ウイルス学・その他のウイルスサル痘・天然痘

低リソース環境におけるサル痘患者のケアと治療の改善。現代の生物医学と天然痘の生体防御研究からのエビデンスを適用する
Improving the Care and Treatment of Monkeypox Patients in Low-Resource Settings: Applying Evidence from Contemporary Biomedical and Smallpox Biodefense Research

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www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5744154/

ウイルス. 2017 Dec; 9(12): 380.

オンライン公開 2017 Dec 12.

メアリー・G・レイノルズ1、*アンドレア・M・マッコラム1 ベアトリス・ングエテ2 ロバート・ションゴ・ルシマ3 ブレット・W・ピーターセン1

要旨

サル痘は天然痘に似た病気で、様々な重大な医学的合併症を伴うことがある。現在までのところ、特に低資源環境において、サル痘(サル痘)患者の臨床管理に関する標準的または最適化されたガイドラインは存在しない。その結果、患者は病気が長引き、予後が悪くなる可能性がある。治療の改善には、合併症や後遺症を含む様々な臨床症状や、重症度や予後不良を予測しうる疾患の特徴をよりよく理解することが必要である。サルポックスウイルスによる非ヒト霊長類の実験的および自然感染は、患者ケアを改善するためのアプローチに情報を提供し、薬物介入の選択肢を示唆する可能性がある。これらの研究は従来、天然痘バイオテロの脅威に対処するために実施されており、天然痘の疾患代用としてサル痘を使用することを意図して設計されていた。多くの場合、天然痘に見られる重篤な症状を再現するために、高用量の吸入または静脈内投与を行う必要があった。全体として、これらのデータおよび火傷、表在性創傷、ヘルペス、ワクチン性湿疹などに関する生物医学研究のデータは、サル痘患者が皮膚および粘膜の障害による影響を軽減するための臨床支援が有益であることを示唆している。これには、二次的な細菌感染(およびその他の合併症)の予防と治療、十分な水分補給と栄養補給、目や生殖器などの脆弱な解剖学的部位の保護が含まれるべきである。これらの要素を考慮した標準治療を開発し,抗ウイルス療法の検討と並行して,サル痘に特異的な臨床指標を用いて,さまざまな環境で評価することが必要である。

キーワード:サル痘,Orthopoxvirus,標準治療,動物モデル,臨床症候群

1. はじめに

サル痘(MPX)は、樹上性動物との接触が日常的な地域に住む人々を苦しめる人獣共通感染症である[1,2]。サル痘ウイルス(MPXV)感染に感受性があることが知られている動物種の範囲には、ヒトサル痘患者が最も頻繁に発生しているコンゴ民主共和国(DRC)の森林に囲まれた農村地域で優先的または補足的なタンパク質源として利用されている複数の種が含まれている[3,4,5]。

ほとんどの症例はコンゴ民主共和国から報告されているが、サル痘は、カメルーン、中央アフリカ共和国、コンゴ共和国、シエラレオネなど、西アフリカおよび中央アフリカの森林が多く、一般に貧しい地域の至る所で散発的に発生している[6,7,8,9]。サル痘の原因ウイルスは、天然痘の原因物質である痘瘡ウイルスと並んで、オーソポックスウイルス属に属する。サル痘ウイルスには2つの主要な遺伝的クレードがあり、1つは中央アフリカで、もう1つは西アフリカで発生している[10,11]。西アフリカの遺伝子群に属するウイルスは毒性が弱いと考えられているが、サル痘ウイルスの西アフリカ変種によるヒトへの感染は比較的少ないことが報告されている[12,13]。中央アフリカの変種ウイルスに感染したワクチン非接種者における サル痘 の致死率は 11-15% と推定されており [14]、これは個別の通常の天然痘患者の間で観察される低い範囲よりわずかに低い。

