Classical and alternative receptors for SARS-CoV-2 therapeutic strategy

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33368788/

初出：2020年12月26日

要旨

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス-2（SARS-CoV-2）の侵入に不可欠な分子を理解することは、ウイルスの感染と伝播についての洞察を得ることができる。最近、いくつかの研究から、アンジオテンシン変換酵素2受容体と膜貫通型セリンプロテアーゼ2がSARS-CoV-2の主要な侵入分子であることが明らかになり、COVID-19のパンデミックを引き起こした。しかし、追加の証拠は、標的細胞におけるウイルスの侵入と伝達を促進するためにも重要な他のいくつかのウイルス受容体と細胞プロテアーゼを示した。このレビューでは、SARS-CoV-2侵入分子の種類をまとめ、SARS-CoV-2感染に重要なウイルス結合、タンパク質プライミング、細胞膜への融合に重要な役割を論じた。

1 序論

COVID-19は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス-2（SARS-CoV-2）によって引き起こされる。SARS-CoV-2は、SARS-CoVや中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）を含むベータコロナウイルス属に分類される1。SARS-CoV-2に感染した人はCOVID-19を発症し、発熱、乾いた咳、疲労感、頭痛、腹痛、下痢などのいくつかの症状を示している2。また、COVID-19感染者は、CT（コンピュータ断層撮影）検査で肺炎と肺にガラス質の不透明な外観を呈していると診断されている5, 6 感染者のCOVID-19病の進行は、最終的には多臓器不全へと進行し、死に至ることもある7, 8。

1.1 SARS-CoV-2侵入分子

宿主体内のSARS-CoV-2受容体および細胞プロテアーゼは、COVID-19病につながるSARS-CoV-2感染の伝達において重要な役割を果たすことが認識されている重要な侵入分子である。SARS-CoV-2スパイクタンパク質は、S1（受容体結合サブユニット）とS2（融合サブユニット）の2つのサブユニットから構成されている。S1サブユニットはその受容体結合ドメインを介して受容体に結合する役割を果たし、S2サブユニットは標的細胞膜へのウイルスの融合に関与している9, 10 内因性プロテアーゼによって触媒されるタンパク質分解開裂は、細胞膜へのウイルスの融合を促進し、標的細胞に侵入するために必要である11。

2 SARS-CoV-2侵入のための受容体

2.1 アンジオテンシン変換酵素2

アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）は、アンジオテンシンII（Ang II）からアンジオテンシン1-7（Ang 1-7）への変換において主要な役割を果たしている12。14 COVID-19 では、ACE2 は SARS-CoV-2 の侵入とその感染において重要な役割を果たしている。ACE2は、SARS-CoV-2スパイクタンパク質（Sタンパク質）がヒト細胞に結合して侵入するための一次受容体として機能している15, 16 。ウイルスSタンパク質の受容体結合ドメインがACE2に結合すると、SARS-CoV-2はエンドサイトーシスを受け、エンドソームプロテアーゼに暴露され、宿主でのウイルス感染につながる17-19。Zhou et al 20は、ACE2を発現しているHeLa細胞は、ACE2を発現していない細胞に比べてSARS-CoV-2に感染しやすいことを明らかにした。

Li et al 21によるヒト正常組織の最近のシークエンスデータによると、ACE2は小腸、精巣、腎臓、心臓、甲状腺で高発現しており、次いで肺、大腸、膀胱、肝臓、副腎で中発現していることが示された。ACE2は血液、脾臓、骨髄、脳で最も発現が低かった。これらの知見は、様々な臓器でのACE2の発現がSARS-CoV-2の肺からの感染を説明する可能性を示唆している21 。特に肺では、SARS-CoV-2は主にII型肺細胞に感染することが報告されている22 。また、Zhao et al 24は、正常ヒト肺サンプルを用いたRNA発現研究において、ACE2受容体の83%がII型肺細胞に発現していることを示した。興味深いことに、ACE2 を発現する II 型肺炎球は、エンリッチメント解析により、ウイルスのライフサイクル、ウイルスプロセス、ウイルスの組み立て、ウイルスの複製に関与していることが明らかになり、ヒトでの感染における役割が示された24 。

