2022年2月7日
ジョン・D・フラック博士
私は1970年にビーチャム研究所に薬理学者／内分泌学者として入社し、新しい不妊治療薬の発見を任された。私のチームはこの試みに近づいたが、最終的には失敗に終わった。しかし、医薬品の発見では当たり前のことであるが、我々は偶然にも抗炎症化合物を発見した。この化合物は、慢性変性関節疾患の患者の症状を緩和するための、効果的で安全な治療法として大成功を収めた。我々は、創薬とは「干し草の山の中で針を探し、農家の宝を見つけるようなものだ」と冗談を言い合ってた。外部から見れば、「準備された心には偶然が味方する」ということなのだろう。
とはいえ、我々が作った数千の化合物のうち、市販薬として成功するのは1つだけだと思ってた。もちろん、安全性は最重要事項である。製薬業界はサリドマイド事件の余韻に浸っており、このような悲劇が二度と起こらないよう、業界と政府の規制当局が一丸となって取り組んでいた。当然のことながら、我々は非常に用心深く、安全性に問題があるのではないかと少しでも感じたら、「安全性に問題あり」と判断し、何度も「赤ちゃんをお風呂の水と一緒に捨ててしまった」のではないかと思う。業界や規制当局は、有効性よりも安全性を優先することに執着していた。前臨床試験や臨床試験の段階で安全性を確認するには、莫大な費用がかかるだけでなく、必ず10年以上の時間が必要であった。特許法が改正され、独占期間が延長されたことで、業界は投資回収のチャンスを得ることができるようになった。
この時期のもう一つの特徴は、産業界と学術界の関係である。敵対はしていなかったが、大学での研究の自由度や独立性と、産業界が行う商業目的の研究との間には、決定的な違いがあった。我々は、対等な関係を保つことができる学者をコンサルタントとして慎重に選んだが、一般的には、学界が優越感を持っていることは間違いなかった。これに加えて、産業界は紙やテレビのメディアから非常に便利な「鞭打ち少年」と見なされていた。BBC Panoramaが何かのスキャンダルを暴露しない週はほとんどなかった。病人を元気にして金儲けをすることは、積極的に悪い目的と見なされていた。調査報道は、ジャーナリズムのスターダムへの道だったのである。今日の状況とは対照的である。この2年間、政府の規制当局、学術界、主流メディア、産業界は、どこから見ても同じベッドを共有しているように見え、とても居心地が良い。私には、1980年代にあった、販売されている医薬品が有効かつ安全であるという信頼感を国民に与えていたチェック・アンド・バランスがなくなってしまったように思える。学者はしばしば既得権を持っていると非難される。研究費を確保することは、今や国際的な検討課題となっている。大学が中国やゲイツ財団から多額の資金援助を受けているのを見ればわかる。「金の流れを追え」という懐疑論者の声を誰が非難できるだろうか。
そんなわけで、私は1980年に医薬品開発に移行し、新たにビーチャム・ファーマシューティカルズの安全性評価ディレクターに就任した。この大役は、やはり安全性の重視を反映したものであったが、現場レベルでは、10年間にわたって毒性学と代謝・薬物動態学の部門を管理することを意味していた。安全性を保証するために多くの安全性試験が合意されていたにもかかわらず、政府の規制ガイドラインに厳密に従った試験の実施を業界に任せることはできなかった。そこで、GLP（Good Laboratory Practice)GCP（Good Clinical Practice)GMP（Good Manufacturing Practice）をモニタリングするために、政府の規制当局による正式な査察が導入されたのである。私は、米国のFederal Drug Agencyや英国のSafety of Medicines Department（現在のMHRA（Medicines Health Regulatory Authority））の査察官と寝る間も惜しんで格闘したことを思い出す。しかし、確かに敵対的な雰囲気はあったが、有効な医薬品を安全に提供することが共同の目標であるという認識は常にあった。