天然痘と同様に、サル痘は、エナントヘムおよび遠心性分布のある発疹の出現に先立つ短い(2~3日)発熱性前駆期で始まる。発疹の頂点における病変の総量は、非常に多い場合(500個以上)と比較的少ない場合(25個以下)がある(図1)。サル痘は、栄養不良、寄生虫感染、その他の重大な健康障害などが背景にある地域社会で主に発生し、そのいずれもがサル痘患者の予後に影響を与える可能性がある。サル痘患者には、表皮の二次感染、気管支肺炎、敗血症、脳炎、角膜の感染とそれに伴う視力低下など、さまざまな合併症が発生する[12,14,15,16,17]。これらは、ほとんどの場合、バリオラウイルスの感染による顕著な合併症でもあった。しかし、これらの病気は多くの点で似ているが、同等ではない。(i) 猿痘ではリンパ節腫脹が顕著であること、(ii) サル痘では非経口感染様式(例えば、経皮、粘膜、おそらくサル痘ウイルスに感染した野生生物や野生生物の死骸との接触から生じる)がより重要であること、そして (iii) 天然痘ではヒト間感染の効率が5倍高いことである [18](Phil.No.

図1 コンゴ民主共和国、急性サル痘の異なる個人が経験する発疹負担のスペクトラム

発疹の数は、訓練を受けた医療従事者によって行われた全身の推定値に基づいている。(A)「良性」、5-25病変(および眼病変);(B)「モードリー」、26-100病変(および眼病変);(C)「重症」、101-250病変(およびリンパ節症);(D)「プラス重症」、250病変超。(写真提供:(A) Jacque Katomba; (B,D) Gregoire Boketsu; (C) Toutou Likafi).


コンゴ民主共和国の農村部や資源の乏しい環境で働く医療従事者が直面する大きな課題は、エビデンスに基づく治療勧告や最も基本的な支持療法さえも欠如しているサル痘患者に対して、いかに適切な標準治療を提供するかということだ。アフリカの農村部におけるサル痘の現代の臨床像は、この疾患が現存し、その原因となるウイルスが多くの国々で活発に循環しているにもかかわらず、十分な精度で理解されていない[4,7,8,19]。例えば、最も一般的で最も重要な病気の合併症、一般的または年齢別の死亡率、または後遺症の割合について理解されていない。我々の現在の理解は、主にケースシリーズと個々の症例報告に基づいている。これらの報告から、天然痘の根絶以降、ワクチン由来の免疫が失われたことにより、サル痘に感染する機会が新たに生まれたが、治療の選択肢に欠けるため、罹患者は基本的な支持療法以外に標準的な医療支援をほとんど受けられないことが示唆される [20] 。

皮膚や気道に影響を及ぼす他の病気(例えば、水痘、インフルエンザ)に対する病気の軽減や治療研究による生物医学的進歩は、場合によってはサル痘にも適用できるかもしれない。サル痘ウイルスを代用として天然痘の病態と感染経過を明らかにしようとした最近の研究(過去10年半の間に行われた)から、治療への一般的なアプローチに情報を提供するための、もう一つのほとんど未開発の潜在的な証拠源になるかもしれない。これらの研究は生物防衛の目的で行われ([21]に総説あり)、主に天然痘医療対策の有効性試験に使用する動物モデルシステムの妥当性を評価するため、あるいは天然痘に外挿できるような観察を行うために行われた [22,23,24]. 今日まで、これらの研究、あるいは免疫学的研究またはアウトブレイク調査から得られた証拠を用いて、ヒトにおけるサル痘の臨床管理の改善を試みる試みはほとんど行われていない。特に重要なのは、医療費と基本的な医薬品やその他の物資の入手が困難な低リソース環境において、治療を最適化する方法を明らかにするための知見である。

ここでは、現代の生物医学および生体防御研究からの関連エビデンスを要約し、サル痘患者の臨床ケアにアプローチするための視点を提供する。さらに、ヒトにおけるオルソポックスウイルス関連疾患に関する我々の現在の理解にはいくつかのギャップがあることを指摘し、さらなる調査を行うことを提案する。