SARS-CoV-2感染は、ウイルスが肺上皮および他の臓器組織のACE2発現細胞と相互作用するため、感染細胞におけるACE2のダウンレギュレーションをもたらす。SARS-CoV-2に感染すると、ACE2が肺組織から気管支空間に排出され、感染細胞のACE2レベルが低下する。一方、気管支空間に排出されたACE2は依然としてAngIIをAngに変換する能力を有している（1-7）7。このACE2の脱落行動がSARS-CoV-2感染を予防できるのか、あるいは病気の進行予後を予測できるのか27という疑問はまだ解明されておらず、さらなる研究が必要とされている。

28 SARS-CoV-2とSARS-CoVがACE2受容体に結合する傾向は、両ウイルスが76.5%の配列相同性を有していることに起因すると考えられる。Shang et al 29の結晶学的研究では、SARS-CoV-2はSARS-CoVに比べてACE2との結合界面が広いことが報告されている。ACE2は結合受容体として機能することが知られており、ACE2は様々な臓器に存在するが、SARS-CoV-2がACE2受容体を有する全ての異なる臓器を介して侵入する可能性を示すものではない。主にエンドサイトーシスを介した標的細胞への SARS-CoV-2 の侵入は、ウイルス S タンパク質が ACE2 受容体に結合し、ウイルス S タンパク質を切断するための細胞プロテアーゼの存在に依存している可能性がある30。

2.2 CD147

SARS-CoV-2 感染のもう一つの受容体が詳細な研究により発見された。CD147は、宿主細胞上の受容体である31 、膜貫通型糖タンパク質である32 、通称ベーシック免疫グロブリン（Basigin）や細胞外マトリックスメタロプロテアーゼインデューサー（EMMPRIN）として知られている33 、ACE2の発現とは異なり、腫瘍組織34,35や炎症組織などの病理組織で高発現している36,37 、正常組織との交差反応性はほとんどない33 。また、CD147 は、ACE2 とは対照的に、肺細胞よりも脳細胞株や脳組織に多く発現している38 。32 SARS-CoVとSARS-CoV-2は類似した性質を持つことが知られていることから、SARS-CoV-2の侵入受容体としてのCD147の機能的役割を明らかにするための研究が行われてきた23 。最近のWangら33の研究では、CD147の阻害剤であるメプラズマブを投与すると、SARS-CoV-2のベロE6細胞への浸潤が有意に抑制されることが示された。また、Wangら33は、CD147とSARS-CoV-2 Sタンパク質との相互作用および結合を表面プラズモン共鳴アッセイ、ELISA試験および共免疫沈降アッセイにより明らかにしており、SARS-CoV-2の宿主細胞への侵入のための代替受容体を同定している。このCD147の知見に基づき、現在、中国ではCD147受容体をメプラズマブでブロックすることにより、SARS-CoV-2の宿主細胞への侵入を標的とした第II相臨床試験（NCT04275245）が進行中である。したがって、CD147受容体は、COVID-19患者の潜在的な治療標的として作用する可能性がある。

CD147がヒト肺癌（LX-1細胞株）から最初に単離されたとき、CD147は、腫瘍の進行における線維化に関与するマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）産生を誘導することが見出された39。また、CD147 は肺胞マクロファージや肺の II 型肺炎球などの非腫瘍組織にも発現していることが報告されており、その役割は MMP 産生に関係している可能性が示唆されている41 。また、抗 CD147 抗体による CD147 の阻害により TGF-B1 誘導性筋線維芽細胞の形成が抑制されることが示されている。また、CD147が新規の新規受容体として作用するのか、ACE2との共受容体として作用するのか、あるいは代替的な二次受容体として作用するのかについては、さらなる研究が必要である。