このような背景のもと 2020年12月、緊急措置として、新しいウイルス性疾患「COVID-19」に対する脆弱な人々への予防接種として、まだ実験的に開発中の「ワクチン」が大々的に展開された。SARS-CoV-2と名付けられたコロナウイルスによるこの病気は 2019年末に中国で発生し、現在も世界中で大惨事を引き起こしていた。つまり、数年、数十年ではなく、数週間、数ヶ月の間に、健康な人間（高齢者や病弱ではあるが）に、万が一ウイルスに感染しても保護（免疫）するための新薬が投与されたのである。驚くべきことに、この種のウイルスの初期の株、すなわちSARS-1やMERSに対する効果的で安全なワクチンを発見しようとした過去の試みは失敗していた。さらに、コロナウイルスは一般的に、従来のワクチン技術には適さないとされてきた。
このように、必要なときに必要なだけのブレイクスルー成果が得られたのはなぜだろうか。というのも、パンデミックに対処するために、世界中の公衆衛生機関や政府が、驚くべきことに、ほぼ同時期に、全人口を隔離するという前例のない戦略をとったからである。唯一の解決策は、最初に言われたように老人や病人だけでなく、全国民に安全で効果的なワクチンを接種することであった。彼らの祈りへの答えは、遺伝子技術であった。かつて、農作物をより効率的に栽培し、その農作物から得られた食物を食べることに関連して、遺伝子技術の話をすると、自然食品運動家から鼻血を出されただろう。なぜ今は違うのか？我々は知らされていたのか？我々は眠っていたのか？イギリスの、特にオックスフォード大学の研究の素晴らしさをめぐるボリスらの大げさな表現に、我々は畏敬の念を抱いていたのだろうか？「ワクチンと呼ぼうじゃないか、みんな安全だと知っているんだから」。新しい技術と、安全で信頼性の高い伝統的な概念を結びつけることは、問題ない。
しかし、問題がある。死んだウイルスや弱毒化したウイルスをワクチンとする古い概念、つまり古典的なワクチン技術は、その生物学的性質と製造方法の両方において何十年もの経験がある。毎年、一般の人々にはインフルエンザワクチンが提供されるが、その安全性を心配する人はほとんどいない。有効性についてもさほど心配していないが、安全であれば誰も気にしない。これらの新しい「ワクチン」も同じように考えることができるのではなかろうか？いや、残念ながらそうではない。これらの新しい遺伝子ベースの「ワクチン」は、従来のワクチンとは似ても似つかない、まったく新しい方法で作用する。製薬会社の競争力を考えれば、SARS-CoV-2ウイルスの「スパイクタンパク質」と呼ばれるものを標的にするという同じアプローチをとったことも、いささか驚きであった。このタンパク質は厄介なもので、「病原性タンパク質」と呼ばれることもあり、COVID-19の病気に関連する多くのひどい病態を引き起こすと認識されている。論理的には、この厄介なスパイクタンパク質を不活性化するか、少なくとも減衰させて、減衰したウイルスを使ってワクチンを開発することになる。しかし、そうはなっていない。これらの「ワクチン」には、問題のウイルスは全く含まれておらず、厄介なスパイクタンパク質を体内で作らせる遺伝子配列が含まれている。この遺伝子配列を注射した後に、どのくらいの量のこの厄介なタンパク質が作られるのか、またどのくらいの期間持続するのかはほとんど分かっていない。さらに、体内の複雑な生物学的システムを刺激してスパイクタンパク質を生成することは、生成されるタンパク質の量が人によって異なることを意味する。考え方としては、スパイクタンパク質をコードする遺伝子によって作られたスパイクタンパク質が、我々の免疫系の反応を誘発し、スパイクに対する抗体を作り出すというものである。野生型ウイルスがやってきて我々に感染すると、抗体がスパイクタンパク質を認識して攻撃し、その有害な影響を防ぐことができる。しかし、この方法では、感染を防ぐことも、感染の伝播を止めることもできないことが分かってきた。これらの「ワクチン」が深刻な病気や死を防いでいると主張するのは、我々も藁にもすがる思いなのだろうか？この2年間、コビッドの症状を従来の治療薬で治療してきて、何も学ばなかったのだろうか？抗体産生の有益な効果は、数週間から数ヶ月後には弱まり、追加の注射が必要になることがわかっているが、それは年間に何回行われるのだろうか？そのため、政治家や主要メディアが主張するような科学的・医学的な成功を収めることはできないだろう。素晴らしい展開かもしれないが、二流の「ワクチン」である。さあ、振り出しに戻ろう。ファイザー社のCEOは、3月にオミクロン・変異株に対応する新しい「ワクチン」を発表すると約束した。いい話だが、遅すぎるし、無意味だ。
