COVID-19の長期的な合併症の可能性
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32515393/
コロナファミリーの3つのウイルス間の構造的な類似性と病原性メカニズムの類似性を考慮すると、Covid 19パンデミックの長期的な合併症は、その2つの前身と同様のラインにあると仮定するのが完全に合理的である（とはいえ、はるかに高いマグニチュードではあるが）。
COVID-19の長期的な合併症の可能性
A. 心肺系の合併症
1. 心臓病の合併症
- 循環器疾患の増加
2. 肺の合併症
- 肺葉内および肺間部のセプタム肥厚
- FEV 25-75障害
- 拡散能力の低下
B. 糖代謝の合併症
1. 脂質異常症のリスクが高まる
2. 高血糖のリスクが高まる
3. 内分泌学的合併症
- ハイポコルチゾール症
- 第一次・中枢性甲状腺機能低下症
C. 神経精神医学的合併症
1. 神経筋骨格系
- 筋骨格系の痛みと痛みの持続性
- 大腿骨頭壊死
2. 精神科の合併症
- うつ病
- 心的外傷後ストレス障害
- 擬態性疼痛障害
- パニック障害
- 慢性疲労症候群
- 妥協した生活の質
長期的合併症 心肺系、糖代謝系、神経精神系
予測される長期的な合併症は、3つのサブグループ、すなわち、心肺系、糖代謝系、神経精神系の合併症に分けられる（表-1）。
心肺系の合併症
心血管系（心血管系）のリスク – コロナファミリーのウイルスは、急性期の心筋炎や血栓塞栓症のリスクを高めるために、局所的な血管の炎症とともに全身的な炎症反応を誘発する3。
ある研究では、肺炎（SARSではない）による入院はその後の心血管系リスクの増加と関連しており、交絡する危険因子を調整したにもかかわらず、1年目以降も約1.5倍のリスクが維持されていた。
動脈硬化性病変の細胞構成における炎症性の変化、持続的な全身性炎症活動、高レベルの循環性炎症マーカー、高レベルの凝固マーカーを伴う凝固促進状態の持続、直接的または間接的に心血管系の指標を損なう腎臓などの臓器機能障害の持続など、リスクの増加を説明するためにいくつかの仮説が提唱されている4。
肺の合併症
これまでに報告された新規コロナウイルス疾患2019（COVID-19）の肺系における臨床および放射線画像診断の特徴は、重症急性呼吸器症候群（SARS）や中東呼吸器症候群（MERS）と「有意な重複」を示している5 。
以前の伝染病（SARSとMERS）の間に感染した人のCT（コンピュータ断層撮影）画像では、6ヶ月後（感染した時点から）の主要な放射線病変として、グラウンドグラスオパシティ（GGO）が示されている。6 集中治療室（ICU）に入院したSARS生存者の肺機能の指標は、6分間の歩行距離や呼吸筋力などの他の指標では有意差は認められなかったが、病棟で治療を受けた者に比べて劣っていることが明らかになった。
2003年から2018年までのSARS回復患者を対象としたプロスペクティブコホート研究の15年間の追跡調査では、肺機能検査とCTの放射線学的パラメータの改善が1年目の時点で示された。肺機能の改善はその後の数年間で平準化し、約40％、38.5％の患者では持続的な障害が認められた。
これらの研究は、特に中等度から重度の急性呼吸器疾患を発症した患者の生存者を長期的に追跡調査することの重要性を強調している。胸部理学療法と機能的リハビリテーションは、肺機能障害が残存している患者の罹患率を軽減するのに役立つ可能性がある。
血糖代謝の合併症
脂質異常症のリスク SARS患者の脂質代謝パラメータを分析した観察研究では、初期の急性疾患から12年後に回復したSARS患者の脂質代謝パラメータが、血清メタボロームであるホスファチジルイノシトールとリゾホスファチジルイノシトール（LPI）のレベルの有意な上昇とは別に、トリグリセリドと超低密度リポタンパク質（VLDL）のレベルの上昇が認められた。
9 中等度から重度のCOVID-19感染者の長期的なリハビリテーションに携わる臨床家は、このコホートで脂質異常症のリスクが高まる可能性があることを念頭に置いておくべきである。バランスのとれた食事と定期的な運動を含む生活習慣の改善は、長期的なメタボリックアウトカムを改善するための基礎となるものである。