2.3 ニューロピリン-1

ニューロピリン（NRP）は、SARS-CoV-2の侵入を促進するもう一つのドッキング受容体となる可能性がある。ニューロピリンは、N末端CUB（補体C1r/C1s、Uegf、Bmp1）ドメイン、凝固因子ドメイン、MAM（meprin、A-5タンパク質、受容体タンパク質-チロシンホスファターゼmu）ドメイン、膜貫通ドメインからなる4つのドメインを有している45。NRP1は相対分子量（Mr）13万の膜貫通型タンパク質で、フーリン切断基質に結合する受容体として作用する。それは、血管内皮増殖因子（VEGF）誘導血管新生細胞シグナル伝達カスケード、発芽、および血管リモデリングおよび血管新生における細胞遊走の制御の調節因子として作用する。NRP1の過剰発現は、消化管（GI)前立腺、肺、卵巣、グリオーマ、骨肉腫、メラノーマなどの腫瘍の予後不良と関連している。

NRP1は呼吸器上皮だけでなく、嗅覚上皮にも発現している。特に、NRP1 は内皮細胞、興奮性ニューロン、鼻腔上皮細胞で高発現している51, 52。また、Dalyら54は、NRP1がcanonical C-end ruleのメカニズムを介してSARS-CoV-2のS1タンパク質と結合することを明らかにしており、細胞培養試験においてNRP1がSARS-CoV-2の宿主因子であることが示されている。53 SARS-CoV-2 の神経系への侵入は、SARS-CoV-2 のウイルス S タンパク質と嗅覚系に位置する受容体との相互作用を介している可能性が高いと考えられている。具体的には、NRP1 受容体の b1/b2 ドメインを介して多塩基アミノ酸配列（682RRAR685）を介して結合している56 。

2.4 ジペプチジルペプチダーゼ4

CD26としても知られるジペプチジルペプチダーゼ4（DPP4）は、免疫系、腎臓、肺、平滑筋、肝臓、毛細血管など、さまざまな種類の細胞57の表面膜上に存在するエクトペプチダーゼである57, 58 。

しかし、最近、DPP4/CD26とSARS-CoV-2スパイク糖タンパク質との結合構造が報告されており、MERS-CoVとSARS-CoV-2はDPP4を介した侵入経路を共有していた可能性が示唆されている61 。は、DPP4がACE2受容体と類似した発現パターンを持つことから、SARS-CoV-2感染の潜在的な受容体であることを示している。Venkatakrishnan er al)。63の研究は、Qi er al)。62のデータと一致しており、DPP4はACE2受容体と高い発現プロファイルの類似性を示している。マウスモデルを用いてDPP4活性を阻害した研究では、T細胞数が減少し、気道の炎症を抑制することが示されている。

2.5 SARS-CoV-2の他の受容体の可能性

アラニルアミノペプチダーゼ（ANPEP)グルタミルアミノペプチダーゼ（ENPEP)アンジオテンシンII受容体2型（AGTR2）とSARS-CoV-2との関連についての研究は少ない。ANPEPは、ヒトCoV-229E、豚伝染性下痢ウイルス、ネコCoV、イヌCoV、感染性気管支炎ウイルスおよび伝達性胃腸炎ウイルスを含むコロナウイルス科のいくつかのウイルスのための既知のエントリーレセプターである62。しかし、結膜では、Leonardiら（67）はANPEPの低レベルの発現を示しており、これは結膜におけるACE2受容体の発現に類似している。また、Qiら62の最近の研究では、ANPEPとACE2受容体との有意な関連が明らかになり、ANPEPがSARS-CoV-2のエントリー受容体として作用する可能性が示唆されている。また、ANPEPは好中球特異的遺伝子であることが報告されており、好中球へのSARS-CoV-2感染の可能性を示唆している68。

