COVID-19ワクチンの重大な有害性：システマティックレビュー
Serious harms of the COVID-19 vaccines: a systematic review

要旨

背景　COVID-19ワクチンの深刻で深刻な害は、インパクトのある医学雑誌において、研究スポンサーによって軽視されたり、意図的に除外されたりしてきた。

方法　COVID-19ワクチンに関連する重篤な有害事象（SAE）に関するデータを有する論文のシステマティックレビューを行った。

結果　18件のシステマティックレビュー、14件の無作為化試験、および対照群を有するその他の34件の研究を対象とした。ほとんどの研究は、質が低かった。mRNAワクチンの2つの重要な臨床試験に関する規制データのシステマティックレビューでは、プラセボと比較してワクチンで特に注目すべきSAEが有意に多く、過剰リスクは入院リスクという利益よりもかなり大きいことがわかった。アデノウイルスベクターワクチンは静脈血栓症や血小板減少症のリスクを高め、mRNAベースのワクチンは心筋炎のリスクを高め、死亡率は200例あたり約1-2だった。ベル麻痺、ギラン・バレー症候群、筋無力症、脳卒中など、自己免疫反応に起因すると思われる重篤な神経学的危害の証拠を発見した。日常生活を妨げるような深刻な害は、無作為化試験で十分に報告されていない。これらの害は、完全なワクチン接種後のブースター投与に関する試験や、既感染者へのワクチン接種に関する試験で非常に多くみられた。

結論　さらなる無作為化試験が必要である。当局は、集団全体でのCOVID-19ワクチン接種とブースター投与を推奨している。小児やCOVID-19感染からすでに回復した人などの低リスク群では、利益と害のバランスがマイナスになるとは考えていないようだ。

はじめに

SARS-CoV-2感染を予防するワクチンは、COVID-19のパンデミックを抑制するために開発された。米国食品医薬品局（FDA）や欧州医薬品庁（EMA）といった主要な医薬品規制当局は、2020年12月に、標準的な製品承認よりも低いレベルの有効性のエビデンスを提供するアクセラレーションパスウェイ1,2を通じて、最初のCOVID-19ワクチンを緊急使用または条件付きで認可した3。当局は、このワクチンは感染や重症化を防ぐ効果が高く、ファイザー、モデルナ、アストラゼネカの3つの重要な臨床試験では、対照群の49例に対して、ワクチン群では合計で1例しかCOVID-19の重症例が発生していないと述べている4-6。政府は、従来の臨床試験のいずれのフェーズも終了する前に、あるいは中・長期の有害性が明らかにされる前に、直ちに集団全体のワクチンキャンペーンを開始している。

製薬業界にはデータを改ざんし、有害性を意図的に隠してきた歴史があることもあり、臨床試験データの信頼性について深刻な懸念が提起されている7。また、ワクチンメーカーも医薬品規制当局も、独立研究者にCOVID-19ワクチンの生の試験データへのアクセスを認めていない8。透明性を訴える人々がアクセスを求め、裁判所は規制文書の公開をFDAに命じた9。

前回、私たちはCOVID-19ワクチンの公表された試験報告書から重篤な有害性が除外されていることを記録した10,11。しかし、他のタイプの研究、主にファーマコビジランス研究からのデータは、COVID-19ワクチン接種に血栓症、心筋炎およびギランバレー症候群が関連している12。

重篤な危害のリスクを分析するために、すべての種類のCOVID-19ワクチンに関する公表された研究のシステマティックレビューを行った。

メソッド

COVID-19ワクチンに関連する重篤な有害事象（SAE）に関するデータを含むシステマティックレビューと観察研究を実施した。EMAによると、SAEとは、死亡に至る、生命を脅かす、入院または既存の入院の延長を必要とする、持続的または重大な障害または能力喪失に至る、または出生異常となる有害事象である。

臨床試験では、有害事象の重症度を軽度、中等度、重度に分類することが多く、重度とは通常の活動に支障があることを意味する。

作業量が多くなった場合、方法論の厳密性や患者数によってレビューや研究の組み入れを制限する可能性があることをプロトコルに記載した。そのため、炎症性腸疾患患者や妊婦などの特殊なグループを対象とした研究、アンケートに基づく研究、比較対象群を持たない研究、参加者が1000人未満の無作為化試験や比較コホート研究などは除外した。また、少なくとも1年以上続く有害事象を検討するという目的も、検索でそのようなデータが得られなかったため、断念する必要があった。

検索戦略および研究の選択

2022年4月4日にPubMedを以下の戦略で検索した：(COVID-19 OR SARS-CoV-2) AND (vaccin*) AND (safety OR adverse event* OR harm*).

