サイトカイン　覚書

IL-1

我々のデータは、IL1経路が重症呼吸器疾患のより適切な相関である可能性を示唆している。加えて、軽度の感染に関連するサイトカインの発現が弱まると、SARS-CoV-2に対するT細胞の免疫が遅延し、感染が長引く可能性がある。

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1931312820301852

IL-1β

インターロイキン（IL）1βを含む炎症性サイトカインのアップレギュレーションがSARS-CoV感染の単球由来のヒト樹状細胞および組織モデルで観察されている。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15858003/

IL-6

IL-6：SARS-CoV-2の免疫病理学との関連性

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1359610120301088

IL-6の役割は、マウスの肺線維症のブレオマイシンモデルで広範囲に研究されてきた。ブレオマイシンは化学療法的な抗生物質であり、主に肺のブレオマイシンヒドロラーゼを欠いた組織に損傷を与える[165]。IL-6の遺伝子アブレーションを受けたマウスは、障害された線維化によって特徴づけられた[166]。

しかし、同じモデルのマウスにおいて、IL-6を遺伝子的ではなく薬理学的に阻害したマウスは、炎症-修復サイクルの段階に応じて相反する表現型を示した。具体的には、初期の炎症段階（ブレオマイシン誘発肺損傷後2日目）でのIL-6の中和は肺細胞のアポトーシスをもたらし、肺線維化をさらに促進したが、初期の線維化段階（ブレオマイシン誘発肺損傷後8日目）でのIL-6遮断は肺線維化を有意に改善した[167]。

興味深いことに、慢性ブレオマイシンモデルの末期に組換え可溶性gp130Fcをマウスに投与すると肺線維化が減少し、この状態を媒介するsIL-6RaとIL-6トランスシグナリングの重要性が強調された[168]。さらに、M2様浸潤性マクロファージが線維化病巣における可溶性IL-6Raの主要な供給源であるのに対し、肺線維芽細胞は受容体細胞であり、トランスIL-6活性化の下で増殖し、細胞外マトリックスを産生することが示唆された。

最後に、アデノウイルスベクターによって媒介された気道におけるIL-6の過剰発現もまた、線維化の悪化をもたらし、プロ線維化の特徴を有するM2マクロファージの増加レベルと関連していた[169]。これらのプロ線維化マクロファージはまた、IL-6Ra発現の増加によって特徴づけられる[168]。

ACE2の発現は、肺、心臓、腎臓、腸、肝臓、および脳について報告されている。したがって、呼吸器だけでなく、他の組織や臓器においても、ウイルス負荷やサイトカイン放出症候群の重症度と相関して、同様の線維化関連の合併症が予想されるはずである。

現時点で入手可能な線維化の無感染実験モデルのデータをまとめると、IL-6は線維芽細胞の増殖と機能に直接、あるいは異なるマクロファージの表現型の増強を介して影響を与える可能性があると結論づけることができる。このサイトカインの修復段階での重要性を考慮すると、抗IL-6療法は急性期のみならず、COVID-19関連ARDSの亜急性増殖期にも有効であると考えられる。

Fig. 2

IL-6阻害剤の治療効果

効果的な治療アプローチは、ウイルスの拡散を抑制し、ウイルスによる直接的な細胞病理学的効果を制限する特異的な抗ウイルス薬と、ウイルス感染によって誘発される免疫病理学に作用する抗炎症性治療薬の組み合わせを含むべきである[176]。

SARS-CoV-2によって誘発される免疫病理学は、サイトカインストームまたはマクロファージ活性化症候群と二次性食道細胞性リンパ組織球症の両方を想起させる全身性の高炎症の特徴を示す[177]。

IL-6の過剰発現は重度のCOVID-19の転帰と関連しているようであるので、宿主の悪化した炎症性免疫応答を標的とすることによって多くの自己免疫疾患の治療に使用される中和抗体は、サイトカイン放出症候群を予防することによって救命的なアプローチを提供するかもしれない。

これに伴い、CD19 CAR T細胞療法に反応した患者はサイトカイン放出症候群を経験する[178]が、これはIL-6中和抗体[179]によって十分に管理されている。非ランダム化非盲検臨床試験では、重症または重症のCOVID-19患者21人が、通常の治療に加えてトシリズマブの単回投与で治療された[180]。

患者の90％が回復したことから、抗IL-6はCOVID-19の急性呼吸窮迫症候群を管理し、最も有害な転帰を抑制する上で、強力なレスキュー療法の可能性があることが示唆された。

これらの患者から得られた末梢単核球scRNA-seqプロファイリングデータは、Tocilizumabによる治療は細胞障害性CD8+細胞および血漿B細胞の数を減少させないため、頑健な適応免疫応答を阻害しないことを示している[69]。

