COVID-19 メカニズム/サイトカインストーム、 IL-10、IL6など

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サイトカインストーム

サイトカインストーム

重度のCOVID-19は、典型的なARDSおよびサイトカイン放出症候群の炎症反応とは一致しない。

サイトカイン遮断薬の使用は無作為化された証拠がなければ、懐疑的に見るべき。

血管障害と炎症調節不全と仮定して研究することの重要性。

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00134-020-06059-6

遺伝情報に基づいて、研究者は、SARS-CoV-2受容体結合ドメイン(RBD)の生化学的および構造的特性が、SARS-CoVと比較してさらに高いhACE2結合親和性を示すことを確認している。

予備的なデータによると、抗体反応は疾患プロセスの初期に始まり、症状の開始後5日以内にIgAとIgMが検出される。

より深刻なケースでは、リンパ球減少症は深刻であり、重症度と死亡率に関連している。これは、アポトーシスの活性化の結果である可能性がある。

初期のトランスクリプトーム分析の1つは、p53シグナル伝達経路の活性化を示唆しているが、他の経路も関与している可能性がある。

呼吸不全または急性呼吸窮迫症候群を伴う重症患者のサブセットでは、少数の死後研究でも、グランザイムとパーフォリンの発現を伴うTh17細胞と活性化CD8 + T細胞の数の増加が示されている。

高レベルのフェリチンおよびIL-6を伴う、患者のサブセットにおける顕著なマクロファージ活性化の証拠もある

一部では、これは極端なケースがあり、ウイルスの引き金が頻繁にあるマクロファージ活性化症候群に似ているが、今回のウイルスは全身性の免疫活性化ではなく単に粘膜と関連している。

COVID-19肺炎の初期段階におけるサイトカインストーム介入

 

図1

Cytokine storm intervention in the early stages of COVID-19 pneumonia
Clinical intervention in patients with corona virus disease 2019 (COVID-19) has demonstrated a strong upregulation of cytokine production in patients …

SARSとMERSとは対照的に、武漢中央南病院の医師は、軽度の患者と比較して、IL2、IL7、IL10、GSCF、IP10、MCP1、MIP1a、およびTNFαのレベルが重症患者の血中で著しく上昇していることを発見した。

重度のグループの血中のIL-6のレベルは、軽度のグループのそれ(30%)よりも76%高かった。さらに、重度のSARS-CoV-2感染で死亡した患者から得られた組織学的検査および生検サンプルは、炎症性の高いCCR4 + CCR6 + Th17 + CD4 T細胞の濃度の増加を示し、T細胞の活性化が重度の免疫損傷に一部寄与したことを示唆する。

IL-1

我々のデータは、IL1経路が重症呼吸器疾患のより適切な相関である可能性を示唆している。加えて、軽度の感染に関連するサイトカインの発現が弱まると、SARS-CoV-2に対するT細胞の免疫が遅延し、感染が長引く可能性がある。

A Dynamic Immune Response Shapes COVID-19 Progression
The inflammatory response to SARS-coronavirus-2 (SARS-CoV-2) infection is thought to underpin COVID-19 pathogenesis. We conducted daily transcriptomic…
IL-1β

インターロイキン(IL)1βを含む炎症性サイトカインのアップレギュレーションがSARS-CoV感染の単球由来のヒト樹状細胞および組織モデルで観察されている。

Comparative Host Gene Transcription by Microarray Analysis Early After Infection of the Huh7 Cell Line by Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus and Human Coronavirus 229E - PubMed
The pathogenesis of severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus (SARS-CoV) at the cellular level is unclear. No human cell line was previously know...

IL-6の阻害・抑制

パーフォリン

我々は最近、COVID-19疾患のいくつかの特徴(70歳以上の高齢者では転帰が悪化するが、小児では比較的軽度であり、男性および肥満者ではより高い死亡率を含む)とパーフォリンに影響を及ぼす因子との間に類似性が存在することを指摘してきた。

パーフォリンンの発現低下または機能低下が、症状の重症度の増加と関連していることを示唆する証拠がある(Cunninghamら、論文投稿)。また、パーフォリン機能不全の素因を持つ患者(「パーフォリノパチー」)もまた、「サイトカインストーム」を起こしやすいことも興味深いところである。

パーフォリンは、ウイルス感染した宿主細胞の免疫細胞が媒介する死に決定的に必要であり、我々は、パーフォリンの十分なレベルの機能的発現が、COVID-19感染に対する免疫応答を成功させるための「鍵」である可能性があると仮定している。