研究者1名（MD）は、検索結果をタイトルと要旨でスクリーニングし、明らかに包含基準を満たさない論文を除外した。疑わしい記録は、両方の研究者が調査した。次に、報告書全文を単独で検討し、意見の相違は話し合いで解決した。

データ管理・データ抽出

検索結果の管理にはZoteroを、抽出されたデータの取り扱いにはMS ExcelとWordを使用した。データの抽出は1人の研究者が行い、疑義は議論によって解決した。

有害事象のリスクを記述し、研究の偏りや交絡因子に焦点を当てた。研究の実施方法や報告方法には大きな異質性が予想されるため、主に意思決定や研究計画の立案に役立つ、叙述的なシステマティックレビューを作成することを目的とした。

統計手法

小児の重篤な有害事象について、Comprehensive Meta Analysisソフトウェアを用いてランダム効果モデルを用いたメタアナリシスを実施した。

結果

検索した結果、4,637件のレコードが見つかった。このうち、明らかに無関係と思われる4,074件については、まず除外した。残りのレコードを調査した後、さらに479件のレコードを除外した：適切な対照群を持たないコホート研究242件、参加者が1000人未満の比較研究36件、他の論文に含まれるデータを含む報告5件、腸チフスワクチンに関する研究、対照群に髄膜炎菌ワクチンを含む小規模研究、単一症例の報告126件、複数症例の報告61件、症例のない報告5件、アンケートに基づく研究2件。

また、見つかった42のシステマティックレビューのうち26を除外した：13は妊娠中のもので、中国の武漢のものは治療群別のSAEを報告していない。14は炎症性腸疾患に関するもので、1つは眼疾患に関するもの、2つはCOVID-19ワクチンに関するものではない;1つは剖検研究で、38人中15人の死亡に因果関係があることを立証している15。香港からの1つは、試験からのデータと観察研究からのデータを組み合わせて、95%信頼区間がワクチンとSAEの関係を示していないと結論付けており、信頼区間によっては関係がない可能性を除外しているので誤りであった。16

このうち4件は、検索で確認できなかったものである。システマティックレビュー17とレジストリ研究2件53,78は、検索のカットオフ後に発表されたもので、自己制御のケースシリーズ研究は同僚から提供されたものであった66。

一般的な重篤な有害事象

私たちが検索した中で、最も方法論的に厳密で、信頼性が高く、関連性の高い研究論文は、米国、スペイン、オーストラリアの研究者が、mRNAワクチンの2つの重要な無作為化試験に関する規制データ（ファイザー社とモデルナ社のもの）について行った系統的レビューである17。

このレビューでは、WHOが採用したブライトン共同研究基準の2つのリストに従って、一般的なSAEと特別な関心を持つSAE（AESI）を分析した。この試験では、参加者を2年間追跡調査する予定だった。しかし、FDAの緊急使用許可から数週間以内に、スポンサーは参加者の盲検を解除し、プラセボ群の参加者にワクチンを提供し始めた17。したがって、著者らは、緊急許可の基礎となった、試験開始後約4カ月間の中間データセットを使用した。

著者らは、FDAとHealth CanadaのウェブサイトからSAEsの結果表を入手した。盲検化された表に基づいて、2人の臨床医がSAEがAESIでもあるかどうかを独立して判断した。同一患者に発生した複数のSAEを考慮し、信頼区間を広げるために標準調整を行った。

SAEについては、2つのワクチンのリスク差は接種者1万人あたり13.2人（95%信頼区間-3.2～29.6）、リスク比は1.16（0.97～1.39）となった。

特に注目されるSAEについては、リスク差が12.5（2.1～22.9）、リスク比が1.43（1.07～1.92）と、それぞれ有意に増加した。最大の過剰リスクは、ブライトン分類の凝固障害（ワクチン群36名、プラセボ群23名）の中で発生した。心筋炎/心膜炎を発症したのは、6対6人のみであった。

研究者が分類を盲検化したにもかかわらず、ある事象を除外し、他の事象を含めるべきだったと批判する声が上がっている。その後、研究者は批判に基づいて分析をやり直したが、実際にはワクチンの結果がわずかに悪くなった（Peter Doshi, personal communication）。

