論文：神経変性疾患における光バイオモジュレーションの有益な役割

図2　ミトコンドリアのチトクロームCオキシダーゼへの作用といくつかのシグナル分子の活性化による光生物調節作用の模式図。光生体刺激後、ミトコンドリアの発色団であるチトクロームCオキシダーゼは活性酸素の発生を引き起こし、PI3K/Akt経路を活性化する。NOの放出は、NOを介した血管拡張にもつながる。

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2.光治療の歴史的展望

歴史的には、光治療の概念は、様々な疾患の治療における太陽光（ヘリオセラピー）と紫外線（UV）の使用から始まり、最近では光バイオモジュレーションと呼ばれている。治療目的での光の使用は、フローレンス・ナイチンゲールがいくつかの病状の管理に太陽光と清浄な空気の使用を提唱した1850年代にさかのぼる[13] 。1860年生まれのニールス・フィンセン（Neils Finsen）は、ニーマン・ピック病（Niemann-Pick disease）を患ったことがきっかけで、光の利用を研究した。この結果、 1880年Finsen 98 ％の治癒率2000皮膚疾患や粘膜疾患患者の紫外線治療を報告した。ニールスFinsen博士は、20世紀初頭（ 1903 ）にノーベル賞を受賞し、また、エジンバラ大学（ 1904 ）によって治療学賞を受賞した光線療法（紫外線と赤色光を使用して）の使用で行われた重要な画期的な結核や天然痘の管理では、それぞれの結果として[14]。1904年には、 Finsen腹水と心臓の状態に苦しみ、 44歳で亡くなった。Finsenによるこれらの重要な発見は、おそらく光線療法の分野でいくつかの扉を開いた。

外科医は、1940年代初頭に抗生物質とサルファ剤が開発される前に、術後感染を制御する機能を持つ信頼できる器具を必要としていた。エメット・K・ノット（Emmett K. Knott、1928年）は、人間の血液に紫外線を照射した最初の人物である。彼が治療した患者は、溶血性連鎖球菌による敗血症のために流産し、見捨てられた患者であった。この患者は光照射に驚くほど反応し、わずか2日で回復した。1942年、ハンコックとノットは6520人を治療したが、急性外耳炎に対する治療による悪影響は皆無であった。1945年、レビンソンは、紫外線がウイルスを不活性化し、ワクチン抗原として使用できることを証明した。

1950年代以降、皮膚科医や理学療法士によるいくつかの皮膚疾患の管理における紫外線の使用は、広く受け入れられるようになった。さらに1980年代と1990年代には、様々な分野で光治療の使用が急増した。長年にわたる光治療の使用で記録された成功がなければ、私たちの関心がこの重要な概念に集中することはなかっただろう。数十年の間、この概念から関心が遠ざかっていたにもかかわらず、現在では光バイオモジュレーションと呼ばれる、いくつかの疾患、特に神経変性疾患の管理における光の応用に関する研究の増加により、この分野への関心が再び高まっている。副作用のない非薬理学的なアプローチとして、光線療法は大いに検討すべきものである。

3.光バイオモジュレーションのメカニズム

光バイオモジュレーションの使用に関するエビデンスが増えているのは、ほとんどの神経変性疾患の治療を対象とした現在の治療戦略が、疾患の進行を遅らせたり、逆転させたり、緩和したりするのではなく、病的特徴に向けた対症療法的な緩和を促進するだけであるという前提に基づいているからである。生物医学において注目されつつある光バイオモジュレーションが，ある種の神経変性疾患において有益な効果を発揮するメカニズムについて，以下にいくつか提案する。

4. 光バイオモジュレーションにおけるゲートチャネルの役割

当初は、光ゲートまたは熱ゲーテ ーションイオンチャネルがPBMの作用機序であることを示 す証拠は限られていたが、この状況は変わり始めてい る[17]。一過性受容体電位（TRP）チャネルは、PBMの影響を受ける可能性がある。

TRPチャネルのTRPV “バニロイド “サブファミリーは、PBMと光/熱ゲートイオンチャネルを結びつける研究の主な焦点となってきた。Yangら[18]、Ryuら[19]、Albertら[20]、Guら[21]は、おそらくTRPチャネルの活性化は緑色光や赤外光によるものだろうという仮説を以前に立てていた。しかし、緑色光は、赤外光や近赤外光ほど効果的に組織を透過することができないため、臨床の場では有用ではない。赤外（2780 nm）の波長光は、TRPV1の活性化を抑制し、その結果、痛み刺激の産生が少なくなることがRyuらによって発見された[19]。TRPV4もまた、同じ波長の光にさらされると、抗侵害受容作用があることがわかった。さらにAlbertらは、1875nmのパルス光がTRPV4を活性化することも発見した[20]。