IL-6がパーフォリン発現に及ぼす影響については、これまでほとんど研究されていないが、Cifaldiらは、IL-6がパーフォリンおよびグランザイムB(細胞毒性のもう一つの必須要素)の発現を阻害し、それによってウイルス感染細胞を死滅させるという説得力のある証拠を提供している。マウスを用いた研究では、IL-6のレベルが上昇すると、ナチュラルキラー(NK)細胞の機能が低下し、特にパーフォリンとグランザイムBの発現が低下することが明らかになった。

心臓病や高血圧の患者もまた、重度のCOVID-19感染によるリスクが高い可能性がある。心不全患者を対象としたある研究では、IL-6レベルの増加はNK細胞の活性低下と相関していることが示されている。Cifaldiらは、IL-6がシグナル変換器STAT-5(パーフォリン転写の調節因子)の活性を阻害するのではないかと推測している。これが、IL-6レベルの上昇がパーフォリンレベルの低下を引き起こす理由ではないかと考えられている。

我々は、重度のCOVID-19病の治療において抗IL-6R療法が重要な役割を果たす可能性があるというMcGonagleらの提案に同意し、また、そのような介入のタイミングが重要であることにも同意する。我々は、IL-6の増加による有害な効果は、主にパーフォリンの機能低下を介して媒介され、その結果、サイトカインストームを含むより重篤な症状をもたらすのではないかと推測している。

Why judiciously timed anti-IL 6 therapy may be of benefit in severe COVID-19 infection
トシリズマブ
EGCG
Epigallocatechin-3-gallate inhibits IL-6 synthesis and suppresses transsignaling by enhancing soluble gp130 production
Regulation of IL-6 transsignaling by the administration of soluble gp130 (sgp130) receptor to capture the IL-6/soluble IL-6R complex has shown promise for the t...
アンドログラフォライド
Andrographolide, an Herbal Medicine, Inhibits Interleukin-6 Expression and Suppresses Prostate Cancer Cell Growth
Elevated interleukin-6 (IL-6), a major mediator of the inflammatory response, has been implicated in androgen receptor (AR) activation, cellular growth and diff...
ボスウェリア
The Use of an Anti-Inflammatory Supplement in Patients With Chronic Kidney Disease - PubMed
Chronic kidney disease (CKD) is characterized by a continuous reduction in kidney function, increased inflammation, and reduced antioxidant capacity. The object...
クルクミン・レスベラトロール
Attention Required! | Cloudflare
ルテオリン
Luteolin Enhances Insulin Sensitivity via Activation of PPARγ Transcriptional Activity in Adipocytes - PubMed
Obesity and insulin resistance have been linked to a low-grade chronic inflammatory response characterized by increased macrophage infiltration, altered cytokin...
トレハロース
The Disaccharide Trehalose Inhibits Proinflammatory Phenotype Activation in Macrophages and Prevents Mortality in Experimental Septic Shock - PubMed
Proinflammatory phenotype activation in macrophages (MPhis) after sepsis orchestrates an inflammatory response leading to multiple organ dysfunction. Trehalose ...
Trehalose Inhibits Inflammatory Cytokine Production by Protecting IkappaB-alpha Reduction in Mouse Peritoneal Macrophages - PubMed
These results may suggest that trehalose inhibits LPS-induced production of IL-1beta and TNF-alpha in mouse peritoneal macrophages by inhibiting degradation of ...
亜鉛
Zinc Suppresses IL-6 Synthesis by Prostaglandin F2alpha in Osteoblasts: Inhibition of Phospholipase C and Phospholipase D - PubMed
We previously reported that prostaglandin F2alpha (PGF2alpha) induces phosphoinositide hydrolysis by phospholipase C and phosphatidylcholine hydrolysis by phosp...
マグネシウム
Magnesium Intake in Relation to Systemic Inflammation, Insulin Resistance, and the Incidence of Diabetes - PubMed
Magnesium intake was inversely longitudinally associated with incidence of diabetes in young American adults. This inverse association may be explained, at leas...
リチウム
An Imbalance in the Production of IL-1beta and IL-6 by Monocytes of Bipolar Patients: Restoration by Lithium Treatment - PubMed
Blood monocytes have an altered proinflammatory status in BD. Lithium treatment restores this altered status. Short-term in vitro exposure of monocytes to lithi...
ビタミンD3
1,25-Dihydroxyvitamin D3 Inhibits Ultraviolet B-induced Apoptosis, Jun Kinase Activation, and interleukin-6 Production in Primary Human Keratinocytes - PubMed
We investigated the capacity of 1,25-dihydroxyvitamin D(3) to protect human keratinocytes against the hazardous effects of ultraviolet B (UVB)-irradiation, rec...
PQQ
Pyrroloquinoline Quinone (PQQ) Inhibits Lipopolysaccharide Induced Inflammation in Part via Downregulated NF-κB and p38/JNK Activation in Microglial and Attenuates Microglia Activation in Lipopolysaccharide Treatment Mice
Therapeutic strategies designed to inhibit the activation of microglia may lead to significant advancement in the treatment of most neurodegenerative diseases. ...
アスピリン
Aspirin induces apoptosis through the blockade of IL-6-STAT3 signaling pathway in human glioblastoma A172 cells
Aspirin has been reported to induce apoptosis in various cancer cell lines. However, the apoptotic effects of aspirin on human brain tumor cells are n…
アトルバスタチン
Effect of NCB-02, Atorvastatin and Placebo on Endothelial Function, Oxidative Stress and Inflammatory Markers in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: A Randomized, Parallel-Group, Placebo-Controlled, 8-week Study - PubMed
NCB-02 had a favourable effect, comparable to that of atorvastatin, on endothelial dysfunction in association with reductions in inflammatory cytokines and mark...