モデルナ試験のSAEは誤解を招くものだった。試験実施計画書に記載されていない理由で、モデルナはSAE集計に有効性の結果を含め、ファイザーはそれを除外した。そのため、COVID-19の合併症はSAEとしてカウントされ、これらはプラセボ群でより多く見られたため、結果に歪みが生じた。

ファイザー社のワクチンはSAEを有意に増加させ、リスク差18.0/10,000（1.2～34.9）、リスク比1.36（1.02～1.83）であった。一方、FDAは、SAEは「治療群間でバランスが取れている」と結論付けている。この相違は、FDAが1つ以上のSAEを経験した参加者を分析したのは、参加者個人のデータにアクセスできたからであり、一方、研究者はそうではなかったので、総SAEを分析したことに一因があると考えられる。したがって、FDAの分析は、ワクチン群で観察された複数のSAEの過剰を反映していない。さらに重要なことは、FDAは異なる分析集団を使用し、SAEを発症した参加者は126人対111人であったのに対し、研究者は127人対93人であり、これもFDAのデータを使用している。

主に発表された臨床試験のシステマティックレビューは、質が低く、欠陥があった。インドで行われたものは、無作為化試験と非無作為化試験の両方を含み、SAEの増加を認めなかった。アストラゼネカワクチンの接種者では 0.7%、対照群では 0.8%だった。18著者は、検索戦略「（COVID-19 ワクチン）」で、196 件の記録が得られたが、同じ期間で繰り返したところ 3,371 件が得られたと述べていた。また、データの一部には誤りがあった。表の中で、ファイザーのピボタル試験でのSAEは4件のみであったとしているが5、実際には126件対111件であり、本文中では126件対11件と表現されている。

中国のレビューでは、リスク比0.94（0.71～1.25）とSAEリスクの増加は認められず、ベクターベースのワクチンはリスク比0.79（0.63～0.99）とSAEリスクを減少させた19。

別の中国のレビューでは、臓器クラス別に分けられたサプリメントでデータが紹介されただけで、統計的な推定値はなかった20。

インドネシアで行われたレビューでは、SAEに関する要約データはなかった21。

カナダで行われた25の無作為化試験と105,527人の患者を対象としたレビューでは、ワクチンで3回、プラセボで1回のアナフィラキシーショックがあったことだけが述べられている22。

ファイザー社の試験のフォローアップでは、32人の著者のうち24人がファイザー社の関係者だった34。追加データが米国でのワクチンの完全承認に貢献したにもかかわらず、New England Journal of Medicineの試験報告書にはSAEに関する数値データはなく、「BNT162b2に関連すると研究者が考えた。『新しいSAEはなく』より長いフォローアップ期間に前回の報告に対する新しい安全シグナルは観察できなかった。」とだけ記していた。これは非常に誤解を招くものだった。雑誌の論文では、2回目の投与から6カ月後まで安全性を評価すると明記されていたが、ウェブサイト上のサプリメントで発表されたものは、ファイザー社自身のプロトコルや研究報告に違反するものだった。付録には、2回目のワクチン接種から1カ月後までのデータしか掲載されていなかったのである。したがって、ファイザー社は5カ月分の安全性データを省略していたことになる。害のデータを意図的に隠すことは、詐欺とみなされる可能性がある。

ヤンセンのワクチンの試験では、20人の著者のうち19人がヤンセンの関係者であった35。SAEは、ワクチン接種患者21,898人中223人対プラセボ接種患者21,890人中265人に発生し、治験責任医師がワクチンと関連していると考えたSAEは19対2だった。著者らは、ワクチン接種後28日以内に発生した有害事象について、耳鳴り（15 vs 4）、蕁麻疹（13 vs 6）、痙攣（9 vs 4）、肺塞栓症（10 vs 5）、深部静脈血栓症（11 vs 3）というアンバランスさを指摘している。ワクチンにより総死亡が28対55、リスク比0.51（0.32～0.80）、COVID-19関連死亡が5対22、リスク比0.23（0.09～0.60）減少したと計算された。著者らは同じ結果を得たが、分母に人年を用いた。

アストラゼネカのワクチンの試験では、21,587人中101人（0.5%）と10,792人中53人（0.5%）がワクチン投与後28日以内にSAEを経験した36。この論文では、SAEは「インフォームドコンセントに署名した時点から730日目まで」記録することが明記されている。しかし、28日以降のSAEに関するデータはなかった。2年間、32,379人中1人も入院（SAE）しないことはあり得ないので、試験報告書だけでなく、その補足データからも多くのSAEが欠落しているはずだ。この治験はNew England Journal of Medicineに掲載された。全試験期間での死亡例は7対7であった。