5. PBMにおけるATPとミトコンドリア機能

ATPは長い間、細胞のエネルギー通貨として認識されてきた。しかしながら、最近の証拠によると、P2XとP2Yの活性化を通じて特定の細胞効果を生み出すことで、シグナル伝達分子としての役割も裏付けられている[22]。Andersらによる報告[23]では、810 nmの放射線に曝された正常なヒト神経前駆細胞が、in vitroでP2Y2およびP2Y11受容体を発現したことが示されている。光生体調節のミトコンドリア機構に関しては、ATPの多くの機能がKaru[22]によって取り上げられている。様々な波長の単色光が、単離されたミトコンドリアや様々なタイプの無傷の細胞において、ATPの余分な合成を刺激することができることは、数十年前から知られている[24,25] 。これはまた、光生体調節に関与する最も重要なメカニズムの一つと長い間考えられてきた。ミトコンドリアの呼吸鎖では、シトクロムcオキシダーゼ（ユニットIV）が重要な発色団であり、ヘムと銅の両方の中心を含むため、近赤外スペクトルの光を吸収することができる。ある一般的な説では、光子が酵素の阻害物質である一酸化窒素を放出することで、電子輸送、ミトコンドリア膜電位、ATP生成が促進されると考えられている[26]。このことは、ミトコンドリアがATP産生と酸化的リン酸化の常駐オルガネラであり、光生物刺激によってATPが増強されることを裏付ける証拠となる。

6.PBMにおける活性酸素

神経変性疾患やその他の神経学的状態は、活性酸素種（ROS）レベルの上昇と関連しており、酸化ストレスの管理によって軽減することができる［27,28］。サイトカインによる誘導性一酸化窒素合成酵素の調節（iNOS）は、そのような方法の一つである。活性窒素種と酸化ストレスの軽減は、光生体調節によって引き起こされる抗酸化防御によってiNOSを阻害し、一酸化窒素レベルを低下させれば達成可能である。

このような効果は、活性酸素種を増加させる光線力学的療法（PDT）とは正反対である。治療目的および様々な細胞メカニズムの刺激のために、PBMは非イオン化放射線または光、特に電磁スペクトルの可視および近赤外領域を利用する[29] 。PBMはフリーラジカルの置換を引き起こし、抗酸化物質が不足すると身体の酸化ストレス負担が減少する[1]。PBMがその効果を発揮するには、ミトコンドリア膜電位（MMP）、ATP、環状アデノシン一リン酸（cAMP）、一酸化窒素（NO）の増加が必要である［26,30］。これは、この過程でシトクロムcオキシダーゼが活性化され、酸素から水への還元が触媒されるためである。特定の細胞ネットワークの活性化には、シグナル伝達物質としてNOが必要である。PBMは、シトクロムc中の金属化合物を切断すること、および/またはシトクロムcレベルを増加させることによって、NO産生を高める[31]。PBMは、損傷を受けた組織や機能不全に陥った組織において、ミトコンドリアを介した細胞プロセスを刺激し、広範で多様な治療効果をもたらすと考えられている[32]。ミトコンドリアの活性酸素生成は、より長い波長で明らかになったが、400～500nmの波長の光は、光増感によってフリーラジカルを生成する可能性を示唆する研究もある。PBMがNF-kBなどの細胞質転写因子を活性化することにより、遺伝子転写が誘発され、反応性ストレスが緩和される[33]。

7.光バイオモジュレーションで考慮すべき光の特性

電磁スペクトルは、人間の目に見えるか見えないかを問わず、電磁放射線（X線、ガンマ線、紫外線、赤外線、近赤外線、マイクロ波、電波）で構成されている（図1）。可視光線は人間の肉眼で見ることができる光であり、不可視光線は見ることができない。可視光のスペクトルは波長400nmから700nmの間で振動し、近赤外線スペクトルは750nmから1400nmの間で振動する。光波の伝播は海洋波と多少似ていますが、光波の伝播には交互の電磁場が含まれます。光バイオモジュレーションの概念では、光の2つの重要な特性を考慮しなければならない。電磁スペクトルにおいて、この2つの光の特性は反比例の関係にある。つまり、光の周波数が高くなると波長は短くなり、逆に低くなると波長は短くなる[13]。