LPIは、背側根神経節ニューロンの興奮性、腸内炎症、ヒト乳がんの移動や配向に関与することが明らかになっており、これらの組織に発現しているGタンパク質共役型受容体55を介して、回復したSARS患者の様々な症状を説明することができるかもしれない。
糖尿病リスク
異常なブドウ糖代謝は、対照群の16％と比較して、SARS後の生存者の60％で報告されている。高インスリン血症、インスリン抵抗性、高血糖などの様々な生化学的パラメータの変化は、回復したSARS患者のかなりの割合で報告されている。
回復したSARS患者におけるリゾホスファチジルイノシトール（LPI）とグルコース代謝との関連が、発症機序の可能性として示唆されている。LPIは、インスリン分泌に作用することから、グルコースの恒常性維持に重要な役割を果たしていると考えられており、Gタンパク質共役受容体55（GPR55）が重要な因子であると考えられている9 。
低コルチゾール血症
SARS-CoVによる膵島細胞障害が報告されているが、これらのウイルスが膵島細胞機能に及ぼす長期的な影響はまだ研究されてわない。内分泌学的合併症 SARS の急性感染期に高用量のコルチコステロイドを使用すると、その後の低コルチゾール血症を引き起こす可能性がある。
しかし、1 年後の SARS 生存者の内分泌学的パラメータの評価では、研究対象集団の約 3 分の 2 にステロイドの使用がなくても、約 39%の人に低コルチゾール症が存在することが明らかになっている。この反応は、SARS の遅発性の病理学的合併症であると考えられている11 。この低コルチゾール症は、無気力、無気力、倦怠感、疲労、脱力感、起立性めまい、食欲不振などの SARS 後の患者に見られる症状の持続性を説明する可能性がある12 。
SARS および MERS サバイバーの観察データに基づいて、中等度から重度の COVID19 感染者は、特に上記の症状がある場合には、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）-コルチゾール軸の機能障害の可能性があるかどうかを臨床的に評価することが不可欠である。臨床的に必要であれば、午前9時コルチゾールの測定と動的ホルモンチャレンジテスト（ショートシナクチンテスト）を実施すべきである。
HPA軸
視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸の機能不全を説明するために提唱されている説明では、疾患の急性期にHPA軸の活性化が長期化したことに対する一般的な一過性の適応的な生理学的反応と考えられている。
甲状腺機能低下症
11 SARSの生存者61人を対象とした研究では、甲状腺機能低下症が7％に認められた。また、中枢性甲状腺機能低下症を引き起こす甲状腺機能低下症も、急性期に視床下部や脳皮質でウイルスのゲノム配列が確認されていることから、発症機序の可能性が指摘されている14 。
COVID-19患者において、ロピナビル/リトナビル併用療法（研究治療プロトコールの一部として使用）とレボチロキシンとの薬物相互作用が報告されている。
15 COVID-19ウイルスの甲状腺機能への影響は複雑でこれまで知られていなかったが、中等度から重度のCOVID-19感染者は、フォローアップの際に臨床的・生化学的に甲状腺機能障害の可能性を評価すべきである。
神経精神医学的合併症
神経筋骨格系の合併症 SARSの生存者では、持続的な神経筋異常が観察されている。
SARS発生から2年後に筋骨格系の不定愁訴を持つ128人の医療従事者を対象とした研究では、急性期のリハビリテーションを受けたにもかかわらず、日常生活動作や作業の困難が持続していることが明らかになっている16。
患者が特定の制限を特定したり、健康に関連した全般的なQOL（生活の質）に対処することができる強制転帰評価ツール（SF-36など）17を導入することは、主観的な改善度を測定し、それによって適切なリハビリテーション対策を計画する上で有用であることが示唆されている。
大腿骨頭壊死
大腿骨頭壊死はSARS患者で報告されているが、ステロイドの長期使用や白血病などの他の疾患による壊死とは異なり、安定した状態を保ち、自然に再発することもある。
慢性疲労
SARS生存者を対象とした4年間の研究では、活動的な精神疾患が40％以上に報告され、慢性疲労が40.3％に報告されていることが示されている（一方で、27.1％が1994年疾病対策予防センター（Centers for Disease Control and Prevention）の修正された慢性疲労症候群の基準を満たしてった18）。