IL-10

SARS-CoV-2におけるIL-10

SARS-CoV-2に感染した個人では、インターロイキン(IL)-6、IL-10、およびTNFαは、病気の間に急増し、回復の間に低下する。

ICU入院を必要とする患者は、IL-6、IL-10およびTNFαのレベルが有意に高く、CD4 +およびCD8 + T細胞が少ない

白血球数の増加にもかかわらず、CD4 +およびCD8 + T細胞数は、重度のCOVID-19患者で有意に減少した(p = 0.018、0.035)。

入院時の血清サイトカインレベルとリンパ球組成の分析では、SARS-CoV-2感染が、リンパ球減少症(特にCD4 + T細胞およびCD8 + T細胞、ただしB細胞内ではない)、サイトカインの過剰産生(IL-6、IL-2R、可溶性IL-2受容体、IL-10、TNFα)と関連しており、重症化したCOVID-19ではCD4 + T細胞におけるIFNγ発現の減少が示唆される。

中程度ケースでは、 IL-6、IL-2R、IL-10およびTNFαのレベルは正常または穏やかに上昇するが、殆どの重症のケースでは著しく上昇した。これらはサイトカインストームによる高度に炎症性のマクロファージによって生成される可能性が高い。

T細胞数の減少に加えて、生存しているT細胞が機能的に消耗しているように見えることが示唆される。

Reduction and Functional Exhaustion of T Cells in Patients with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)
BACKGROUND The outbreak of coronavirus disease 2019 (COVID-19) caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) has posed great threat to ...
軽症患者と重症患者の違い

5日間の初期COVID-19治療後、軽度グループではIL-10レベルが大幅に低下したが、重症グループでは同じIL-10を維持した。 T細胞の比率低下は特に重症の場合に観察され、軽度の患者では初期治療の後すべて正常に増加したが、重症者ではCD4 + T細胞のみが正常に戻った。

Down-regulated gene expression spectrum and immune responses changed during the disease progression in COVID-19 patients
AbstractBackground. WHO characterizes novel coronavirus disease (COVID-19) caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) as a pandemic
IL-10:ウイルス感染症における多機能サイトカイン

抗ウイルス免疫応答は、宿主に損傷を与えないようウイルスを排除する必要がある。しかし多くの感染症では過剰な免疫活性化は深刻な合併症を引き起こす可能性があるため、宿主の組織損傷を防ぐために免疫を調節するサイトカインが存在し、免疫応答を制御する。

IL-10は、そういった感染症の回復段階で炎症性サイトカインを調節し、抑制するサイトカインシステムの重要なコンポーネント。

IL-10の細胞標的には事実上すべての白血球が含まれており、炎症の負の調節因子として考えられいてる。

IL-10: A Multifunctional Cytokine in Viral Infections
The anti-inflammatory master regulator IL-10 is critical to protect the host from tissue damage during acute phases of immune responses. This regulatory mechani...
IL-10は炎症応答の免疫ブレーキ