7.1.波長

本総説の序論で述べたように、光バイオモジュレーションの応用において考慮すべき重要な光の特性の一つは波長である。波長の低い光ほど高いエネルギーを発し、その逆もまた然りである。可視光スペクトルでは、波長の低い光（青色光）は高いエネルギーを発し、網膜に悪影響を及ぼすが、波長の高い光（赤色光）はエネルギーが低い[34]。可視光のスペクトルでは、赤、オレンジ、黄、緑、青、紫を表すROYGBVというニーモニックが使われ、見えるさまざまな色を表している（図1）。これらの色にはそれぞれ異なる波長があり、それぞれが低波長、中波長、高波長の範囲に含まれます[13]。青色光は低波長で高いエネルギーを放出し、中波長（黄色と緑色光）は中間のエネルギーを放出し、高波長の赤色光は低いエネルギーを放出する。光バイオモジュレーションに付けられた「低レーザー光治療（LLLT）」という名称は、おそらく赤から近赤外（NIR）光が発するエネルギーの低さに由来している。紫～青色の光は青色光と同様に有害である一方、波長約480nmの青～緑色の光は、瞳孔光反射と概日時計に何らかの役割があることは注目に値する[35]。また、Jagdeoら[36]は、以前に、青色光によるさまざまな皮膚症状（乾癬、にきびなど）の治療の有益な効果（抗炎症および抗細菌）を報告していた。しかし、青色光は透過性が低いため、皮膚損傷の深さによっては、その使用はやや制限される[37,38]。青色光とは対照的に、赤色光は波長が高いため、青色光と同じ光子を照射するためには、より高いエネルギー供給が必要である。しかし、青色光に比べて皮膚透過能力が高く、最近、その使用がFDAによって承認された[13]。

7.2.光子（エネルギー）

エネルギーや光子といった他の重要な光の特性も、光バイオモジュレーションの分野では重要な検討事項である。1900年代初頭、ドイツの物理学者マックス・プランクは、光が特定の周波数（v）で振動する原子に由来すると仮定することで、エネルギーが増加するにつれて光強度が減少する理由を説明した。彼は、異なる粒子が様々な速度で振動する可能性があることを発見し、プランクの法則によれば、振動のエネルギーはその周波数に比例する。E＝エネルギー、h＝プランク定数、v＝振動数で、E＝hc/λ（λは波長、cは光速）と表される。これは光子と波長の関係を示している。これらの特性は、光線療法の分野の科学者が考慮すべきものである。

フォトバイオモジュレーションでは、赤～近赤外スペクトルの光が利用される。照射されるフルエンスは切除効果を引き起こさないことが知られており、放出されるエネルギーは赤から近赤外スペクトル内の波長に依存する[13] 。刺激後の根本的な光化学反応が、PBMを裏付けている。

7.3.光バイオモジュレーションにおける光と組織の相互作用

Keiser[39]によると、光と組織の相互作用は実に多因子である。これらの要因は、光の光子（エネルギー）の反射、屈折、吸収、散乱に要約される。生体組織は構造的に不均一であり、光学的特性も異なるため、これらの要因が光と生体組織間の相互作用に影響を及ぼす可能性がある。波動である光は、それが相互作用する媒体や生体組織によって、媒体を通して反射されるか、屈折されるかのどちらかである。光波が媒体を透過する能力（吸収）および生体組織を通過する際の光子の多重散乱は、光のパラメータとともに、光バイオモジュレーションを適用する際に重要な考慮事項である。生体組織（脳と骨）を透過する光には、その構造上の違いから違いがあると想像される。このことは、組織によって光の吸収率が異なることを意味する。吸収された光は変換されるか、光化学反応に利用されるか、蛍光顕微鏡に応用される。光の吸収は波長に大きく依存する。

光散乱は、生体組織で吸収された後、光が意図された経路から別の経路に転換されるプロセスである。光散乱には2つのメカニズムがあることも報告されています。弾性的か非弾性的かにかかわらず、前者は散乱プロセス中に方向のみが変化し、光子エネルギーが持続したまま波長が変化しないものであり、後者は散乱プロセス中に方向変化と波長（光子エネルギー）変化の両方が起こるものです[39]。

8.神経変性疾患における光バイオスティミュレーション

8.1.アルツハイマー病（AD）

アルツハイマー病は進行性の神経変性疾患であり、認知機能障害と記憶機能障害を臨床的に特徴とする最も一般的な認知症である。アルツハイマー病に罹患している患者に対して現在利用可能な治療法は、あまり有効ではなく、制約がある。現実には、これらの薬剤は大多数の患者には効果がなく、様々な副作用と関連している[41,42] 。