2. 皮膚

サル痘の特徴は、播種性小水疱性皮疹である。発疹の多い重症例では、これだけで感染者の大きな弱点となり得る。コンゴ民主共和国のTshuapa州から収集した最近のサル痘疾患監視データによると、サル痘患者の〜50%が広範囲の発疹負担(100病変以上、コンゴ民主共和国保健省、Robert Shongo氏の個人通信)を持ち、ほとんどが口腔内病変を示したことから、多くの患者が皮膚や粘膜表面に広範囲の傷害を受けていると考えられる。ヒトの病変の初期段階(丘疹、小胞前)の病理組織学的分析では、個々の病変の中心部の表皮壊死と同時に、真皮の表層への新生児の伸展が認められる[25]。サル痘ウイルスに感染した非ヒト霊長類(NHP)で観察されるように、病変は膿疱の形成とともに強まり、潰瘍化、壊死、上皮の過形成が進行する。壊死した部分の縁には浮腫が顕著で、細胞間の空間には裂け目が生じ、そこに液体と細胞の破片が蓄積される。その後、病変の頂点では、表皮の炎症と壊死が優勢になり、皮脂腺と毛包の破壊が明らかになる [23] 。これらの特徴は、患部を「部分的な厚さの傷」として特徴付けることにつながる。この程度の傷は、他のOrthopoxvius関連疾患との関連で観察されている二次的な細菌感染や蜂巣炎の可能性を積極的に予防する必要性を指摘している [28, 29]。清潔で湿った微小環境を作ることは、単純ヘルペス病変部位や他の重度の皮膚疾患によって浸食された皮膚の再上皮化を促進することが実証されている(「部分的厚さの傷」でもある)。介入研究では、湿潤閉塞療法の使用がヘルペス病変部位の再上皮化および治癒をうまく促進することが実証された [27,30,31] 。全身に閉塞性包帯を適用することは現実的でないが、サル痘ウイルスの接種部位(例えば、動物にかまれた部位)または密集した星状病変または合体病変の部位などの特定の部位に湿潤性包帯を選択的に使用すれば、患者にとって価値があることが証明されるかもしれない。

真皮の治癒は、一般に、炎症、増殖、リモデリングの3つの段階を経て進行すると考えられている。炎症は創傷直後には顕著であるが、病変が落屑に向かうにつれて消失する。一般に、治癒の遅い創傷や治癒しない創傷は、炎症期で停止する。発疹の数が非常に多い(250個以上)サル痘患者では、抗炎症作用のあるインターロイキン-10が著しく上昇することが報告されている[32]。しかし、マウスの “全層 “創傷移植片を非常に高いレベルの外来パラポックスウイルスコード化IL-10に暴露すると、炎症を弱める代わりに(それによって治癒を促進し、低用量で常に観察される)、逆のことが起こる [33].実験的にサル痘ウイルスに感染させたNHPでは,IL-10の発現は病気の重症度がピークに達した後に現れ,体重増加や回復の始まりとほぼ一致している.発疹の多いサル痘患者におけるIL-10の内因性刺激のレベルが、炎症を増強するのか減弱させるのか、またそれが皮膚の再生にどのように影響するのかは、未解決の問題である。また、個人の構成微生物叢が表皮の治癒能力にどのような影響を及ぼすかも未解決の問題である。最近の研究では、患者の常在細菌叢が治癒に影響を与えることが示唆されており、比較的多様な常在細菌叢は、上皮の完全性を乱す可溶性産物を放出することにより、粘膜表面の治癒を阻害することができる [33,34]。

皮膚障害部位や粘膜表面の裂け目における二次感染のリスクは、これまで重点的に調査されてこなかったが、蜂巣炎や敗血症の発症にスーパー感染が寄与する可能性があることから、積極的に研究すべき優先領域であることが示唆される。細菌性スーパーインフェクションは、瘢痕形成に寄与しているという仮説がある[35]。不適切な治療、ひっかき傷、二次感染による肉芽の蓄積に起因する皮膚の瘢痕は、医療従事者の教育および患者の行動修正によってほぼ予防可能である。一方、顔面の瘢痕は、疾病中に皮脂腺(顔面に多く存在する)の破壊が広範囲に及ぶと、回避できない場合がある[35,36]。発疹病変が顔面を広範囲に覆っている患者には、湿った閉塞性ドレッシングの使用を考慮することができる。

創を乾燥させないで湿潤環境下療法を期待する被覆法すべての呼称。従来のガーゼドレッシング以外の近代的な創傷被覆材を用いたドレッシングの総称。[R]