ENPEPは、アミノペプチダーゼファミリーに属する哺乳類II型膜亜鉛含有エンドペプチダーゼである62 。ENPEPは、RAS異化経路を介して血圧調節や血管のリモデリングに重要な役割を果たしている69 。その結果、ENPEPの発現パターンはACE2受容体の発現パターンと類似していることが明らかになった。発現パターンが類似している真の理由については、ENPEPの役割を確認するためにさらなる調査が必要である。しかし、異なるヒトコロナウイルスに感染した同種の細胞が原因で発現が類似している可能性も考えられる。

AGTR2は、Gタンパク質共役型受容体の一つであり、SARS-CoV-2のもう一つの受容体であると考えられている。Cui er al)。70 は、3 次元構造に基づく蛋白質-蛋白質相互作用のシミュレーションにより、AGTR2 が ACE2 に比べて SARS-CoV-2 S 蛋白質への結合親和性が高いことを発見し、AGTR2 が ACE2 と相互作用できることを明らかにした。したがって、AGTR2がエントリーレセプターとして、あるいはACE2と一緒に作用する共受容体として、あるいは他のSARS-CoV-2エントリーレセプターと一緒に作用する可能性があることを確認するためには、さらなる研究が必要であると考えられる。表1は、SARS-CoV-2の侵入受容体とその発現部位をまとめたものである。

表1 SARS-CoV-2侵入の受容体とその発現部位、および考えられる傷害および合併症

受容体	表現の場	考えられる怪我や合併症
ACE2	小腸、精巣、腎臓、心臓、甲状腺での高発現。肺、大腸、膀胱、肝臓、副腎における中程度の発現21	肺胞損傷の両側分布を伴う細胞性線維粘液様滲出液23
CD147	腫瘍組織と炎症組織における高発現34 – 37	線維症39 – 41
NRP1	気道上皮、嗅上皮、内皮細胞、興奮性ニューロン、および鼻腔上皮細胞51、 52	癌における血管新生46 – 48および浮腫引き起こし、血管透過性を増加させ49
DPP4	腎臓、肺、平滑筋、肝臓、および毛細血管57、 58	炎症64
ANPEP	回腸、結腸、直腸、腎臓、皮膚、肝臓での高発現62	好中球の感染68
ENPEP	ACE2発現62に類似した発現パターン	不規則な血圧69
AGTR2	肺での高発現70	肺に関連する合併症の可能性70

略語

ACE2,アンジオテンシン変換酵素2受容体;AGTR2,アンジオテンシンII受容体2型;ANPEP、アラニルアミノペプチダーゼ;DPP4,ジペプチジルペプチダーゼ4;ENPEP、グルタミルアミノペプチダーゼ;NRP1,ニューロピリン-1

---

3 SARS-CoV-2エントリーのためのプロテアーゼ

3.1 膜貫通型セリンプロテアーゼ2

膜貫通型セリンプロテアーゼ2（TMPRSS2）は、SARS-CoV-2ウイルスが標的宿主細胞へのウイルス侵入を促進するために利用する細胞プロテアーゼとして知られている16 。16 ウイルスSタンパク質のS2サブユニットは、2つのヘプタドリピート（HR）領域（HR1およびHR2）と融合ペプチド領域から構成されている18, 19 エンドソーム内では、S1サブユニットが切断されて融合ペプチドが露出し、S2領域が折り畳まれてHR1およびHR2領域を引き寄せることで、細胞膜へのウイルス融合が可能になる18。25, 71 肺や細分化気管支を含むヒト呼吸器系のいくつかの部位では、TMPRSS2 発現が見られる25, 71 正常なヒト肺の一核 RNA 配列の解析により、TMPRSS2 発現は肺の ACE2 発現と同様に II 型肺細胞でより親和性が高いことが明らかになった25。72 II型肺炎球以外にも、気管支下枝の一過性分泌細胞、小腸の腸球、心臓、肝臓、腎臓など、いくつかの部位でTMPRSS2とACE2の共発現が認められている73 。しかし、Liuら74は心臓でのTMPRSS2の発現が少ないことを示しており、SARS-COV-2感染に対する心臓の脆弱性が低いことを示していると考えられる。その結果、Liuら74の所見は、炎症性細胞の浸潤がわずかに見られ75,心筋細胞にウイルス粒子の兆候が見られなかったことを除けば、心臓組織には大きな損傷は見られなかったというCOVID-19症例の以前の病理学的研究と一致していた。