さて、この新しいクラスの「ワクチン」の安全性についての重要な質問であるが、これはまだ開発の実験段階にある。この実験は、実際には2023年まで終了しない。もし「ワクチン」の効果が限定的であるならば、感染する可能性のある健康な人々に投与されるのだから、その安全性プロファイルは、どんな薬よりも完璧に近いものでなければならない。上述の戦略に基づけば、遺伝子ベースの「ワクチン」によって生成されるスパイクタンパク質は、ウイルスに感染したときに見られるのと変わらない毒性プロファイルを持っていると予測される。そして、実際にその通りのデータが得られているのである。アメリカとイギリスの副作用報告システムでは、これらの「ワクチン」は従来のワクチンに比べて副作用が桁違いに大きいことがはっきりと示されている。副作用のプロファイルは、スパイクタンパクの生物学的特性（薬理学、毒性学）に関する知識から予想されるものと定性的に一致している。副作用が稀で軽度であるという主張は、非常に誤解を招くものである。副作用は、敏感な患者に見られることが予想されるものである。さらに、現時点では知ることができない、長期的な安全性という重要な問題がある。繰り返しになるが、これらの注射が他の重要な体のシステムに影響を与える可能性があることには、科学的な理由がある。それを机上の空論で片付けてはいけない。これらの問題に実験的に取り組み、懸念すべき理由がないことを証明するのは、メーカーと規制当局の責任である。私の見解では、我々のMHRAを含む世界中のすべての規制当局は、医薬品の安全性のあらゆる側面に疑問を投げかけることを期待している一般の人々を失望させている。安全性に関しては、政府の「緊急時の権限」の後ろに隠れて、製造者が害を及ぼさないように補償することは、きっと受け入れられないだろう。どこから見ても、政府の規制当局と製薬企業が結託しているようにしか見えず、先に述べたgamekeeper-poacher（犯罪を取り締まる側と犯す側）の関係とはかけ離れている。国民がMHRAやその他の規制機関に対して、法定義務の遂行を怠ったとして訴訟を起こせば、それを否定することは困難であろう。
規制当局は、この新しいクラスの医薬品をワクチンとみなし、従来のワクチンの毒性学的ガイドラインに従ったのではないかと思われる。しかし、上述したように、これは従来の意味でのワクチンではない。これは、実験室で合成された遺伝子配列の注射であり、過去数十年間では、新規化学物質（NCE）と呼ばれていたものである。さらに、これらは単回投与ではなく、効果が限定的であるため、ブースターと呼ばれる繰り返しの注射が行われている。その場しのぎで、追加投与をしなければならないと判断されているようである。適切な安全性試験が行われていないのに、そんなことができるだろうか？アメリカの疾病管理センター（CDC）がワクチンと予防接種の定義を変更し、新しい「ワクチンの投与方法」を認め、従来はNCEに分類されていたこの新技術を採用したことは、新薬の承認を規制する世界的な当局にとって何と好都合なことだろう。申し訳ないが、これらの新しい注射の特性に合わせてワクチンという言葉の定義を変えるだけでは、その安全性を適切に評価するための適切な研究を実施する必要性を排除することはできない。だからこそ、私はワクチンという言葉を引用符で囲み、単に注射剤と表現しているのである。
では、これらの新しい「ワクチン」の安全性を評価するために、どのような研究パッケージをデザインすればよいのだろうか？
私の考えでは、政府の緊急権限の下でこれらの新しい治療法の認可を規制当局が承認する前に実施されるべきだった前臨床毒性試験のリストは以下の通りである。
- 局所および筋肉内の刺激性を評価するための、げっ歯類および場合によっては豚を用いた急性毒性評価。ブタはヒトの筋肉への刺激性を評価するのに非常に適したモデルである。
- 2つの動物種を対象に、活性部位であるスパイクタンパクの3つの異なる用量レベルで14日間の反復投与試験を行う。これらの試験の目的は、影響のない用量レベルを達成することと、高用量で悪影響を受ける体内の器官を特定することである。言い換えれば、臨床現場での潜在的な毒性の標的器官を確立することである。
- 適切な動物種を用いた薬理学的研究により、身体の重要な器官の正常な機能に対して起こりうる悪影響を明らかにすること。SARS-CoV-2ウイルスの標的は、スパイクタンパクとアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体への結合であることが明らかになっているため、心血管系と血液系に重点が置かれた。
