Editorial Commentary: Failure of Adjunctive Valacyclovir to Improve Outcomes in Herpes Simplex Encephalitis

academic.oup.com/cid/article/61/5/692/304016

急性脳炎の症例の大部分は、広範な診断評価にもかかわらず、原因不明のままである [1, 2]。単純ヘルペスウイルス（HSV）は、欧米では急性散発性脳炎の最も一般的な原因として同定されており、原因が同定された症例全体の約20%を占めている[3]。国立アレルギー・感染症研究所共同抗ウイルス研究グループ（CASG）による古典的な研究では、HSV脳炎（HSE）の治療法としてアシクロビル（ACV）の静脈内投与が標準治療として確立されている[4]。脳生検でHSEが証明された患者の死亡率は、プラセボ投与群では70%であったが[5]、ACV（30mg/kg/日、10日間）を静脈内投与した群では28%に低下した[4]。死亡率に対するこの印象的な効果は、スウェーデンで行われた多施設ランダム化試験でも見られ、ACVを投与された群では死亡率が19%に減少した [6]。全死亡率がこのように顕著に減少したにもかかわらず、生存者の転帰は依然として最適ではない。スウェーデンの研究では、ACV療法を受けた生存者の3分の1近くが中等度または重度の後遺症を有しており [6] 、CASG試験ではACV療法を受けた生存者の42%が中等度または重度の後遺症を有していた [4]。これらの結果は、治療期間を現在標準となっている14～21日に延長し、HSEの診断を確認するために脳生検ではなく脳脊髄液（脳脊髄液）ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）検査を利用したその後の研究で確認されている[7]。フランスの多施設研究では、ACV治療を受けた患者の死亡率はわずか15%であったが、生存者の57%は6ヵ月後も中等度または重度の障害が継続していた [7]。

これらの研究は、成人HSE患者の転帰にはまだ大きな改善の余地があることを示している。新生児HSV中枢神経系（中枢神経系）疾患を対象とした最近の多施設無作為化プラセボ対照試験では、14～21日間のACVの標準的な初期静注コースの後、6ヵ月間ACVの経口投与（300mg/m2を1日3回）を追加すると、乳児発達のベイリー尺度の精神発達指数で測定される転帰が劇的に改善することが示されている[8]。新生児HSV中枢神経疾患は成人HSEとはいくつかの重要な点で異なるが、本研究は成人HSEにおいても初回ACV静注療法後に経口抗ウイルス薬による補足的治療を行うことで転帰が改善する可能性を提起した。Clinical Infectious Diseases誌の本号では、Gnann氏らがまさにそのような試験の結果を発表している[9]。脳脊髄液 PCRが証明されたHSE患者は、14～21日間のACV静脈内投与の標準コースを終了した後、90日間の追加経口VALACYCLOVIR（VACV）（2gを1日3回）またはプラセボに無作為に割り付けられた。残念ながら、VACVの経口投与は有益な効果がなく、場合によっては、発症後6ヵ月、12ヵ月、24ヵ月のMini-Mental State Examination（MMSE）またはMattis Dementia Rating Scale（MDRS）のいずれかで評価される認知機能に否定的な効果（有意ではない）を示した。この研究結果はもっともなものであるが、この研究にはいくつかの重大な制限がある。登録要件から最も重篤な患者は除外されており、著者が指摘しているように、登録された患者は「HSE生存者の中では比較的高機能なサブセット」であった。したがって、より重症の患者や免疫低下状態にある患者が抗ウイルス療法の補助を受けられるかどうかは不明である。

残念なことに、北米と欧州には多数の研究施設（N = 15）が存在するにもかかわらず、91人の患者を登録するのに8年を要した（実際に無作為化されたのは87人のみ）。米国の6施設では、1施設あたり平均3年に1人の患者しか登録されなかった! この驚異的な登録率はこの研究に特有のものではない。前述の小児臨床試験[8]では、19施設から74人の患者を登録するのに10年以上の歳月が必要であった。これらの登録率は、この疾患の稀少性（HSEは人口100万人当たり年間約4例の発生率）を一部反映しているが、ウイルス性中枢神経系感染症の抗ウイルス試験を計画し実施するためのモデル全体を再考する必要があることを示唆している。