しかし常に良い役割を演じるわけではなく、例えば感染急性期にIL-10が上昇するとウイルスと戦う能力が損なわれてしまうことがある。

Mapping of the Human IL10 Gene and Further Characterization of the 5' Flanking Sequence - PubMed
Interleukin-10 (IL-10) is an important regulatory cytokine whose involvement extends into diverse areas of the human immune system. Recent characterization of t...
ウイルスによるIL-10生成

そのため多くの病原体がIL-10の多面的な力を利用して、慢性感染を促進する炎症状態を促進しようとする。いくつかのウイルスは、免疫系を回避するためにIL-10と類似する分子を生成する。そしてウイルスは自身の生存を促進し、宿主に生涯存続することができる。

ウイルスによって生成されたIL-10ホモログ(vIL-10)は、本来のIL-10よりも抗体産生を強く刺激する。

Epstein-Barr Virus IL-10 Engages IL-10R1 by a Two-step Mechanism Leading to Altered Signaling Properties
Sung-il Yoon, Brandi C. Jones, Naomi J. Logsdon, Bethany D. Harris, Srilalitha Kuruganti, Mark R. Walter
Virus-Encoded Homologs of Cellular Interleukin-10 and Their Control of Host Immune Function
The capacity of viruses to successfully infect the immunocompetent host to cause disease argues in favor of virus-encoded functions that specifically target com...
宿主のIL-10産生によるウイルスの慢性的感染

IL-10の調節不全も、炎症反応の亢進または持続を通じて、より深刻な形態の免疫病理学または自己免疫疾患の発症につながる可能性がある。

長期にわたる宿主由来のIL-10産生はT細胞応答を積極的に抑制し、ウイルス感染の持続を可能にする。

慢性疲労症候群

慢性疲労症候群の一部の患者ではIL-10が増加し、免疫ホメオスタシスの不均衡からウイルス感染に対して脆弱となっていることが疾患の原因として疑われている。

Spinal Fluid Abnormalities in Patients with Chronic Fatigue Syndrome
Arguments exist as to the cause of chronic fatigue syndrome (CFS). Some think that it is an example of symptom amplification indicative of functional or psychog...
Immunological abnormalities as potential biomarkers in Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis
Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis (CFS/ME) is characterised by severe prolonged fatigue, and decreases in cognition and other physiological fun...
NKG2A・IL-10

NKG2A発現の増加は、肝細胞癌患者の血漿中に高レベルで存在するIL-10によって引き起こされる可能性がある。

IL-10の遮断は、NK細胞におけるNKG2A発現を特異的に阻害する可能性がある。

High NKG2A expression contributes to NK cell exhaustion and predicts a poor prognosis of patients with liver cancer
Background and Aims: As the predominant lymphocyte subset in the liver, natural killer (NK) cells have been shown to be highly associated with the outcomes of p...
IL-10を増強する(重症期?)
  • CBD[R]
  • ボスウェリア[R]
  • メラトニン[R]
  • バイカリン[R]
  • ビタミンD3[R]
  • アンドログラフィス[R]
  • 睡眠不足[R]
運動

[R] 激しい運動は、炎症誘発性サイトカインであるTNFα、IL-1βの増加と、炎症反応性サイトカインIL-6の劇的な増加をもたらす。バランスを保つために抗炎症性サイトカインである、IL-10の血漿レベルは、運動直後に27倍の増加を示す。

IL-10を低下させる(感染初期?)
アントシアニン
Cyanidin-3-O-β-glucoside Ameliorates Lipopolysaccharide-Induced Acute Lung Injury by Reducing TLR4 Recruitment Into Lipid Rafts - PubMed
Cyanidin-3-O-β-glucoside (C3G), a typical anthocyanin pigment that exists in the human diet, has been reported to have anti-inflammatory properties. The aim of ...
フォルスコリン
Effects of Forskolin on Kupffer Cell Production of Interleukin-10 and Tumor Necrosis Factor Alpha Differ from Those of Endogenous Adenylyl Cyclase Activators: Possible Role for Adenylyl Cyclase 9
Proinflammatory cytokines like tumor necrosis factor alpha (TNF-α) that are released from Kupffer cells may trigger liver inflammation and damage. Hence, endoge...
ラクトフェリン
Enhanced Th1 Response to Staphylococcus Aureus Infection in Human Lactoferrin-Transgenic Mice - PubMed
Lactoferrin (Lf) is an iron-binding protein of external secretions and neutrophil secondary granules with antimicrobial and immunomodulatory activities. To furt...
DHEA-S
Dysregulation of IL-10 Production With Aging: Possible Linkage to the Age-Associated Decline in DHEA and Its Sulfated Derivative - PubMed
Peripheral lymphoid cells isolated from the spleens and peritoneal cavities of aged mice were found to constitutively secrete the multifunctional cytokine inter...