DNAベースのワクチンであるZyCoV-Dのインドでの試験も非常に問題であった。この試験では、12-17歳または60歳以上の患者27,703人が無作為に割り付けられた。37補足文書では、高齢者におけるワクチン群のSAE1件、プラセボ群のSAEなし、「共存する被験者」での1件対2件を報告している。本文は全く異なり、無作為化されたグループごとの区分はない。15件のSAEが記載されているが、そのうち7件はCOVID-19陽性であっただけで、これはSAEではなく、さらに有害性ではなく有益性の報告に属するものである。死亡は各群で1名であった。この解釈の難しい論文は、Lancet誌に掲載された。

New England Journal of Medicineに掲載されたNovavax社の組み換えナノ粒子ワクチン（NVX-CoV2373）の英国での試験では、サプリメントのある表では、ワクチン群7,569人中SAEが41人、プラセボ群7,570人中41人だったが、別のサプリメントの表では44対44人のSAEだった38。

同じくNVX-CoV2373ワクチンを用いた米国・メキシコの臨床試験では、ワクチン群では19,729人中228人（1.2%）、プラセボ群では9,853人中128人（1.3%）にSAEが発生したと補足されている39。7日以内の治療緊急全身有害事象グレード4（これは生命維持にかかわる）は、ワクチン群で多く、1回目投与後に17 vs 5,2回目投与後に21 vs 5だった。なお、本文中ではグレード4の事象についての言及はなかった。本試験はNew England Journal of Medicineに掲載された。

シノバック社の不活化SARS-CoV-2ホールビリオンワクチンのインドネシアでの試験では、1620人がランダム化された。「ワクチン製品とは関係のない分類で、すべての被験者に発生した9つの重篤な有害事象（SAE）があった（5つのSAE）」

Vaccineに掲載された本論文の文章を解釈することはできなかった。

台湾で実施された組換え蛋白質サブユニットワクチン（MVC-COV1901）の試験では、論文中に「試験介入に関連した重篤な有害事象はないと考えられる」と記載されているのみで、データは提供されていない41。しかし、補足として、ワクチンでは3295例中18例（0.6%）が、プラセボでは549例中1例（0.2%）がSAEとされた。グレード3以上の未承諾の有害事象は、93名対11名で発生した。グレード3は定義されていなかったが、一般的には、食事や着替えといった基本的なことを行うのに支障をきたすような深刻なものと定義されている。本試験は、Lancet Respiratory Medicine誌に掲載された。

インドのアストラゼネカ社製ワクチンの試験では、900人中12人がワクチンで、300人中2人がプラセボでSAEが発生した42。

米国の老人ホーム入居者を対象とした登録研究では、初回ワクチン接種後の7日間死亡率はワクチン未接種者よりも低く、リスク比0.34（0.22～0.54）、しかし入院には差がなく、リスク比0.95（0.72～1.24）48であった。これらの結果は、研究者が11の交絡因子（考察参照）で調整していることから信頼性がないものと思われる。

血栓症

ほとんどのシステマティックレビューは質が低かった。カナダの無作為化試験のレビューでは、アストラゼネカのワクチンに関する結果のセクションに37の血栓が記載されていたが、それは試験からではなく、1700万人のワクチン接種者から得られたものであり、10万人あたり0.2件であった22。

韓国で行われた非ランダム化研究のシステマティックレビューでは、アデノウイルスベクターワクチン後に血小板減少を伴うワクチン関連血栓症を発症した患者664人が確認された23。平均年齢は46歳、70%が女性、91%が血小板第4因子に対する抗体を持っており、32%は死亡した。アストラゼネカのワクチン後の静脈血栓症のプールされた発生率は、10万回接種あたり28（12-52）であり、カナダの研究より130高い。アストラゼネカ社製ワクチン接種後の脳静脈血栓症のプール発症率は、10万人年当たり23人対0.9人と、バックグラウンドの発症率よりはるかに高かった。

米国で行われた症例報告を中心としたシステマティックレビューでは、AstraZeneca社製ワクチン後に血栓塞栓症を発症した患者144名が確認された24。平均年齢は21～68歳、65%が女性、75%が血小板減少症だった。平均発症日数は8日、50%が死亡した。分母は様々であり、レビューの解釈を困難にしている。