イタリアのベルガモにあるパパ・ジョヴァンニXXIII病院の思いやり使用プログラムに参加した急性呼吸窮迫症候群を発症したCOVID-19患者21人の予備データによると、シルツキシマブの静脈内導入により全患者のC反応性蛋白質レベルが低下し、33％の患者で人工呼吸の必要性が減少して臨床状態が有意に改善したことが示された。43％の患者で病状の安定化が見られ、24％の患者で病状の悪化が見られ、挿管が必要となった[181]。

結論

本レビューで議論されたエビデンスは、危険因子を有する患者、特に全身のIL-6レベルが高い患者に対しては、臨床的に承認されたIL-6またはその受容体であるIL-6Rに対する中和抗体を標準的な治療プロトコールと組み合わせて使用することが有益である可能性を示唆している。

免疫応答に影響を与える因子をより深く理解し、これらの因子と疾患の重症度との機序的な関連を明らかにすることは、重症患者におけるCOVID-19の臨床管理を成功させるために極めて重要である。

パーフォリン

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568997220301257

我々は最近、COVID-19疾患のいくつかの特徴（70歳以上の高齢者では転帰が悪化するが、小児では比較的軽度であり、男性および肥満者ではより高い死亡率を含む）とパーフォリンに影響を及ぼす因子との間に類似性が存在することを指摘してきた。

パーフォリンンの発現低下または機能低下が、症状の重症度の増加と関連していることを示唆する証拠がある（Cunninghamら、論文投稿）。また、パーフォリン機能不全の素因を持つ患者（「パーフォリノパチー」）もまた、「サイトカインストーム」を起こしやすいことも興味深いところである。

パーフォリンは、ウイルス感染した宿主細胞の免疫細胞が媒介する死に決定的に必要であり、我々は、パーフォリンの十分なレベルの機能的発現が、COVID-19感染に対する免疫応答を成功させるための「鍵」である可能性があると仮定している。

IL-6がパーフォリン発現に及ぼす影響については、これまでほとんど研究されていないが、Cifaldiらは、IL-6がパーフォリンおよびグランザイムB（細胞毒性のもう一つの必須要素）の発現を阻害し、それによってウイルス感染細胞を死滅させるという説得力のある証拠を提供している。マウスを用いた研究では、IL-6のレベルが上昇すると、ナチュラルキラー（NK）細胞の機能が低下し、特にパーフォリンとグランザイムBの発現が低下することが明らかになった。

心臓病や高血圧の患者もまた、重度のCOVID-19感染によるリスクが高い可能性がある。心不全患者を対象としたある研究では、IL-6レベルの増加はNK細胞の活性低下と相関していることが示されている。Cifaldiらは、IL-6がシグナル変換器STAT-5（パーフォリン転写の調節因子）の活性を阻害するのではないかと推測している。これが、IL-6レベルの上昇がパーフォリンレベルの低下を引き起こす理由ではないかと考えられている。

我々は、重度のCOVID-19病の治療において抗IL-6R療法が重要な役割を果たす可能性があるというMcGonagleらの提案に同意し、また、そのような介入のタイミングが重要であることにも同意する。我々は、IL-6の増加による有害な効果は、主にパーフォリンの機能低下を介して媒介され、その結果、サイトカインストームを含むより重篤な症状をもたらすのではないかと推測している。

トシリズマブ

IL-10

SARS-CoV-2におけるIL-10

SARS-CoV-2に感染した個人では、インターロイキン（IL）-6、IL-10、およびTNFαは、病気の間に急増し、回復の間に低下する。

ICU入院を必要とする患者は、IL-6、IL-10およびTNFαのレベルが有意に高く、CD4 +およびCD8 + T細胞が少ない

白血球数の増加にもかかわらず、CD4 +およびCD8 + T細胞数は、重度のCOVID-19患者で有意に減少した（p = 0.018、0.035）。

入院時の血清サイトカインレベルとリンパ球組成の分析では、SARS-CoV-2感染が、リンパ球減少症（特にCD4 + T細胞およびCD8 + T細胞、ただしB細胞内ではない）、サイトカインの過剰産生（IL-6、IL-2R、可溶性IL-2受容体、IL-10、TNFα）と関連しており、重症化したCOVID-19ではCD4 + T細胞におけるIFNγ発現の減少が示唆される。

中程度ケースでは、 IL-6、IL-2R、IL-10およびTNFαのレベルは正常または穏やかに上昇するが、殆どの重症のケースでは著しく上昇した。これらはサイトカインストームによる高度に炎症性のマクロファージによって生成される可能性が高い。

T細胞数の減少に加えて、生存しているT細胞が機能的に消耗しているように見えることが示唆される。

www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.18.20024364v1