3. 眼球

サル痘感染による最も重大な後遺症の1つは、角膜の瘢痕化とそれに伴う視力低下である [17]。2010年から2013年にコンゴ民主共和国のTshuapa州で確認されたサル痘ウイルス確定症例の25%近く(68/294)が、感染の症状として「結膜炎」を報告している(私信、Robert Shongo、コンゴ民主共和国保健省)。これらの症例のうち、合併症のない眼瞼病変(眼瞼結膜炎)と角膜炎や角膜の潰瘍を伴う症例の割合は、現在のところ不明である。先行研究では、角膜の感染はサル痘の比較的まれな合併症であるが [16] 、生涯にわたって影響を及ぼす可能性があることが示唆されている。眼合併症を有するサル痘患者のうち、最終的に視覚障害を発症する患者の割合をさらに分類することは有用であろう。眼合併症はサル痘に特有のものではない。バリオラウイルスに感染した患者の5~9%で観察された。根絶される前の数十年間は、失明の危険がある患者の視力を保護するために、眼に潤滑油を塗ったり、患者にビタミン補給をしたりする措置がしばしばとられた [37]。これは、病気の経過の後半に起こりがちな角膜の二次的な細菌感染を食い止める手段として、特に重要であると認識されていた。天然痘による角膜潰瘍の細菌重感染は、しばしば眼球の壊滅的な損傷(穿孔、前部ブドウ腫、球状癆)と関連していた[37]。サル痘による視力喪失の詳細な研究は行われていない。

最近、米国でワクシニアウイルスの眼球への不注意な移植に起因するオルソポックスウイルスによる眼球感染症が報告されている[38,39,40]。これらの事例の多くでは、症状の治癒を早め、瘢痕化による長期的な損傷を防ぐために、液体トリフルリジンの局所塗布が採用されている。トリフルリジンは、眼球ワクシニアに対する好ましい治療レジメンと考えられているが、局所または経口抗生物質も、細菌性上気道の治療または予防治療として併用されている[37,40,41]。牛痘ウイルス感染による再発性角膜びらんが、最初の病変が明らかに治癒した(すなわち、培養可能なウイルスが存在しない)9ヵ月後の患者において報告された。炎症を抑えるためにステロイドを点眼したことが、この患者のウイルスの残存と角膜障害の長期化につながったと考えられ[28]、この患者は最終的に角膜移植を連続して受けた。眼に合併症のあるサル痘患者を何年も追跡調査した例では、持続的な痛み、角膜混濁、瘢痕組織、および長期にわたる視力低下が観察された(私信、A. McCollum、CDC)。サル痘については、眼合併症に対する比較的簡単な治療法、例えば潤滑油の強化(天然痘時代に使用)や局所抗生物質の効果が期待できるのではないかと考えられている。しかし、眼球ワクシニアと同様に、長期的な視力障害を防ぐために、サル痘患者にはウイルス除去を促進する特異的な早期治療が必要かもしれない。

4. 全身性疾患

ヒトがサル痘ウイルスに感染する経路は、サル痘疾患の重症度と症状の両方に影響すると考えられている[40,42]。感染は、非経口的(例:動物に咬まれた、引っ掻かれた、その他の皮膚の傷)、粘膜表面(眼、口)経由、または呼吸経路で起こる可能性がある。米国で発生した西アフリカの遺伝的変種サル痘ウイルスに感染した患者の観察によると、非経口的に感染した患者は一般的に初期の接種病変を示すため、より深刻な全身性疾患、患者が吐き気や嘔吐を経験する可能性が高く、発熱前兆の可能性が低い傾向があることが示された [42](※1) 。粘膜感染についてはあまりよく知られていないが、中央アフリカでの散発的な症例報告から、ウイルスを保有する野生動物の摂取により、重篤な-時には致命的な-粘膜皮膚感染が生じたという逸話がある(私信、C. Moses、国際保全教育基金(International Conservation Education Fund))。このような報告はまだ逸話的なものであるが、その頻度と明らかな臨床的重要性から、この現象はさらに調査する価値があると思われる。