パキスタンの症例報告のシステマティックレビューでは、ワクチン接種後に脳静脈洞血栓症を発症した患者80名が確認された25。83%の症例で、患者はアデノウイルスベクターワクチンを接種していた。平均年齢は43歳，74%が女性で、56%が血小板第4因子に対する抗体を有していた。平均発症日数は11日で、39%が死亡した。

パキスタンで行われた別の症例報告のシステマティックレビューでは、ワクチン接種後に血小板減少を伴う血栓症を発症した65名の患者が含まれていた26。92%の症例で、患者はアデノウイルスベクターワクチンを接種していた。平均年齢は54歳、79%が女性で、82%が血小板第4因子に対する抗体を有していた。一部の数値に誤りがあった。例えば、女性51人中36人が生存し、15人が死亡したが、その割合はそれぞれ80%、62.5%となっている。平均発症日数は9日で、37%が死亡した。

カタールで行われたシステマティックレビューでは、主に症例報告が含まれていたが、5つの観察研究と1つの「多国籍研究」も含まれていた27。この研究からは、意味のあるデータを抽出することができなかった。

英国の登録データに基づく入院と死亡の自己対照ケースシリーズ研究では、血小板減少症のリスクは、アストラゼネカ社製ワクチン接種後に発生率比1.33（1.19～1.47）、SARS-CoV-2感染後に5.27（4.34～6.40）と増加している。49また、静脈血栓塞栓症では、それぞれ1.10（1.02～1.18）、13.86（12.76～15.05）、脳静脈洞血栓症では、それぞれ4.01（2.08～7.71）、13.43（1.99～90.59）でリスクが高く、ファイザーのワクチンにおいても、3.58（1.39～9.27）とリスクは高くなった。

動脈血栓塞栓症のリスクは、ファイザー社のワクチンで1.06（1.01～1.10）、SARS-CoV-2感染後で2.02（1.82～2.24）と、それぞれ上昇した。また、虚血性脳卒中については、感染症後にそれぞれ1.12（1.04～1.20）、2.00（1.70～2.35）、その他のまれな動脈血栓事象についてはアストラゼネカ社ワクチン後に1.21（1.02～1.43）とリスクが上昇していた。血栓症に関する懸念が提起される前の時期にデータを打ち切ったとしても差はなく、負のコントロール結果であるセリアック病の発生率も変わらなかった。

スコットランドで行われた全国規模のコホートを用いた研究でも、アストラゼネカ社製ワクチン接種後の血小板減少のリスク上昇（調整済み率比 5.77（2.41～13.83）が認められ、自己対照ケースシリーズ解析でもリスク比 1.98（1.29～3.02）が確認されている50。

インドの研究者は、不均衡分析にVigiBaseを使用したが、その方法は疑問であり、コロナワクチンを何と比較したのか説明していない。51彼らは、「IC025値に基づき、急性心筋梗塞、心停止、循環虚脱は、75歳以上の年齢層で使用したワクチンと関連していた。」と指摘している。

英国の研究では、2020年12月8日から2021年3月18日までのレジストリデータを用い、この期間に4600万人中21人が初回接種を受けた52。研究者は合計30の交絡因子で推定値を調整し、接種の影響を受けにくい対照状態として下肢骨折を用いた。しかし、ワクチン接種後の骨折は有意に少なかった。考察では、6つの限界に言及しているが、骨折については触れておらず、骨折に関するデータがデータの信頼性を低下させることについても言及を避けている。例えば、著者らは、高齢者（少なくとも70歳以上）におけるアストラゼネカ社製ワクチンの静脈血栓症に対する予防効果（ハザード比0.58（0.53～0.63）を大いに報告したが、他の研究では、このワクチンは血栓症を引き起こすと示されている。全死亡率のデータも、ファイザー社のワクチン接種後のハザード比が0.19（0.19～0.20）であるなど、あり得ないものであった。コロナワクチンによって、高齢者の総死亡率が80%も減少するとは考えにくい。この研究はPLoS Medicineに掲載された。

欧米の登録研究において、研究者らは92の陰性対照アウトカムを用いて傾向スコアマッチングとキャリブレーションを行った後、成人における発生率比を推定した53。統計手法は非常に複雑で、9つの交絡因子を含んでいた。ファイザー社のワクチンと比較して、アストラゼネカ社のワクチンは血小板減少症のリスクを増加させ、発生率比1.33（1.18～1.50）、リスク差は10万人当たり8.21（3.59～12.82）だった。この論文は、様々な種類の血栓症のデータが膨大であること、国ごとのデータが一貫していないこと、特に米国のOpen Claimsデータベースで系統的な誤りがあったこと、予防接種の実施方法が異なっていたことなどから、解釈が困難である。心筋梗塞の増加は見られなかった。