陰性の結果は常に落胆させるものである。この研究から何か有益なことが学べたのだろうか？著者らが指摘しているように、この研究は現代におけるHSEの結果についていくつかの興味深い洞察を提供した。それは、この選択された被験者の集団が実際にどの程度の成果を上げたのか、非常に注目に値するものであった。発病後2年までに、被験者の91%がMMSE（30点満点中23点以上）で障害なしまたは軽度の障害を有し、90%がMDRS（121点以上）で障害なしまたは軽度の障害を有していた。ベースラインからのこれらの検査での改善の大部分は、最初の90日以内に起こった。この間に、障害のないまたは軽度の障害を有する被験者の数は、MMSEで64%から84%、MDRSで65%から88%に増加した。別の言い方をすれば、ベースラインのMDRSで中等度またはそれ以上の障害があり、最終的に無障害または軽度の障害まで改善した患者の約75%は、最初の3ヵ月以内にそうなった可能性が高いということである。この結果はMMSEでさらに顕著であり、中等度の障害またはそれ以上の障害があり、最終的に無障害または軽度の障害に改善した患者の88%が最初の90日以内に改善した可能性が高かった。MDRSとMMSEのいずれにおいても、90日後に無障害または軽度の障害があった患者の割合は、24ヵ月後に最終的にこのレベルに達した患者の割合とほぼ同じであった（MMSEで88%、MMSEで91%、MDRSで84.2%、MDRSで89.5%）。

将来を見据えると、HSE患者の転帰を改善するための大きな機会が他にもいくつか存在することを認識することが重要である。ヒト臨床試験中のヘルペスウイルスに対する有効性を有する新薬の可能性がある。例えば、シドフォビルの経口生物学的に利用可能な脂質結合体であるCMX001は、直接的な抗HSV活性を有し、ACVと相乗的に作用してマウスHSV感染モデルにおける死亡率を減少させる[10]。HSEにおける副腎皮質ステロイドの役割は、もしあるとすれば、まだ確立されていない。日本のレトロスペクティブヒト研究では、ACVへの副腎皮質ステロイドの追加は、単一ロジスティック回帰分析ではHSE患者の良好な転帰のオッズ比を約3.5倍（95%信頼区間[CI],0.99～12.09倍)多重ロジスティック回帰分析では約9倍（95%CI、1.13～70.99倍）に有意に増加させた[11]。残念ながら、欧州で行われたステロイド補助剤の多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験[12]では、十分な数の被験者を募集することができず、中止された。HSE患者の30%までがN-メチル-D-アスパラギン酸受容体に対する血清および/または脳脊髄液自己抗体を発現しているという最近の観察結果は、興味深い疑問と治療の可能性を提起している。もしこの自己免疫反応が一部の患者の病因や中枢神経系組織の損傷に寄与しているのであれば（これはまだ確立されていない)自己免疫性脳症の治療に使用される免疫調節療法と抗ウイルス療法の組み合わせがHSEの治療に役割を果たす可能性がある。興味深いことに、自己免疫性脳炎の治療に一般的に用いられている第一選択療法の一つである静脈内免疫グロブリン（IVIG）は、致死的なHSEからマウスを保護することが示されている[14]。このモデルにおけるIVIGの作用はHSV特異的抗体とは独立しており、中枢神経系への浸潤とそれに続く病原性CD11b+Ly6Chigh単球による脱顆粒の抑制、調節性T細胞集団の拡大、および中枢神経系におけるCD4+インターロイキン10産生T細胞の蓄積の増加を含む [14]。最後に、ヒトのHSEに対する感受性が、関連する1型インターフェロン応答を含むToll様受容体3免疫シグナル伝達経路の欠乏と関連していることを示唆する研究が増えている[15]。このことは、インターフェロンα/βによる治療など、これらの自然免疫応答を増強するように設計された治療法が、HSEの治療効果についても試験される可能性があることを示唆している。

おそらく、生存率と転帰を改善するための最も簡単な目標は、効果があることがわかっている治療法をよりよく行うことである。多くの研究で、脳炎が疑われる患者における経験的ACV療法の使用成績を劇的に改善し、遅延の原因となる要因に対処する必要があることが示唆されている。発熱の存在、陰性グラム染色を伴う脳脊髄液の多血球症、および救急科入院時の精神状態の変化から急性脳炎の疑いが高い患者へのACV投与に関するレトロスペクティブ研究では、患者の71%が救急科で経験的ACVを投与されなかったが、入院後にのみ経験的ACVを投与され、中央値で16時間（95%信頼区間、7.5～44時間）の遅延があった[16]。カナダで行われたより最近の研究では、脳症患者では提示から中央値で21時間後までACVが投与されず、最終的にHSEと判明したサブセットでは中央値で11時間後まで投与されなかった [17]。このような遅延の一因としては、他の重篤な基礎疾患の存在、脳画像検査の遅延、脳脊髄液細胞数の低下などが考えられる [18]。驚くべきことに、いくつかの設定では、臨床的および検査室的特徴に適合性があり、示唆的であるにもかかわらず、鑑別診断においてHSEを考慮しなかったことが、遅延の重要な要因となっていることがある。