別の研究では、3年後のSARS生存者におけるうつ病、心的外傷後ストレス障害、身体性疼痛障害、パニック障害の発生率が高いことが報告されている19 。
精神疾患の増加
興味深いことに、精神疾患の罹患率がイベント後に漸進的に上昇する傾向が見られ、 COVID-19で増加し続けている。標準化された質問紙による評価では、感染の急性期（急性期～1ヶ月）では10％～35％20 であったが、1年後の追跡調査では64％に増加している21 。
ACE遺伝子の挿入・欠失（I/D）多型の変化は慢性疲労症候群のリスクの増加と関連しており、SARS-CoVはアンジオテンシン変換酵素2 ACE2を細胞の入り口として利用していることから、SARSと慢性疲労症候群の関連性を説明する上でのリンクとなる可能性がある23。
社会的な汚名を払拭するための適切な措置と適切な機能的リハビリテーションは、この文脈で果たすべき強い役割を持っていると考えられる。
ガン
これらの合併症とは別に、COVID 19とCYFRA21-1やHE4などのがんバイオマーカーの上昇との関連性も指摘されており、将来的な悪性腫瘍の可能性に警鐘を鳴らすものであり、フォローアップが必要である。
SARSやMERSの伝染病の残留長期効果から得られた臨床経験に基づいて、いくつかの基本的な推論を行うことができるが、罹患率や死亡率に対するCOVID-19感染の長期的な意味合いはまだ不明である。
COVID-19パンデミックの規模が前例のないものであることから，この高病原性の新型コロナウイルスの生存者では，心肺機能障害や神経精神医学的な後遺症の急増が予想される。
HuCoVファミリーの関連ウイルスの長期的な影響を身体的および心理的領域の両方で観察した経験から得られた経験は、COVID19生存者のリハビリテーションを計画する際の便利なチェックリストとして利用することができる（表-2）。
このパンデミックからの初期のシグナルは、肥満、高血圧、糖尿病を含む複数の代謝性合併症を持つ患者における症例死亡率の増加を示唆している。
このことは、今後のパンデミックの影響を軽減するために、定期的な運動や健康的な食事などの生活習慣対策を個人、家族、社会レベルで適応させることの重要性を改めて強調している。
一型糖尿病
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32442555/
糖尿病（糖尿病）はCOVID-19に関連する最も一般的な併存疾患の1つとして同定されている：SARS-CoV-2に感染した糖尿病、特に2型糖尿病を持つ人は、より悪い臨床転帰（入院率および死亡率の上昇）の影響を受けやすい[3]。
ウイルス感染と1型糖尿病
同様に、2010年のインフルエンザA（H1N1）流行時には、糖尿病患者において入院と集中治療室（ICU）入院の大きなリスクが報告されており、免疫反応の低下による虚弱体質が確認されている。 一方、ウイルス感染症は1型糖尿病（1型糖尿病）の発症に広く関連している。1型糖尿病は、進行性の膵β細胞破壊とインスリン欠乏症を特徴とする自己免疫疾患である。
過去30年間で、1型糖尿病の発生率は、膵島の破壊およびインスリン枯渇に関与するβ細胞に対する自己免疫プロセスの生成を促進する環境要因および生活習慣要因の両方に曝露され、結果として高血糖をもたらすために増加した。
発症が遅れる
特異的なＴ１ＤＭ自己抗体は、影響を受けた個体において、その有効な３産生の数ヶ月後／数年後に検出され得る。さらに、1型糖尿病の発症はさらに遅れる可能性があり、引き金となる因子の認識が難しくなる。
SARS-Cov
コロナウイルスと糖尿病の関係を示す重要な証拠は、2003年のSARS-CoVパンデミックにさかのぼぼる。高血糖は、糖尿病患者と非糖尿病患者の両方において、罹患率と死亡率の独立した予測因子として記述された。
高血糖は、グルココルチコイドによる治療を受けていない患者でも、軽度の呼吸器症状を持つ患者で認められ、内分泌膵臓でのウイルス複製サイクルの結果としてのβ細胞の急性障害という仮説を補強している[6]。
さらに、遺伝的素因を持つ個人の前向き研究では、ウイルス感染と1型糖尿病との間の興味深い関連性が報告されている。2017年のTEDDY研究では、上気道と下気道の両方を含む最近の呼吸器感染症患者87,327人のグループにおいて、β細胞自己免疫のリスクが増加していることが報告された。