Michalikovaら[43]の研究では、10日間毎日6分間の近赤外線1072への前処理により、3D迷路でテストした中年雌性CD-1マウス（12ヶ月）に有意な行動効果が認められた。中年齢のマウスに近赤外線を投与すると、有意なワーキングメモリー障害が回復した。

経頭蓋レーザー治療（TLT）は、ATP産生、ミトコンドリア活性、細胞呼吸を促進することにより、神経細胞機能を維持するという仮説がある。この目的のために、アミロイド蛋白前駆体のトランスジェニックマウスモデルにTLTがどのような影響を与えるかを調べる研究が行われた。TLT（808nm、0.5W/cm2、2.8W/cm2、5.6W/cm2、675J/cm2、336J/cm2、672J/cm2を6ヵ月間）を、対照群（レーザー治療なし）と比較して投与量を変えながら、生後3ヵ月から週3回、6ヵ月間投与した。実験期間後のラットのアミロイド負荷、炎症マーカー、脳・血漿βアミロイドレベル、脳脊髄液βアミロイドレベル、可溶性アミロイド前駆体蛋白（sAPP）レベル、行動変化を評価した。TLT投与後、脳内のアミロイドプラーク蓄積は有意に減少し、この効果は用量依存的であった。これらの所見から、TLTはAD治療において有望であると考えられた。

同様に、メスのTASTPMマウス（2ヶ月）に1072nmの狭い波長の赤外光を6分間、2日連続で、隔週で5ヶ月間投与したところ、アミロイド斑を減少させ、熱ショックタンパク質の発現をアップレギュレートするという有意な結果が得られた[45]。

Purushothumanら[46]はまた、ADの2つのモデルマウス（K3マウスとAPP/PS1マウス）において、光刺激によって大脳皮質、海馬、小脳の両方でアルツハイマー病マーカーと酸化ストレスマーカーが有意に減少したことを先に報告していた[47]。

da Luz Eltchechemらによる研究[48]では、海馬にAβ25-35毒素を脳内注射して誘発したアルツハイマー病（AD）のラットを用いて、21日間の光バイオモジュレーション（LED 627 nm）処理が空間記憶と行動状態に及ぼす影響を調べた。この研究では、PBMをラットの前頭部に設置し、7J/cm2の線量で70mWの照射を毎日100秒間行った。その結果、7日目、14日目、21日目にPBMを照射したところ、βアミロイド斑が組織学的に有意に減少した。モリス水迷路課題による空間学習と記憶評価、およびいくつかの行動（運動、探索、不安）を評価するために実施されたオープンフィールドテストでは、21日後に有意な改善が認められた。

Sommerらによるin vitro研究[49]では、ヒト神経芽細胞腫細胞（SH-EP細胞）にβ-アミロイドを取り込ませ、光照射（600nm）処理したところ、β-アミロイド斑が減少したことが報告されている。

Heoら[50]は、海馬細胞株（HT-22）とマウスの器官型海馬組織を用いて、海馬の酸化ストレスに対するPBMの効果を評価するために、抗酸化物質の役割、BDNF発現、抗酸化酵素、ならびにcAMP response element binding（CREB）とextracellular signal-regulated kinase（ERK）のシグナル伝達経路の活性化を調べた。光バイオモジュレーションは、ERKおよびCREBシグナル伝達経路を活性化することによってBDNF産生増加を誘導し、HT-22細胞をアポトーシスから保護した。さらに、酸化ストレスによって低下したリン酸化ERKとCREBのレベルと抗酸化酵素スーパーオキシドジスムターゼの発現は、海馬器官切片のPBMTによってすべて上昇した。このことは、酸化ストレスに対抗する光バイオモジュレーションの抗酸化的役割と、海馬依存機能に対する光バイオ刺激の有益な役割をさらに立証するものである。

Mengらによる研究[9]では、PBMが慢性神経変性疾患におけるシナプス新生と損傷シナプスの回復を刺激し、急性または慢性外傷性脳損傷が脳由来神経栄養因子（BDNF）のアップレギュレーションを介して起こるという証拠により、光生物刺激の有益な役割を裏付けている。この研究では、SH-SY5Y細胞株と初代海馬神経細胞培養を用いて、βアミロイド誘発神経細胞死と樹状突起萎縮に対する低レーザー光治療（LLLT）の効果を確認した。その結果、LLLTはβアミロイド誘発毒性と神経変性を抑制できることがわかった。しかし、BDNFのアップレギュレーションは、ERK/CREB経路依存的であった。