ヒトの呼吸器感染に必要な用量よりも高い用量で投与されたサル痘ウイルス(~3.4~8.7×106プラーク形成単位)を気管内、エアロゾルでヒト以外の霊長にチャレンジすると、ある研究では、動物は上部消化管に沿って潰瘍性口内炎と壊死性病変が分布した[43]。また、運動不足、発熱、発疹の発症から数日後に、血中タンパク質レベルの異常-低タンパク血症と低アルブミン血症-が見られた。このことは、動物が明らかに不快感を示し、飲食を嫌がることから、栄養状態が悪化していることが一因であると考えられた。

感染後の顔や喉の腫れは、実験室で感染したNHP[23]や自然感染したチンパンジーでも同様の観察結果が得られている。後者はカメルーンのメフー保護区で発生したアウトブレイクで観察され、感染動物は病気の初期に食欲不振と呼吸困難、それに伴う首と顔の腫れが顕著に見られた(CDC personal communication)。

2003年に米国で発生したサル痘で入院した患者では、栄養失調を示唆する低アルブミン血症と低ヘマトクリットが観察された[12]。これは、比較的重症の感染症(3つ以上の異常な臨床化学値または入院期間48時間以上と定義される)患者において最も明らかであった。また、食欲不振の原因となりうる口内炎や咽頭炎、吐き気や嘔吐、頸部リンパ節腫脹の出現は、発症後6日間という早い時期に起こっていることがわかった。

これらのことから、サル痘の栄養障害および体液障害による罹患は、栄養補給および体液補液により軽減できる可能性があることが示唆された。このことと、痛みのコントロールに十分な注意を払うことで、患者が真皮の治癒に必要なエネルギーを維持し、合併症を回避するのに役立つと考えられる。さらに、炎症に対処する(頭、喉、首のリンパ節の腫れを抑える)ことで、患者が食べ物や水を積極的に受け入れるようになる可能性もある。しかし、抗炎症剤の効果と免疫抑制による潜在的な害のバランスを慎重に判断する必要がある。

5. 気管支肺炎

サル痘やそれ以前の天然痘の合併症として注目すべきは、気管支肺炎であるが、その特徴はあまり知られていない。様々な感染量のNHPの呼吸器への挑戦は、肺組織の局所的な壊死、びまん性の肺コンソリデーション、および劇症の気管支肺炎の発生につながることが再現性高く示されている。いくつかの研究において、ウイルスを含むエアロゾルを気管内に沈着させると、高い割合の動物で著しい呼吸困難と死亡(または罹患状態による安楽死)を引き起こした [22,43,44] 。クレブシエラ肺炎の遅い発症は、病死した1匹の動物で認められたが[43]、二次的な細菌感染は、死亡した動物では一般的に認められなかった。

実際の臨床現場における二次気道感染症の寄与は、まだ明確にされていない。天然痘関連肺炎で死亡した患者の肺滲出液に「球菌」が頻繁に認められたことから、多くの人が、特に発病後期に死亡した天然痘患者の死亡には、細菌による重感染重要な補助因子であったと仮定した [45] 。あるいは、動物実験では、細菌重感染は疾患の肺症状を悪化させ、重篤な転帰に偏るが、少なくとも呼吸器への直接負荷の場合には、死をもたらすのに必要ではないとの示唆を支持する傾向がある。

インフルエンザウイルスに感染すると、一般的な上気道細菌常在菌に二次感染しやすくなることが示されている [46] 。気道上皮の微小環境に対するウイルス誘発性の変化によって細菌の侵入および増殖が助長される方法を説明するために、いくつかの一般的な、相互に排他的でないメカニズムが仮定されてきた。これには、ウイルスが誘発する繊毛上皮のバリア低下、細菌の増殖のための栄養補因子の利用可能性の増大、および自然免疫抑制からの解放が含まれる[46]。サル痘ウイルス 感染が細菌の重複感染の機会を同様にもたらすかどうかは、さらに調査する価値があり、考察と研究が必要なヒト サル痘 の別の重要な側面を浮き彫りにしている-サル痘 気管支肺炎が細菌の重複感染を引き起こす傾向とは?このような不確実性を考慮すると、抗生物質による経験的治療は、呼吸器合併症を有する患者にとって有用であることが証明されるかもしれない。その他の管理オプション(肺衛生、気管支拡張、人工呼吸器のサポートなど)は、低資源環境では一般に限られているが、利用できる場合は検討することができる。