デンマークの前線労働者のレジストリ研究では、2020年12月27日から2021年4月13日までのデータが含まれていた54。人々は自分自身のコントロールであるにもかかわらず、アウトカムは10個の交絡因子で調整されていた。アストラゼネカ社のワクチンは深部静脈血栓症のリスクを高め、リスク差は10万回接種あたり8.4（0.2～16.5）だった。ファイザー社のワクチンは死亡リスクを低下させたが、アストラゼネカ社のワクチンは低下させなかった。リスク差はそれぞれ-4.2 (-8.2 to -0.1)と-1.6 (-7.2 to 4.0) である。この結果は、アストラゼネカ社のワクチンは死亡率を低下させ、リスク比0.37（0.19～0.70）、ファイザー社のワクチンは低下させず、リスク比1.03（0.63～1.71）と、無作為化試験の結果とは逆の結果だった79このことから、多くの交絡因子で調整した解析を行うと、人を自分のコントロールとして用いることの利点が否定される場合があることがわかる。

イタリアの研究者は、EudraVigilance European databaseを使用して、アストラゼネカ、ヤンセン、ファイザーのワクチンを、心血管、神経、肺の事象について比較した。55この論文は解釈不可能である。また、交絡因子の問題は、10,856語の論文にすら出てこない。半数以上のワクチン接種者で年齢が不明であり、信頼区間のない大きなハザード比を提示している。

同じ著者の一部による同様の研究では、65歳以上の人における脳静脈血栓症、脾静脈血栓症、血小板減少症、その他の出血事象のリスク比は、アストラゼネカ社のワクチンはファイザー社のワクチンよりも2～7倍高く、信頼区間は狭かった56。使用したデータは、アストラゼネカ社のワクチンによる血栓の懸念が出てくる前の2021年4月16日までにデータバンクに加えられたものである。

著者らは、EMAが血栓および血小板減少症に関するSAEをワクチン100万回投与あたり1件しか報告していないのに対し、2つのワクチンではそれぞれ151件と36件が見つかり、これに関連して13人と4人が死亡した可能性があると指摘している。また、「神経系障害」、「胃腸障害」、「筋骨格および結合組織障害」のカテゴリーにおけるSAEは、アストラゼネカ社のワクチンではファイザー社のワクチンより9倍多く発生したが、信頼区間は記載されていなかったと報告している。しかし、またしても重大な事象をシビアイベントと呼んでいる。

75歳以上を対象とし、患者自身が対照となるフランスの登録研究において、研究者は、ファイザーのワクチン投与後の最初の2週間は、「いかなる転帰においても有意なリスクの増加は認められなかった」と記している57。実際に、虚血性脳卒中では相対発症率0.90（0.84～0.98）、肺塞栓症では0.85（0.75～0.96）と、最初の投与後にリスクが低下したことがわかった。

「脳静脈洞血栓症は、大規模な複数州の医療システムにおけるCOVID-19ワクチンまたは非コロナワクチンと有意な関連はない」という宣言的なタイトルであるが、この研究は圧倒的にパワー不足で何も検出できないものだった。ファイザー社のワクチン後には3例しかなく、モデルナ社のワクチン後には1例もなかったのである。要旨も誤解を招くものだった。数値データはなく、「有意な関連はない」という記載があるだけだった。

イタリアの研究者は、2021年の最初の6カ月間にEudraVigilanceデータベースに報告された脳静脈血栓症に関するデータを使用した59。ワクチンの初回投与を受けた100万人あたりの報告率は、アストラゼネカが21.6（20.2～23.1）、ヤンセンが11.5（9.6～13.7）、モデルナで5.6（4.7～6.6）、ファイザで1.9（1.7～2.1）である。脳静脈血栓症は、4種すべてのワクチンで血小板減少症と同時に発生し、最も高い推定バックグラウンド発生率を使用しても、4種すべてのワクチンで観察値と期待値の比が有意に増加した。この研究の2つの限界は、様々な年齢層でのワクチンの使用がヨーロッパ全体で同じでなかったことと、観察期間の半分がEMAがアデノウイルスベクターワクチンによる血栓の可能性について懸念を示した後だったことである80。

インドで行われた研究では、急性冠症候群の患者89人について報告され、そのうち37人はワクチン接種歴があった60。この論文に基づいて、ワクチンの害の可能性について何かを結論づけることはできない。

