はわずかであり、科学者の教育を強化したり、ガバナンスに対処するための新しい国際フォーラムを創設したりといった典型的なリスク軽減策は、建設的な影響を与えるには時間がかかりすぎることが証明されそうだ。スペインの自己散布型ウサギのワクチンについて初めて査読を受けた記述から、実地試験で成功した結果を公表するまでの期間がわずか12カ月であったことは注目に値する（4）。

緊急の次のステップ

自己拡散型ワクチンに関する以前の研究は、OIE、WHO、国際植物保護条約（IPPC）、生物多様性条約（CBD）など、複数の国際フォーラムにおける規制の取り組みと同時、あるいはそれに先行して行われたが、現在の開発は、同様の国際的取り組みなしに行われているようだ。以前の規制に関する議論は、結局、安全性や規制に関する重要な問題を解決することなく終了したが（3、6）、国境を越えた移動がほぼ不可避であることを考えると、協議すべき適切なフォーラムは国際的なものであるという明確なコンセンサスがあったのだった。

国際社会が優先すべきは、科学の責任ある管理に関する現代社会の価値観、特に自己拡散型ウイルスの環境放出に関する価値観を反映するために、既存の植物検疫、医療、獣医学の規制を更新することである。承認され、積極的に推進されるべき主要な原則には、安全性、世代間正義、説明責任、そして一般市民の関与が含まれる。当面の機会は、2022年春のCBD締約国会議（COP）と科学的・技術的・技術的助言に関する補助機関（Subsidiary Body on Scientific, Technical and Technological Advice）の会議である。それぞれ、これまでのCBDの活動を基礎とする機会を提供するものである(3)。

さらに、強固なホライズンスキャンニングプロセスを確立し実施すること、安全、安心、責任ある研究の基準とその基準を満たすために必要な証拠に関するグローバルコンセンサスを構築することも必要である。

国際的な取り組みと同様に、各国政府は関連する法律やガイダンスを明確にし、必要であれば更新する必要がある。これと並行して、この研究の現在の開発者と資金提供者は、自己散布アプローチの安全性と有効性が確立され、自己散布ワクチンの本質的に強制的で義務的な性質を国民が受け入れることができると考える包括的で信頼できる規制経路を明確にする必要がある。

野生生物と人間社会の両方を根本的に変える可能性を持つ自己拡散型ウイルスの課題に取り組めるのは、首尾一貫した地域、国、地域の実施を伴う協調的でグローバルなガバナンスの取り組みだけだ。というのも、オーストラリアにおけるウサギ出血病ウイルスの事例が示したように、自己拡散する技術については、限定的な野外試験のための最初の規制承認が、未承認の国際的なリリースに変わる可能性が実際に存在するからである(5)。