ADの病理学的特徴の一つである微小管関連タンパク質（タウ）のリン酸化亢進と神経原線維のもつれの生成におけるグリコーゲン合成酵素キナーゼβ（GSK-3β）の役割は、強調しすぎることはない[10]。グリコーゲン合成酵素3β（GSK-3β）もまた、アポトーシスと抗アポトーシスの両方の機能を持つことが知られている[54,55,56]。同じように、中枢神経系の発生はWnt/β-カテニンシグナル伝達に依存しているが、β-カテニンもGSK3βによってリン酸化されることがある[10,57]。これらの証拠は、発生におけるこれらの経路の役割を実証しており、同様にADの治療における潜在的な標的でもある。この目的のために、Liangら[10]の研究では、低出力レーザー照射がGSK3βの活性を抑制し、Aktの活性化を抑制することができ、その結果βアミロイド誘発性のプログラム細胞死を抑制することがわかった。このことから、光生体調節がAkt/GSK3β/β-カテニン経路において果たす役割が明らかになった。

炎症は、傷害に対する生きた血管組織の反応であり、ほとんどの神経変性疾患の主要な構成要素である。グリア細胞（アストロサイトとミクログリア）は、神経変性疾患の炎症過程で活性化され、炎症分子の放出にも関与することが知られている。Songら[11]は、ミクログリオーシスとその下流のシグナル伝達事象に対するLLLTの役割を調べようとした。彼らの研究では、ミクログリアBV2細胞へのリポ多糖（LPS）処理によってミクログリアの活性化をモデル化した。その結果、20J/cm2のLLLTは、サイトカインとNOの発現の減少から明らかなように、Toll-Like Receptors（TLR）の炎症作用を減少させることがわかった。Src/Syk/PI3K/Aktがこの知覚効果に関与していると結論された。

サーチュインはNAD+依存性タンパク質脱アセチル化酵素の一群で、癌、糖尿病、心臓病、神経疾患などの加齢に伴う疾患と闘うのに役立っている。SIR2のオルソログであるサーチュイン1（SIRT1）は、7つの哺乳類サーチュインの一つであり、神経細胞の生存、神経突起の伸長、シナプス可塑性、認知機能、神経新生を調節することにより、神経変性疾患の重症度を軽減する上で重要な役割を果たしている[58,59] 。SIRT1は、アルツハイマー病において神経保護機能を有することが報告されている[59,60]。記憶の定着に重要な部位であり、AD病態に対して脆弱でもある海馬でSIRT1が高発現していることから、Zhangら[12]はADにおける光バイオモジュレーション療法の役割を研究した。彼らは、光バイオモジュレーションが、AMP/PKA/SIRT1経路の活性化を通じてアミロイド前駆体タンパク質の非アミロイド生成経路への移行を促進することにより、AD病態を保護することを報告した。

8.2.パーキンソン病（PD）

アルツハイマー病の次に多い神経変性は、パーキンソン病（PD）として知られる運動障害である。世界中で約700万人がこの病気に苦しんでいる[62] 。80歳以上の4％がこの加齢性疾患を発症すると推定されている。現在、60歳以上の1～2％がこの病気に罹患している[63] 。毎年17,000人以上がパーキンソン病と診断されている。男性に多く、早ければ20歳で発症することもある[65,66] 。この疾患の主な原因は、黒質の線条体突出部（SNc）におけるドーパミン作動性ニューロンの消失である[67] 。α-シヌクレインなどのタンパク質の細胞質内封入体が、経時的に悪化する神経変性変化を特徴づける。α-シヌクレイン蛋白の細胞質内封入体であるレビー小体や、レビー蛋白の細胞外封入体であるレビー神経突起[68] は、パーキンソン病の神経病理学的特徴である。

ドーパミンは様々な脳機能を調節する神経伝達物質であり、いくつかの経路に関与している。黒質経路は、運動を制御する神経回路である[65] 。PDではドパミン作動性ニューロンの60～80％が失われ、運動症状を引き起こす。安静時振戦、徐脈、硬直、姿勢不安定はすべて、医師が診断を下すのに役立つ症状である。不安や抑うつなどの気分障害、睡眠障害、疲労、胃腸障害、認知機能の低下、嗅覚障害などはすべて、パーキンソン病（PD）の非運動症状の一例です。パーキンソン病は、運動面と非運動面の両方において、QoLと日常業務を遂行する能力に影響を及ぼす可能性がある[69,70] 。