サル痘肺炎から回復した患者には、一時的および長期的な後遺症も考慮される場合がある。低用量から中用量の実験的呼吸チャレンジに耐えた非ヒト霊長類は、感染チャレンジから21~25日後の回復後の安楽死時に、肺の壊死、肺線維化、胸膜癒着を示した [43]。その他の剖検所見では、消化管全体にウイルスが播種され、多臓器(腎臓、肝臓、卵巣など)に抗原が沈着していることが確認されている。サル痘患者の長期的な追跡調査は、肺およびその他の考えられる後遺症(眼、皮膚、神経、生殖など)の頻度、期間、重症度を明らかにするのに役立つと思われる。

6. 支持療法を最適化する

サル痘は、皮膚や粘膜表面の保護バリアを損ない、リンパ管に強力な局所炎症反応を引き起こし、肺に鬱血を起こすなど、宿主の複数の器官系に大きな影響を与えることがある(図2)。発疹の負担が大きい場合、剥離は著しく、患者は脱水やタンパク質の損失による危険にさらされる。深刻な炎症と気管支肺炎は、空気の取り入れを制限し、患者が食べ物や水分を摂取する意欲や能力を低下させる可能性がある。共同感染症(マラリア、水痘、HIV)や併存疾患(栄養失調)も、病気の重大な臨床症状の一因となることがある。低資源環境における最適な治療計画は、特定の患者にとってこれらの結果のどれがどの程度起こりうるかを考慮する必要がある [47]。理想的には、この評価は詳細な臨床研究から得られた客観的な基準に基づいて行われる。そうすれば、患者の回復を達成するために資源を最大限に活用することができ、ウイルスの外部伝播の可能性を最小限に抑えることができる。サル痘に関連する臨床症候群の概要と、さまざまなリソース環境における潜在的な治療法の選択肢を表 1 に示す。

図2 サル痘ウイルス感染は、皮膚や粘膜表面の保護バリア、リンパ管、肺、および消化管など、宿主の複数の器官系に重大な影響を与える可能性がある

皮膚の剥離は著しく、気道の炎症および気管支肺炎は、空気の取り入れを制限し、食物および水分を摂取する意欲および/または能力を低下させる可能性がある。まれに、サル痘は敗血症を引き起こすことがある。(イラスト:Jennifer Oosthuizen、CDC Division of Communication Services)