IL-17

IL-17はCOVID-19感染に関与するか?

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306987720304229

 
活性型ビタミンDは、Th17細胞によるIL-17およびIL-17Fサイトカインの産生を「著しく抑制する」ことがわかっている。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2998156/

 

TGF-β、EGFR

肺の損傷と線維症
血清TGF-βはCOVID-19感染の後期に過剰発現する。
TGF-βは肺の線維形成を誘発する抗炎症性サイトカイン。
 
最近では、SARS-CoVの肺線維症は、上皮成長因子受容体(EGFR)シグナル伝達を介した多動性の宿主応答が原因であることが示唆されている。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1297319X20300476

TGF-β遮断によるCOVID-19の潜在的な治療

NLRP3インフラマソームの阻害

IL-1βの成熟は、カスパーゼ1によるプロ-IL-1βのタンパク質分解的切断を通じて生成される。活性化には、インフラマソームと呼ばれる多タンパク質複合体の形成が必要。

細胞で危険信号が感知されると、NLRP3がアクティブになり、ASCを動員してそのオリゴマー化を促進する。

ORF3a

SARS-コロナウイルスのオープンリーディングフレーム-3a(ORF3a)とEの両方が両方の信号をアクティブにすることができる。ORF3aオリゴマー形成の誘導を通じて受容体相互作用タンパク質3(Rip3)を介した壊死の誘導。

NLRP3インフラマソームの小分子阻害剤は、COVID-19の治療に役立つ可能性がある。

SARS-Coronavirus Open Reading Frame-3a Drives Multimodal Necrotic Cell Death - PubMed
The molecular mechanisms underlying the severe lung pathology that occurs during SARS-CoV infections remain incompletely understood. The largest of the SARS-CoV...

コロナウイルスはインフラマソームを活性化して、IL-1βなどの炎症性サイトカインの産生を増強する。

SARS-CoV-2 and COVID-19: The most important research questions
Coronavirus disease 2019 (COVID-19) caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) is an ongoing global health emergency. Here we highli...
NLRP3 inflammasome ‘off switch’ reverses effects of chronic inflammation
Research into chronic inflammatory disorders identified an ‘off switch’ on the NLRP3 inflammasome that could be targeted by therapies.

炎症誘導因子NLRP3インフラマソーム(認知症・アルツハイマー病)

メラトニン

アスコルビン酸

一酸化窒素

細胞死・細胞変性

SARS患者のSARS-CoV感染ACE2 +細胞における炎症誘発性サイトカインの上昇したレベルの発現:急性肺損傷とSARSの病因との関係

Expression of Elevated Levels of Pro-Inflammatory Cytokines in SARS-CoV-infected ACE2+ Cells in SARS Patients: Relation to the Acute Lung Injury and Pathogenesis of SARS - PubMed
The authors have previously shown that acute lung injury (ALI) produces a wide spectrum of pathological processes in patients who die of severe acute respirator...
Viruses and the Diversity of Cell Death - PubMed
Cell death is a common outcome of virus infection. In some cases, cell death curbs virus replication. In others, cell death enhances virus dissemination and con...

ウイルス感染後、アポトーシス、ネクロトーシス、およびピロトーシスの3つの主要な細胞死タイプが観察される。

細胞死経路は、ウイルスの付着、侵入、ゲノム複製、遺伝子発現など、感染のほぼすべての段階で始まる。

細胞死経路は、ウイルスプロセスによる宿主の生理機能の摂動によって引き起こされる。

細胞死経路は通常抗ウイルス性。細胞死誘導によって悪影響を受ける多くのウイルスは、細胞死シグナル伝達を遮断するタンパク質をエンコードすr。

いくつかの場合、細胞死の誘発は疾患を悪化させる。宿主に対する細胞死の有害な影響は、ウイルス複製の増強、ウイルス拡散、またはウイルス感染による組織損傷の結果として発生する可能性があります。

Viruses and the Diversity of Cell Death
Cell death is a common outcome of virus infection. In some cases, cell death curbs virus replication. In others, cell death enhances virus dissemination and con...
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