TMPRSS2の侵入分子としての本質的な役割は、TMPRSS2ブロッカーであるカモスタットメシル酸塩を用いることで、CaCo-2細胞へのSARS-CoV-2の侵入を部分的に阻害することが示されたHoffmann et al 16の報告で示されている。さらに、TMPRSS2ノックアウトマウスを用いたSARS-CoVに関する先行研究では、対照の野生型マウスと比較してウイルス負荷と体重が減少したことが明らかになっており、標的細胞へのウイルスの侵入を促進する上でTMPRSS2が重要な役割を果たしていることが示唆されている。さらに、Wuら79は、大気汚染への曝露とCOVID-19死亡率との間に強い関連性を示した。これらの知見は、喫煙と大気汚染への曝露が肺障害を悪化させ、特に呼吸器疾患を有するCOVID-19患者において重篤なCOVID-19症例につながるいくつかの併存疾患を引き起こす可能性があることを示している。

3.2 カテプシンBとL

カテプシン B と L (CatB/L) は主要なリソソソームプロテアーゼとして知られており、リソソームの機能をモニタリングする役割を担っている。成人心臓におけるカテプシンLの発現パターンに関する研究では、心臓全体の約28.6%がカテプシンLを発現していることが明らかになった。TMPRSS2の心臓での発現量は肺に比べて少ないため、心臓でのカテプシンLの発現量が高いことは、COVID-19患者の心臓病変を優性化させた数少ない症例の一因となっている可能性がある83, 84。

SARS-CoV感染では、ウイルスはSタンパク質のプライミングに必要なTMPRSS2とは別にCatB/Lを利用することができる。興味深いことに、SARS-CoV-2は、TMPRSS2のプロテアーゼ阻害剤であるメシル酸カモスタットによって阻害されると、TMPRSS2(-) Vero細胞へのウイルスの侵入にCatB/Lに依存することが示された。しかしながら、TMPRSS2発現を有する293T細胞は、CatB/LブロッカーであるE-64dによって阻害されるものの、SARS-CoV-2の細胞への侵入を促進した。さらに、Hoffmann et al 16はまた、TMPRSS2+ CaCo-2およびTMPRSS2+ Vero細胞へのSARS-CoV-2の侵入が、カモスタットメシル酸塩およびCatB/L阻害剤であるE-64dの添加により有意に阻害されることを明らかにした。したがって、Hoffmann et al 16は、SARS-CoV-2が、ウイルスSタンパク質のプライミングのためにCatB/LおよびTMPRSS2細胞プロテアーゼの両方を利用することができることを示している。

Ouら30による最近の知見では、HEK293/hACE2細胞へのSARS-CoV-2の侵入に重要なプロテアーゼとして、カテプシンBではなくカテプシンLが用いられていることが明らかになった。Ouら30は、カテプシンB阻害剤（CA-074）をHEK293/hACE2細胞に適用しても、カテプシンL阻害剤（SID 26681509）を適用しても76%以上のSARS-CoV-2の細胞への侵入が阻害されたのに対し、ウイルスの侵入に変化は見られなかった。しかし、Jaimesら（87）の研究では、カテプシンLは、SARS-CoVを切断しないが、SARS-CoV-2に対して活性を示すカテプシンBと比較して、SARS-CoV-2よりもむしろSARS-CoVに対してより多くのタンパク質分解的切断を示したという反対の結果が得られた。しかしながら、SARS-CoV-2がSARS-CoVと同じようにCatB/LではなくTMPRSS2でSタンパク質をプライミングしてウイルスの侵入を可能にしているのか、あるいはSARS-CoV-2がCatB/Lをウイルス感染経路の代替として利用しているのかについては、今後の研究により明らかになることが期待される。