心筋炎・心膜炎

インドで行われたシステマティックレビューでは、心筋炎患者2184人が対象となった28。平均年齢は26歳、73%が男性で、99%がmRNAベースのワクチンを接種していた。症状発現の平均時間は4日であった。この論文は難解で、例えば、1339人がdefinite, probable or possible myocarditisであったが、心筋炎患者は845人多く、集中治療室に入院した患者の割合は1169人しかいない分母から導き出されている。データが入手できた1317人のうち6人が死亡し、200人に1人の割合となった。

シンガポールのシステマティックレビューでは、5つのワクチン安全性監視データベースに基づく発表論文と、COVID-19ワクチン関連心筋炎の可能性がある52症例報告、合計200症例が含まれている。29著者たちは1つの論文で多くの分野をカバーしようとしすぎて読みにくくなっており、彼らが見つけたものは新しくなく、他の著者によってよりよく説明されている。

欧州の著者によるシステマティックレビューでは129例が含まれているが30、リスク評価に用いることはできない。

平均年齢は21歳、93%が男性で、89%が2回目の接種後に症状を発症した。患者は、ワクチン接種後中央値で3日目に入院した。

中国における小児および青年を対象としたシステマティックレビューでは、無作為化試験、観察研究、症例報告の両方が含まれていた32。著者らは「含まれる研究から27例の基本情報を要約した」とし、リスク評価を行うことはできなかった。

英国の登録データに基づく入院と死亡の自己対照ケースシリーズ研究では、アストラゼネカ社製ワクチンとmRNAワクチンは心筋炎のリスクを高め、発生率比は1.33～1.72であり、SARS-CoV-2感染後のリスク11.14より低い61。

著者らは同様の試験で結果を確認したところ、モデルナ社のワクチン2回目投与後の増加を除けば、心不全のリスクは減少していた（発生率比1.93（1-7 □日で1.25～2.96）。62脳炎、髄膜炎、脊髄炎のリスクは、アストラゼネカ社、ファイザー社のワクチンではそれぞれ1.07（0.87～1.31）、1.14（0.86～1.51）と増加しなかったが、感染では2.07（1.78～4.11）とリスクが上昇する。

WHOのファーマコビジランスデータベースであるVigiBaseに報告されたmRNAワクチン後の心筋炎および心膜炎に関するフランスの不均衡研究では、2021年6月までのデータが含まれていた63。高齢者と比較して、心筋炎は若年層ではるかに多く報告されており、報告オッズ比（ROR）は青年で22.3（19.2～25.9）、18～29歳では6.6（5.9～7.5）だった。心筋炎は男性に多く、RORは9.4（8.3～10.6）であった。発症までの期間の中央値は、心筋炎で3日、心膜炎で8日であった。炎症性心反応のある症例のうち21%が生命を脅かし、1%が死亡した（2277例中22例）。心筋炎の推定発症率は、米国では完全接種者10万人あたり3.6人（3.3～3.9人）、若年成人では7.8人（6.9～8.9人）だった。

ワクチン有害事象報告システム（VAERS）を用いた米国の研究では、2020年12月から2021年8月までに報告されたmRNAワクチン後の心筋炎患者の年齢中央値は21歳、82%が男性であった64。若年男性の発症率は中年男性の10倍以上であり、82%が2回目の接種後に発症した。若年成人における報告率は、予想される背景率の30倍であった。グルココルチコイドは患者の12%に使用されたが、最も多い治療法は非ステロイド性抗炎症薬で、患者の87%に使用された。これらの薬剤は、その名前とは裏腹に、抗炎症作用がなく81-83、心臓発作や死亡のリスクを高めるので、これは驚くべきことである7。

65青年期の有害事象発生率は前者の研究よりも3 倍高かったが、これは心膜炎も含まれること、および報告に7日間の制限がないことで、説明できない。リスクはファイザー社のワクチンでROR 5.4（4.1～7.0） モデルナ社のワクチンROR 2.9（2.2～3.8） よりも大きかったが、著者らが指摘するように、リスクが最も高い未成年への使用はファイザー社のみ承認されており、他の年齢層ではリスクは同等だった。