サルの6-ヒドロキシドーパミン（6-OHDA）およびMPTP（1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン）病変後の線条体領域におけるチロシン水酸化酵素発現ニューロンおよびグリア由来神経栄養因子（GDNF）に対するPBM（670nm、0.16mW、10mW）の有益な効果は、El Massriらの研究で評価された[71]。この研究では、PBMはコントロールと比較して、チロシン水酸化酵素発現ニューロンの損失を回復させ、GDNF発現を増加させることにより、神経保護効果を示したと結論づけた。同じように、PBM（670 nm）投与は、MPTP（1-メチル-4-フェニル-1、2、3、6-テトラヒドロピリジン）のアストログリオシスマーカー（GFAP）にも影響を与え［72］、シナプス形成と脳由来神経栄養因子発現（BDNF）にも影響を与えたことが報告されている［73］。ドーパミン作動性神経細胞喪失の回復においてPBMが果たす役割については、かなりの証拠があるにもかかわらず[71,72,74,75]、ドーパミン作動性細胞喪失のリポ多糖（LPS）モデルにおける役割についてはほとんど知られていない；そのため、O’BrienとO’Brien and Austin[76]による研究では、Sprague Dawleyラットに10μgと20μgのLPSを黒質上注射した後、経頭蓋近赤外光バイオモジュレーションを行ったところ、炎症性変化の減衰が認められたが、これは投与したLPSの用量に依存していた。この研究は、PDの初期症状であるドーパミン作動性神経細胞の減少の回復と炎症の抑制におけるPBMの役割を実証し、さらに、神経変性疾患の管理における真の治療法として、ベンチからベッドサイドへのPBMの使用を示唆した。

グルノーブルのAlim-Louis Benabid博士の研究チームは、埋め込み型発光装置を開発し、マウス、ラット、サルのPDモデルで発光装置を中脳の近くに埋め込んでテストした。頭蓋内PBMは、動物モデルにおいて、1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（MPTP）と6-ヒドロキシドーパミンによって引き起こされるドーパミン作動性細胞の死を防ぎ、その結果生じる機能障害の重症度を低下させた[77]。

特定の組織に光を照射し、周囲の非照射組織も保護する遠隔光生物刺激法も確立されている[78] 。遠隔光生物刺激の発見後、Johnstoneら[79]は、マウスの背部に670nmの光を照射し、頭部をアルミホイルで保護することで、MPTPマウスPDモデルにおける黒質ドーパミン作動性神経細胞の減少が抑制されることを発見した。このことは、別の系統のマウスを用いた別の研究でも立証されている[80]。

Ganeshanら[81]による最近のトランスクリプトーム解析結果は、遠隔PBMが幹細胞を動員する脳内のシグナル伝達系を活性化するという考えに信憑性を与えており、遠隔PBMが幹細胞の末梢動員を刺激し、脳の損傷部位に幹細胞が動員されるかどうかを直接調べる、より的を絞った今後の研究の必要性を補強している。

8.3.外傷性脳損傷（TBI）

外傷性脳損傷（TBI）に対する治療法は、現在もなお難題である。脳血流（CBF）の変化も外傷性脳損傷と関連しており、無反応性血管拡張に伴う血流の減少は、組織内の一酸化窒素放出が原因と考えられる[82] 。同様に、動物では慢性TBIをモデル化できないため、ヒトのTBIを再現するために、いくつかの動物実験で急性TBIモデルが用いられてきた。中等度または重度の頭部外傷から回復した後、様々な症状が持続することはよくあることであり、その中にはうつ病、頭痛、睡眠障害、認知障害（記憶力の低下、実行機能の低下、集中力の低下など）などがある[83] 。

外傷性脳損傷[84,85] に対する光バイオモジュレーションの潜在的有用性は、先に文献で報告されていた。この研究では、軽度および外傷性脳損傷患者が経験する認知機能低下を改善できることを期待して、赤色または近赤外（NIR）を頭皮に適用することの役割を検討しようとした。研究では、自動車事故、家庭内事故、スポーツによる外傷性脳損傷の慢性軽症患者を対象に、発光ダイオード（LED）（直径5.35cm、500mW、22.2mW/cm2）を頭部に10分間、6週間（18回、週3回）照射した。LED投与期間の前後に、いくつかの神経生理学的テストを実施し、LED治療適用の前後効果を確認した。その結果、治療後の認知機能低下には有意な改善が認められた。