3.3 フーリン

SARS-CoV-2 Sタンパク質を切断する究極の細胞プロテアーゼを同定するための研究が進行中である。Hoffmannらによる試験管内試験研究16では、TMPRSS2およびCatB/L遮断後であっても、SARS-CoV-2の侵入が完全に禁止されたわけではないことが示された。この知見は、SARS-CoV-2のSタンパク質のプライミングを促進する別のプロテアーゼが存在することを示唆している。Monkemullerらによる最近の論文88では、内因性セリンプロテアーゼであるfurinが、ウイルスが宿主細胞に侵入する前に、ウイルスのACE2受容体および細胞膜へのウイルス付着を促進するために、ウイルスのSタンパク質を切断する役割を果たしていることが述べられている。Xiaらによる系統的研究では、SARS-CoV-2のS1/S2サブユニットにフーリン様切断部位（FCS）が存在することが報告されているが、これは他のタイプのSARS関連ウイルスには存在しない。FCS部位でSタンパク質を切断するフーリンの能力が、SARS-CoV-2とACE2受容体の高い結合親和性の背景にあると推測されている89 。

Hoffmannら.16による最近の研究では、フーリン阻害剤デカノイル-RVKR-CMKを使用して、S1/S2サイトでSARS-CoV-2のSタンパク質分解プロセスにフーリンが関与していることを示唆している。興味深いことに、SARS-CoV-2 Sのタンパク質分解過程も阻害され、S1/S2部位でSタンパク質を切断するためのフーリンの必要性が示唆された。フーリンは小腸に多く分布しており、一部の細菌やウイルスの病原性を高めることが報告されている。

さらに、ヒトからヒトへの感染率の増加は、furinを発現しない標的細胞でも分泌され、Sタンパク質を切断するように作用するfurinの役割によるものと推測されている25 。Shangら91は、TMPRSS2および/またはカテプシンプロテアーゼの発現が低い標的細胞へのSARS-COV-2の侵入を促進するために、フーリンの前活性化の顕著な役割を明らかにした。プロテアーゼの活性化は、膜融合のためのウイルスの構造コンフォメーションを可能にするために不可欠であるため、Shangら91は、furinの事前活性化によって、SARS-COV-2が標的細胞、特にTMPRSS2および/またはカテプシンのような低いプロテアーゼを有する細胞にもはや依存しなくなり、ウイルスの人体への侵入を増加させる可能性があることを示した。

3.4 トリプシン

トリプシンは、SARS-CoV-2の侵入分子として作用する可能性のあるプロテアーゼの一つとして報告されている30 。セリンエンドペプチダーゼであるトリプシンは、呼吸器細胞や消化器細胞、特に小腸で高度に発現している81 。最近、Ouら30は、HEK293T細胞株へのウイルス融合を可能にするSARS-CoV-2 Sタンパク質の活性化におけるトリプシンの役割を示した。それにもかかわらず、SARS-CoV-2 Sタンパク質は、トリプシンを遮断しても活性化される可能性がある。この知見は、HEK293T細胞内の他の可能性のあるプロテアーゼがSARS-CoV-2 Sタンパク質を活性化する可能性を示唆している。トリプシンがSARS-CoV-2の侵入分子であることを裏付ける証拠はまだないので、さらなる研究が必要である。SARS-CoV-2侵入のためのプロテアーゼとその発現部位の要約を表2に示す。