全体では、登録された患者の5.8％が持続的な膵島自己免疫を発症し、呼吸器感染から9ヶ月後の血清転換時に1型糖尿病自己抗体が1個または複数個認められた。自己抗体は重度の呼吸器疾患を持つ患者でより一般的に検出されたが、軽度の症状を持つ感染症も自己免疫と関連していた。興味深いことに、コロナウイルスは関与する異なる病原体の1つとして同定された[7]。
パンデミックとインフルエンザ
2018年には、コホート研究で1型糖尿病とパンデミックおよび季節性インフルエンザ感染症の両方との関連性を調査した：明確な関連性は示されなかったが、検査室または専門医療機関で診断されたパンデミックH1N1感染症患者76,173人の中で、発症1型糖尿病の2倍以上の過剰が認められた[8]。
自己免疫性膵島炎と膵臓β細胞破壊は、いくつかのメカニズムを介してウイルス感染によって引き起こされる可能性がある。β細胞の喪失は、ウイルスの増幅サイクルおよび／またはウイルス抗原が循環を介して拡散することに直接起因する可能性がある。
メカニズム
このメカニズムは、攻撃的な免疫応答を決定し、それはまた、周囲の外分泌膵臓細胞をも巻き込み、しばしば劇症型1型糖尿病につながる[9,10]。さらに、β細胞の損傷は、隔離された膵島4抗原の放出を決定する可能性があり、その結果、局所リンパ節内の抗原提示細胞によって発現される。 特に慢性感染の間、主要組織適合性複合体クラスＩタンパク質の過剰発現は、免疫系へのβ細胞エピトープの長期提示を引き起こし、自己抗体生成のリスクを増大させ得る。
さらに、自己抗原のアミノ酸配列とホモロジーを共有するウイルスエピトープは、ウイルス感染が解除された後も、β細胞に対する交差反応性抗体の産生につながる可能性がある（分子模倣仮説）。 最後に、ウイルス感染はサイトカインの放出とT細胞の活性化を介して1型糖尿病の早期発症に寄与する可能性がある。自己免疫疾患の素因となっている [10]。
SARS-CoV-2 感染は世界保健機関（WHO）によって世界的な緊急事態として宣言されているため，病原性の解明と治療法の発見のための研究が世界的に進められている．SARS-CoV-2は、SARS-CoVや中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）と同様に、上気道と下気道の両方の細胞に感染し、肺細胞の死を待つウイルスの複製周期によって誘発される攻撃的な炎症反応を引き起こす。
この現象は、細胞からのウイルスの放出とともに、マクロファージ/単球やリンパ球のリクルートとサイトカインの放出を伴う局所免疫反応を誘導する。 さらに、SARS-CoV-2は、アンジオテンシン変換酵素（ACE2）を結合したスパイクタンパク質を用いて細胞内に侵入するため、ウイルスの結合に起因するACE2のダウンレギュレーションは、気道における炎症の亢進および血管透過性の亢進を決定する[2,11]。
COVID-19の臨床的特徴には、無症状の経過、上気道症状、急性肺炎および死亡が含まれる[2]。二次的な呼吸不全を伴う肺病変の重症度は、大規模な入院および/またはICUへの入院を必要としてきた。 COVID-19パンデミックの結果として、保健機関や科学者は、感染した患者の早期診断、健康なキャリアの隔離、SARS-CoV-2に感染した400万人以上の人々のための効果的な治療法の開発に力を注いでいる。これらの努力は、ワクチンが利用可能になるまでは、おそらく減衰することはないだろう。
将来への懸念
しかし、感染の大規模な広がりは、ウイルス誘発性疾患を含む、将来的に私たちが対処するかもしれない重い健康上の影響についての懸念を喚起している。1型糖尿病の病態はすでにコロナウイルス呼吸器感染症と関連していることを考えると[7,8]、このパンデミックによって1型糖尿病の発生率が増加し、COVID-19の患者では今後数ヶ月/数年にわたって1型糖尿病の発生が懸念されると考えるのが妥当であろう。
結論として、薬理学的な予防法の確立を待って、COVID-19パンデミックが1型糖尿病の発症に及ぼす病原性の役割を調べるためには、今後の研究が必要である。それまでの間、臨床家はこのような不測の事態を認識し、自己免疫疾患に罹患している患者に注意を払うべきである。