- 遺伝子配列を筋肉内に注射した後の体の他の部位への分布と、筋肉内に注射した後の血液中のスパイクタンパクの濃度を確立するための薬物動態学的研究。
これらは、ヒトでの臨床試験に先立って行われる最低限の研究である。これらの研究から得られたデータは、有益な免疫原性効果をもたらす投与量と、副作用を引き起こす投与量との間に、臨床試験の実施を正当化するのに十分な差があるかどうかを決定する。言い換えれば、「治療比率」を決定することになる。前述したように、この比率は、病気の患者ではなく健康な人に投与されることを考えると、高い比率が必要となるが、この比率ははるかに小さくなる。このように、遺伝子配列やスパイクタンパク質の一般的な毒性を明らかにする初期の研究は、遺伝子や染色体、生殖系への悪影響の可能性を検討する研究と並行して行われ、生殖能力や胚・出生後の発達に悪影響を及ぼす可能性を検討する。今回検討されているのは、ワクチンという言葉の定義が変わったことで認識されているように、免疫系を刺激するという全く新しいアプローチであるため、免疫系への潜在的な毒性に関する体系的な研究も実施されるべきであった。発がん性、生殖毒性、免疫機能毒性の可能性を調べるために、動物を使った研究が行われたかどうかは全く明らかになっていない。もしこのような研究が行われたのであれば、我々はそれを知る必要がある。
医薬品が承認された場合、規制当局はSBA（Summary of the Basis of Approval）を公表することが義務付けられており、そこには承認に至ったすべての研究が記載され、そこから得られた主な知見がまとめられている。また、これらのデータをまとめた専門家の報告書を作成しなければならない。しかし、パンデミックをめぐる緊急事態法の下では、これらの新しい注射薬は承認されず、実験的医薬品として認可されたため、実施された薬毒物試験についての透明性はない。私が知っているのは、日本の規制当局に提出された動物を使った薬物動態試験だけである。それによると、注射されたスパイクタンパクをコードする遺伝子配列は、標的となる免疫系だけでなく、かなり広範囲に分布していた。当然のことながら、卵巣のような他の臓器に注入された遺伝子配列が存在することによる機能的な結果や起こりうる病的な結果については、答えよりも疑問が残ることになる。
この新しいクラスの医薬品は、規制当局によって従来のワクチンに分類され、新規化学物質に要求される前臨床試験（上述のような）を受けていない可能性がある。もしそうであれば、これは政府の規制当局による大きな判断ミスとしか言いようがない。私は、彼らに対して法的な異議申し立てがなされることを十分に理解している。医薬品以外の介入に関する政府の行動を特徴づけてきた予防原則を考えると、この新しい遺伝子技術に対する政府のアプローチとのコントラストは際立っている。よく言えば、軽率であるが、もっとはっきり言えば、「fast and loose 」（不正直、いいかげん、無責任）という言葉が頭に浮かぶ。しかし、もちろん、政府は非常に深い穴の中にいて、医薬品以外の介入の予防原則を繰り返し唱えるうちに、さらに深くなっていった。これらの新薬を発見した英国の科学者たちの素晴らしさや、NHS（英国保健医療局）や政府が新薬を導入した際のロジスティックスに対する称賛の声は、今となっては何ら損なわれるものではない。しかし、これは大きなギャンブルであることを認識しなければならない。残念ながら、この賭けが功を奏したかどうかはわからない。一般的なウイルスのライフサイクルや、感染力は大きいが変異すると毒性が弱まるという確立された特性を考慮すると、これらの新しい「ワクチン」がどれほどの実利をもたらしたのか、私には明らかではない。無作為化比較試験として始まった臨床第3相試験は、現在、盲検化されておらず、対照・プラセボ群はない。2023年に試験が終了した時点で、これらの「ワクチン」が有効であったかどうかを経験的なデータから知ることはできない。そしてまた、非医薬品による副次的な被害や「ワクチン」による副作用についても考慮されていないようである。片側だけを考慮して成功を主張するのは難しいことではない。