表2 SARS-CoV-2侵入に関わるプロテアーゼとその発現部位

プロテアーゼ	表現の場	参照
TMPRSS2	II型肺胞上皮細胞、分節下気管支枝、小腸の腸細胞、心臓、肝臓、腎臓、およびニューロン。	22、 25、 73
CatB / L	心の中での高い表現	74
風林	小腸	88
トリプシン	特に小腸の呼吸器細胞と胃腸細胞。	81

略語

CatB/L、カテプシンBおよびL、TMPRSS2,膜貫通型セリンプロテアーゼ2。

4 エントリモレキュラーを標的とした治療戦略

現在、デキサメタゾンとレムデシビルは、無作為化臨床試験に基づいて、入院中のCOVID-19患者の治療薬として認可されている93, 94 。しかしながら、COVID-19病の治療や予防に有効な治療戦略を模索するために、多くの研究が継続中である。SARS-CoV-2 Sタンパク質は、受容体の結合および膜融合を促進するため、受容体を標的とするか、またはウイルス融合を阻害することは、ウイルス感染を制御するための必須の戦略として作用する可能性がある。具体的には、SARS-CoV-2受容体とウイルスSタンパク質との間の相互作用の阻害が特に有用であり得る。以前、SARS-CoV感染症では、組換えACE2（rhACE2）がウイルスの受容体への結合を阻害することが確認されており、SARSの治療薬としての可能性があると考えられていた95 、これはCOVID-19治療薬にも応用可能である。しかし、中国で提案されたrhACE2のCOVID-19患者に対する治療薬としての最近の臨床試験は取り下げられた（NCT04287686）。また、Apeiron社が提案したCOVID-19治療薬としての可溶性rhACE2（APN01）に関する別の臨床試験（NCT04335136）が欧州で開発される予定である。可溶性rhACE2は、SARS-CoV-2の感染を抑制し、組織障害を軽減することが期待されている。

また、ウイルス融合に重要な役割を果たす細胞プロテアーゼを標的とすることも、COVID-19の治療戦略に含まれる可能性がある。Hoffmanら（71）による最近の研究では、TMPRSS2のセリンプロテアーゼ阻害剤であるカモスタットメシル酸塩が、SARS-CoV-2-Sの侵入を部分的に防ぐことができることが示された。しかし、カテプシンB/Lプロテアーゼ阻害剤であるE64dとカモスタットメシル酸塩の組み合わせは、293T細胞へのSARS-CoV-2 S媒介ウイルスの侵入を完全にブロックするようであることを明らかにした71。さらに、ウイルス侵入のための膜融合を助けるいくつかの細胞プロテアーゼの利用可能性は、COVID-19の治療アプローチにおいて考慮すべきもう一つの重要な因子である。侵入分子を標的とするこの治療戦略は、初期段階でのSARS-CoV-2感染を防ぐのに役立つかもしれない。しかしながら、この治療戦略は、場合によっては患者の死亡に寄与するサイトカインストーム誘発性急性呼吸窮迫症候群の可能性があるため、疾患の後期には完全には有効ではないかもしれない。したがって，SARS-CoV-2感染症の対策として，古典的なウイルス受容体や代替ウイルス受容体，プロテアーゼを考慮したより良い薬理学的アプローチが開発されることが示唆される。

5 結論

SARS-COV-2のヒトからヒトへの感染がSARS-COVやMERS-COVに比べて圧倒的に多い理由は、まだ解明されていない。したがって、ウイルスの侵入に関連する要因としては、細胞表面に存在する様々な潜在的な受容体、多様な細胞プロテアーゼ、そしてウイルスの人体侵入に影響を与える宿主因子そのものが考えられる。ウイルス侵入分子を標的とした効果的な治療法の開発は現在も進行中であり、早急に必要とされているが、物理的な距離を置くことやマスクの着用など、ウイルスの感染を減らすための現在の取り組みは、日常生活の中で一貫して実践されるべきである。