ミトコンドリア複合体IV電子輸送連鎖酵素（チトクロムCオキシダーゼ）[86,87]が光生体調節過程に関与しており、また生体刺激後の光受容体としての役割も担っていることから、外傷性脳損傷時にはミトコンドリアの機能が損なわれていることが分かっており[88,89]、ミトコンドリア機能の強化に向けた介入が必要である。Naeserら[85]によると、光生体刺激によって外傷性脳損傷の大幅な改善が期待されるメカニズムは、ミトコンドリアのATP産生が増加することで、細胞の呼吸、酸素化、機能が強化される可能性がある。ミトコンドリアの機能が低下した細胞では、一酸化窒素がシトクロムc酸化酵素を阻害することが知られている。したがって、赤色/近赤外光子に応答して、一酸化窒素が放出され、細胞壁の外側に拡散し、局所的な血管拡張と血流増加につながる[85]。さらに、経頭蓋光バイオモジュレーションは、炎症によって引き起こされる様々な脳の病態において抗炎症効果を示した[90]。

PBMが脳血流を改善し[91,92]、脳実質に酸素を供給するメカニズムは、一酸化窒素の産生を促進することであると考えられる[93,94]。

8.4.ストローク

脳卒中は脳血管障害(CVA)に分類され、この疾患の患者にとって大きな社会経済的負担となる。Naeserら[95]は、脳卒中における経頭蓋光バイオモデュレーションの有用性を報告した。Stephanらによる最近の症例研究[96] では、レーザー光バイオモジュレーションが脳卒中と失語症に有意な改善を示すことが証明された。

開頭による永久的な中大脳動脈閉塞（MCAO）、またはフィラメントの挿入によって引き起こされたラットの脳卒中モデルにおいて、LLLTは神経障害を改善することが実証されている[97,98]。

8.5.てんかん

非誘発性てんかん発作の再発は、てんかんの特徴であり、脳細胞における電気活動の異常放電によって生じ、異常な行動パターンを引き起こすことがある[99,100,101] 。てんかんは、世界人口の約1％の割合で男女ともに等しく罹患する[102] 。てんかん患者の大多数は側頭葉てんかん（TLE）である。現在、この疾患における光線療法の役割を探る研究が始まっている。大脳皮質と海馬の主要な神経伝達物質（グルタミン酸、アスパラギン酸、グリシン、GABA、タウリン）に対するさまざまな出力の赤外レーザーの効果を評価した結果、7日後に大脳皮質で最も顕著な抑制効果をもたらしたのは、90mWのレーザー照射を毎日行った場合であった[104]。さらに、ラットのてんかんモデルにピロカルピンを投与したところ、レーザー治療によって、てんかんに関与する主要な神経伝達物質が低下したことが報告されている[105]。

興奮毒性を介した細胞死は、てんかんに不可欠な現象である。低レベルレーザー光治療は、興奮性アミノ酸神経伝達物質で処理した一次ニューロン培養に有益な効果を持つことが証明されている。ATP、ミトコンドリア膜電位、細胞内カルシウム濃度、酸化ストレス、一酸化窒素レベルの増加はすべて、低レベルレーザー療法（LLLT；3 J/cm2を25mW/cm2で2分間照射）によって有意に改善された[106]。

8.6.大うつ病性障害（MDD）

MDDとしても知られる大うつ病性障害は、精神衛生に関する最も緊急な問題のひとつであると広くみなされている。過去30年間で、世界中で罹患者数がほぼ50％増加しており、現在では2億6,400万人以上のあらゆる年齢の人々が罹患している[107,108,109] 。注目すべきは、うつ病に対する現在の薬理学的介入には副作用があり[110] 、同様にうつ病の種類によっては薬理学的抵抗性がある[111] ことである。したがって、副作用がなく、安全で、経済的で、非侵襲的な効果的治療介入を同定することが急務である。

うつ病の動物モデルに対する光バイオモジュレーションの役割を強調した報告がいくつかある。Mohammedにより、経頭蓋低出力レーザー照射を用いたうつ病のレセルピンモデルが研究された[112] 。この研究では、レセルピン（0.2mg/kg）投与1週間後に、異なる用量（80、200、400mW）、波長（804nm）の経頭蓋レーザー照射をラットに行ったところ、レセルピン投与後の抑うつ効果を改善するのに十分であった。

さらに、Xuらの研究[113]では、うつ病モデルマウスにおいて、剃毛した頭皮を刺激するためにLLLTが使用された。この研究で使用された出力密度と波長は、それぞれ23mW/cm2と808nmであり、レーザー照射は、毎日30分間、合計28日間単独で行われた。808nmのLLLTは、無動状態を減少させ、運動活性を増加させると同時に、抑うつ様行動を緩和した。他のいくつかの研究でも、うつ病における光生物刺激の有益な役割が報告されている[114,115,116,117]。