表1 サル痘 臨床症候群と可能な治療法
影響を受けるシステム/症候群 治療目的 治療上の留意点/臨床設定 フォローアップ/モニタリング
開発中 低リソース
呼吸器系 気道を確保し、呼吸器感染、無気肺、呼吸器障害を予防する。 鼻咽頭・気道の吸引、インセンティブスパイロメーター、胸部理学療法、気管支拡張、予防・治療のための抗生物質内服・点滴、ネブライザー治療、気管支鏡検査、非侵襲的換気(例:バイオパップ・CPAP)1挿管・換気 鼻咽頭および気道の吸引、インセンティブスパイロメーター、胸部理学療法、気管支拡張、予防/治療のための抗生物質の経口/静脈内投与。 呼吸数、パルスオキシメトリ
敗血症 血行動態の安定化 経口/静脈内抗生物質、血行動態(例:静脈内水分補給、血管拡張剤)、補助酸素、副腎皮質ステロイド、インス リン 抗生物質の経口投与・静脈内投与、水分補給のための静脈内投与 血行動態のモニタリング(脈拍、血圧など)
胃腸・口内炎・喉の痛み 粘膜の痛みと食物摂取の妨げを最小限に抑え、病変の治癒を促進する。 経口・外用鎮痛薬 経口・外用鎮痛薬 病変負担、疼痛スケール、食事・水分摂取量
胃腸/嘔吐、下痢 胃腸の水分ロスを最小限に抑える 制吐剤、止瀉剤の経口・静脈内投与、経口・静脈内補液 制吐剤、止瀉剤の経口・静脈内投与、経口・静脈内補液 嘔吐・下痢の頻度と量、体重、水分摂取量・排泄量
フィーバー 発熱の予防と治療 解熱剤の服用、外部からの冷却 解熱剤の服用、外部からの冷却 定期的な温度監視
角質ケア、肌への負担 不感蒸泄の抑制、病変治癒の促進 石鹸と水または希釈した水で洗う ポビドンヨード液、保湿ドレッシング、局所抗生物質(例:スルファジアジン銀)、外科的デブリードマン、皮膚グラフト 石鹸と水または希釈した水ポビドンヨード液で洗う、保湿性のあるドレッシング、局所抗生物質(スルファジアジン銀など) 病変数/発疹負荷、体重、水分摂取量/排出量
スーパーインフェクションスキン 細菌の二次感染の予防・治療、病変の治癒促進 経口・静脈内抗生物質投与、切開・排膿、高度創傷管理(陰圧創傷治療など)。 経口・静脈内抗生物質投与、切開・排液 発熱、疼痛・圧痛、紅斑、浮腫、滲出液、温感
炎症・リンパ節腫脹 痛みを最小限に抑え、リンパ節腫脹を小さくする。 経口/静脈内消炎鎮痛薬 経口/静脈内消炎鎮痛薬 リンパ節腫脹の大きさ、疼痛・圧痛
眼感染症 角膜の傷や視力障害を防ぐ 眼科用抗生物質・抗ウイルス剤、副腎皮質ステロイド剤、細隙灯検査 眼科用抗生物質・抗ウイルス剤、副腎皮質ステロイド剤 視力検査、再発生を評価するための再検査

1 BiPAP:bilevel positive airway pressure、CPAP:continuous positive airway pressure。

たとえ低資源環境であっても、サル痘患者に対する最低基準の支持療法を提供するために必要な実用的手段と資源基盤を確立するためには、検査診断への投資を含め、ある程度の投資が必要になると思われる。治療や支持療法への施設投資が、その費用を正当化できるほど死亡率や罹患率に影響を与えるかどうかという疑問に答えるには、現在のところ十分な根拠のないものである。治療強度または症候群に最適化されたケアとの関連で患者の転帰を評価する研究は有用であろう [48] 。最低基準の医療を支援するために必要な資源を投入する代わりに、眼合併症の治療コースの備蓄、ワクチンの調達、医療関連感染予防のための個人用保護具の提供などが考えられる。実際、サル痘患者の多くは軽症から中等症の症状を経験するだけだが、これらの人々は皮膚病変が治癒するまでは依然として感染リスクを抱えている。

どのような患者が、どのような割合で死亡や重大な罹患のリスクを抱えているかを理解することは、資源配分に関する意思決定をより効率的に行うことにつながる。このような意思決定に有用な情報は、客観的で容易に測定できる病気の特徴や転帰(例えば、入院日数、生存率、後遺症や合併症の発生率、痛みのスコアなど)に着目することによって生み出される。そして、様々な介入や支持療法レジメンの相対コスト、資源の利用しやすさ、患者の満足度を、これらのアウトカムとの関連で評価することができる。現在、国のサル痘治療ガイドラインが存在する場合、特定の臨床症候群の管理のために最適化された治療成績と、標準的で規則的なアプローチとの比較が評価されうる。

表2 症例管理 パフォーマンス指標と臨床的評価基準の提案
パフォーマンス指標 クリニカルメトリック ベンチマーク/ターゲット
死亡率の低下 致命的なケース <5%
罹患率の低減 支持療法を実施した患者数 >50%以上(良好)
1-50%(基本)
<1%未満 (不十分)
症候群の重症化抑制 % 症候群/合併症(呼吸器、表皮、消化器、炎症性)の治療を受けた患者数 >50%以上(良好)
1-50%(基本)
<1%未満 (不十分)
後遺症の予防 トリフルリジンによって治療された眼合併症 >50%以上(良好)
1-50%(基本)
<1%未満 (不十分)
二次感染防止 隔離された患者 >80%以上(良好)
30~80%(基本)
<30%未満(不十分)