「今日、ブースターを手に入れよう」と全面広告で叫んでいる。広告基準や法律によって、消費者に処方薬を直接宣伝することが禁じられていた時代もあったが、今では「少なくとも10万人の命がワクチンによって救われた」と、何の疑いもなく、根拠もなく言われている。しかし 2020年の夏、COVID-19による死亡者数がほぼゼロになったのはなぜだろうか？そんな楽観的な見方をしていた我々は、「助け合いのために外食しなさい」と金銭的な励ましを受け、「ワクチン」どころか、注射された人もいなかった。ウイルス学者がウイルスが消滅したと考えていたわけではない。呼吸器系のウイルスは消滅しないし、真の意味でこのウイルスも消滅しなかったのである。ウイルス学の基本原則がある。このウイルスも他のウイルスと同様に自己限定的なライフサイクルを持っている。そうやって進化し、生き延びていくのである。
毒性学の父と呼ばれる16世紀のスイス人医師パラケルススの有名な言葉がある。パラケルススの有名な言葉に「毒物でないかどうかは投与量によって決まる」というものがある。彼はもちろん薬のことを言っていた。
これらの遺伝子ベースの「ワクチン」によって体内に生成される活性部位の投与量は、まだ誰にも分からない。投与量がわからなければ、これらの「ワクチン」の有効性、そして重要な安全性を判断することはできないだろう。このような状況を知っている一部の人々が躊躇するのは、まったく理解できることではなかろうか。例えば、NHS（英国保健医療局）の現場スタッフである。特に、パンデミックが始まった当初から、年齢や健康状態によって重症化したり死亡したりするリスクが大きく異なることがわかっている場合はなおさらである。
私は、活性部分であるスパイクタンパクを生成する遺伝子ベースの注射剤の安全性を評価するという問題だけを取り上げてきた。処方（特に注射剤の他の成分）や注射剤の製造については、私の権限の及ばない別の問題である。しかし、これらの分野では、解決しなければならない現実的な問題があるようだ。適正製造基準の原則を守るために、規制当局はどこにいるのだろうか？緊急承認のきっかけとなったファイザー社の初期の第2相臨床試験についても、非常に深刻な批判を受けている。GMP、GCP、GLPの原則が、独立した規制当局によってどれだけ守られ、モニタリングされてきたのか、疑問が残る。
医薬品開発のプロである科学者の目には、すべてが「犬の朝飯」※のように映る。
※混乱していて、全く整理されておらず、秩序も魅力もない状態。
1990年、私は創薬という研究サイドに戻った。1980年代、生物科学は革命的な進歩を遂げ、分子生物学、遺伝学、プロテオミクス、コンビナトリアル・ケミストリー、ハイスループット・スクリーニングなどが、創薬プロセスに大きな影響を与えようとしていた。私は警戒していた。私は何度も、旧態依然とした、基本的には医薬品化学と薬理学を捨てて、これらの大々的に宣伝されている新技術を導入することに慎重になってた。技術があれば旅ができる、でもどこへ？
新薬に限って言えば、その大きな期待は実現されなかった。「技術を利用すること自体が目的ではなく、賢く利用しよう」。大手製薬会社は、革新的な新薬と収益性の不足を認識し、研究開発組織の合理化や、M&Aによる事業の統合を目指していた。
その結果、大手製薬会社は、病気の治療よりも健康を守ることを基本とした、より収益性の高い新しいモデルを追求するようになったのではなかろうか？遺伝子を利用した「ワクチン」の時代の到来である。この新技術は、これまで何度も死産を経験し、長く困難な妊娠期間を過ごしてきた。しかし、東洋から来た「前例のない」ウイルスによって、その時が来たのかもしれない。宣言された世界的な健康上の緊急事態には、技術的な対応が必要であり、それは待っていたのである。しかし、我々はテクノロジーに目を奪われ、騙され、安全で効果的な医薬品を提供するという最終目的を見失ってしまったのだろうか？PCR、迅速抗原検査技術、情報伝達技術の賢明な利用が、検査と追跡の大失態を引き起こしたのだろうか？遺伝子技術は、それまでテストされていなかったこの技術の短期的および長期的な安全性に関する潜在的な問題を徹底的に検討することなく、世界規模の大規模な予防接種プログラムに使用する準備ができていたのだろうか？私の考えでは、テクノクラシーは、何十年、何百年にもわたって確立されてきた基本的な医療行為、免疫学、ウイルス学、薬学、そして公衆衛生一般の健全な原則を切り捨ててしまった。その過程で、政治的民主主義、個人の自由、言論の自由、選択の自由が危険なまでに損なわれ、検閲さえされている。
ジョン・D・フラック B. Pharm. Ph.D.は、退職した医薬品研究開発科学者である。