8.7.遠隔（全身）光生物刺激の関与

おそらく炎症性サイトカインをダウンレギュレートし、抗炎症性サイ トカインをアップレギュレートすることによって、光子を遠隔から照射す ることも、脳に何らかの有益な効果をもたらす可能性がある[118,119]。遠隔生体刺激（末梢刺激）は、中枢神経系に何らかの有益な効果をもたらす可能性がある。パーキンソン病のMPTPモデルマウスに近赤外線を間接的に照射したところ、神経保護効果が見られた。彼らの実験では、マウスは頭部または胴体に直接NIRを照射された。この研究では、離れた組織にNIRを照射することで、脳を「間接的に」保護する全身的メカニズムが誘導されるという仮説が検証された。このような間接的な作用を調べた研究は、この点に関する証拠がまだ蓄積されているにもかかわらず、ほとんどない。これらの数少ない研究では、皮膚創傷、神経膠腫（マウスの背部に移植し、腹部に照射）、皮膚擦り傷、口腔粘膜病変の局所照射後の組織に対する遠隔作用、しばしば両側性の作用が見つかっている[120,121,122,123]。遠隔虚血プレコンディショニングはまた、脳、心臓、肺をストレスから保護する[124,125]。

8.8.光バイオモジュレーションにおける偏光の効果

異なる特性やパラメータが、例えば偏光など、生体組織における光バイオモ ジュレーションの効果に影響を及ぼす可能性があることが知られている［126］。Mesterら[4,5]によると、フルエンス、波長、放射照度、照射回数、照射時間などのパラメー タが、光バイオモジュレーションが組織に及ぼす効果に影響を及ぼす可能性がある。さらに最近では、Huangら[127]やHadisら[128]も、より効果的な光バイオモジュレーション作用のために考慮すべき特定のパラメータ（約10項目）について研究報告している。これらのパラメータには、フルエンス、波長、照射時間、エネルギー、パルスのパラメータ、ビーム面積、パワー、照射回数、治療間隔、組織の位置などが含まれる。

偏光とは、光に単一平面内を進む能力を与える性質であり、最近の研究の焦点となっている[129]。偏光していない光（複数の平面を進む光波）を偏光した光（単一平面を進む光波）に変換するプロセスは、偏光として知られている。偏光していない光源の例としては、太陽からの光、ランプからの光、チューブライトなどがある。非偏光では、光の伝播方向は一定ですが、振幅の変化する面が異なります。光の偏光は、光波（光子）が単一の平面を通過するように、他のすべての振動や伝搬を遮断する偏光板を使用することによって可能になります。これにより、生体組織により直接的な効果を与えることができる。

偏光を用いた光バイオモジュレーションは、患者の慢性病変を改善することができた[129]。光の偏光は非偏光よりも優れている可能性があることが証明されている[126]。

電界の向きに応じて、直線型、円型、楕円型の光偏光が議論されてきた[126,130]。直線型と円型の光偏光は、偏光していない光と比較して、細胞レベルで有意な効果を示した。安藤ら[131]による研究では、ラットの脊髄損傷（SCI）モデ ルにおける光偏光（800nm LLLT）の役割を調査した。彼らは、平行偏光（光が照射される方向に基 づく）では、垂直偏光と比較して治療効果が有意に向上することを 発見した。

Tadaら[132]の研究では、創傷治癒に対する偏光光を用いた発光ダイオード治療の効果を調べようとした。彼らは、偏光（直線偏光と円偏光）を用いた治療は、非偏光と比較して創傷治癒プロセスを増加させることを発見した。Hamblin[133]とTripodiら[134]も最近発表した研究で、光バイオモジュレーションにおける偏光の役割を報告している。

現在のところ、偏光と非偏光の光バイオモジュレーション効果の役割を調べた研究はほとんどないという前提に立ち、光バイオモジュレーションの焦点は、様々な疾患、特に本総説が焦点を当てている神経変性疾患の治療において、切除効果のない赤色光と近赤外光を使用することにあるため、光バイオモジュレーションの分野の研究者は、この手順を利用する際に偏光を重要なパラメータとして考慮する必要がある。

8.9.その他の変性疾患におけるPBM

特定の神経変性疾患に対する光生物刺激の有益な役割についてはいくつかの報告があるにもかかわらず、前頭側頭葉変性症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、および図3に描かれているような他のいくつかの神経変性疾患に対する光生物刺激の役割に関する情報は乏しい。これらの疾患は社会経済的な負担が大きく、患者の生活の質（QoL）を低下させるため、これらの疾患管理におけるPBMの役割を確認し、同様に生体組織への光刺激に影響を及ぼす可能性のあるさまざまな特性を考慮するために、より多くの前臨床および臨床研究が必要である。