先進国で天然痘の治療用に開発された対策が、アフリカのサル痘の治療に適用される可能性について、補足しておく。サル痘の治療のために市販されている抗ウイルス剤はないが、オルトポックスウイルス感染症に対抗する有望な経口治験薬が(少なくとも)2つある(ST-246®、SIGA Technologies, Inc. いずれもヒトでの第 2 相安全性・有効性試験を終了しており、経口投与が可能な薬剤である。しかし、どちらも対照臨床試験でヒトのサル痘の治療法として評価されたことはない。このような試験には、患者を注意深く観察し、試験登録前に適切なインフォームド・コンセントを提供できるようにするために、かなりの資源が必要となる。抗ウイルス剤の臨床応用のもう一つの前提条件は、基本的な標準治療(または症候群に最適化した治療)の実施によって患者の転帰がどの程度影響されるかを理解することであろう。そのようなことが証明されれば、抗ウイルス剤使用のさらなる利点を定性的にも定量的にも評価することができる。

7. 結論

顧みられない熱帯病に対して提供されるケアの質と利用可能性は、病気の撲滅を目指す国々にとって優先的な業績指標として認識されている[52,53]。この目標は、サル痘のような疾患にも当てはまる。サル痘は、特に撲滅の対象ではないが、高度で専門的な医療を受けられない人がほとんどを罹患している。エビデンスに基づく症例管理戦略の確立も、2010年のIntegrated Disease Surveillance and Response Technical Guidelines [54]で概説されているように、流行に対する備えの重要な側面である。観察研究と動物実験から得られたデータは、患者の転帰を改善するためのアプローチに役立つが、前向きな転帰と資源の効率的な利用のために、ケアのアプローチを最適化するためには、臨床ベースの追加研究も必要である。

近年、様々な動物モデル研究(特に霊長類を用いた研究)により、サル痘疾患の病態生理が明らかになり、患者の臨床転帰を改善するために実践的かつ効果的な支持療法の具体的要素が示唆されている。これらの研究のきっかけは、ワクチンや抗ウイルス剤を含む医療対策の効果を測定するために、天然痘に似た重症疾患を動物モデル系で再現する必要性から生じた生物防衛であった。これらの研究は、これまでに、サル痘気管支肺炎や、予後不良の可能性の高い指標(例えば、発疹の頂点における体重減少率)のような重症の臨床像の他の側面に関連する、臨床的に有用な観察を提供してきた[43]。しかし、1つの明らかな疑問は、データがヒトへの外挿に有効であるかどうかである。重症化を再現することが目的であるため、NHPを用いたサル痘ウイルス感染研究は、低用量のウイルスチャレンジで行われることはほとんどなく、感染成功に必要な用量は、宿主の種によって異なることがある。観察的および実験的研究は、用量が重症度だけでなく、NHPおよびヒトにおける潜伏期間の長さや疾患の発現に影響することを示唆している[42,55,56]。高線量での呼吸チャレンジは、一般に潜伏期間と呼吸器症候群を短縮させるので、サル痘のアウトブレイクでヒト間伝播が顕著な時期(すなわち、呼吸器経路での伝播)の罹患者の臨床像に、より大きな影響を与える可能性がある。人獣共通感染症、非経口感染症、粘膜感染症も顕著であり、異なる臨床像を示す可能性がある。

注意深い観察研究により、感染経路や投与量が臨床症状に及ぼす影響、起こりうる合併症の発生率や重症度、合併症の影響を増幅する二次的な細菌・ウイルス感染の役割、死亡原因、短期・慢性を問わず後遺症の健康被害について明らかにすることができるだろう。予後不良や死亡の予測因子となる疾患の早期臨床的特徴を明らかにすることは、支持療法や治療の性質を最適化するのに役立ち、また、サル痘や天然痘の緊急事態が発生した場合の対策配分の最適化に応用できる可能性がある。サル痘は天然痘の代用として不正確なものであるが、現代における天然痘の臨床的意味を理解する上で現存する最良のモデルである。

利益相反

著者らは、利益相反を宣言していない。

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