著者らは、ヤンセンのワクチンは「心筋炎/心膜炎のシグナルとは無関係であった。」と書いている。この記述は極めて誤解を招くものである。第一に、このワクチンを接種した人が少なかったにもかかわらず、推定値はROR 1.39 (0.99 to 1.97)と統計的に有意に近い値であり、これは確実にシグナルである。第二に、ヤンセンのワクチンは成人に対してのみ承認されたものである。第三に、著者らは、発症率はウイルスベクターワクチンよりmRNAワクチンの方が高いと書いているが、これらの発症率は100万人あたり5.98（5.73～6.25） vs 5.64（4.46～7.04） で、同様の割合であり、ヤンセンのワクチンの信頼区間に、mRNAワクチンの信頼区間が全て含まれていると報告されている。著者にヤンセンに関連する利益相反があるかどうか調べたが、ないと宣言している。

炎症性神経障害（Inflammatory neuropathies）

無作為化試験では、mRNAワクチン接種者では7例、プラセボ接種者では1例のベル麻痺が発生し（P = 0.07）、発生率はバックグラウンド率の3.5～7倍であった69。

このシグナルは、英国の登録データに基づく入院の自己対照ケースシリーズ研究でも見られた。66アストラゼネカのワクチンでは、ベル麻痺、発生率比1.29（1.08～1.56）、ギランバレー症候群、2.90（2.15～3.92）および筋無力症1.57（1.07～2.30）リスクの上昇が見られた。ファイザーのワクチンでは、出血性脳卒中のリスクが1.38（1.12～1.71）増加した。また、SARS-CoV-2感染後、神経学的転帰のリスクが増加した。アストラゼネカのワクチンを接種した100万人当たりのギラン・バレー症候群の過剰症例は4例で、感染後の過剰症例は15例だった。

英国およびスペインのプライマリケア記録からのデータを用いた研究では、自己管理された一連のベル麻痺の症例でも、そのようなシグナルは見つからなかった67。ベル麻痺、ギランバレー症候群、脳脊髄炎のリスクは、ベクターベースとmRNAワクチンの場合、予想バックグラウンド率より低いか、ほぼ同じだった。

イスラエルで行われた顔面神経麻痺37例の症例対照研究では、オッズ比0.84（0.37～1.90）とファイザー社のワクチンとの関連性は認められなかった68。

ファイザー社のワクチンに関するイスラエルの登録研究では、ベル麻痺の発生率をバックグラウンドの発生率と比較した69。初回接種後の標準化発生率は1.36（1.14～1.61）であった。これは、ヒストリカルコントロールを用いた研究において、弱いシグナルである。予想される症例は十分な精度で決定することができず、時間と共に変化する。2回目の投与後のシグナルはさらに弱く、1.16（0.99～1.36）であった。本研究で最も強い関連が観察された高齢女性では、ベル麻痺の過剰リスクはワクチン接種者10万人あたり5例と推定された。

別のイスラエルの登録研究では、ワクチン接種者と未接種者を7つの要因でマッチングさせ、マッチングが不十分であった社会経済的地位で調整した。70ファイザー社のワクチンでは、ベル麻痺の発生は増加せず、リスク比 0.96（0.54～1.70）やギランバレー症候群（1 例対 0 例）だったが、痺れやチクチクの発生は多く、リスク比 1.22（1.08～1.37 ）だった。

スイスの研究者は、VigiBaseを用いた不均衡分析により、神経性筋萎縮症では ROR 0.23（0.17～0.30） vs 0.12（0.09～0.16）、ギラン・バレー症候群では ROR 0.15（0.13～0.16） vs 0.06（0.05～0.06） で、COVID-19 ワクチンが他のウイルスワクチンよりリスクが小さいとした。09～0.16）、ギラン・バレー症候群ではROR 0.15（0.13～0.16） vs 0.06（0.05～0.06）71一方、ベル麻痺はROR 1.12（1.07～1.17）とCOVID-19ワクチンの方が多く報告された。インドの研究者もVigiBaseを使って不均衡分析を行ったが、その方法と結論は疑わしいものであった72。彼らはIC025値の意味を説明せずに言及し、コロナワクチンが何と比較されたかを明言していない。彼らは52の神経学的診断を挙げ、それらは「ワクチン投与に関連すると考えられる」とした。

クウェートとエジプトで行われたシステマティックレビューも、システマティックレビューに不可欠な再現性のある検索戦略33がないなど、問題があった。著者らは、様々なCOVID-19ワクチン接種後のCNS脱髄32症例について報告した。

VAERSに寄せられた555件の難聴の報告に基づく研究では、バックグラウンド率と比較して、リスクの増加は認められなかった73。

感染歴のある人における重篤な有害事象

イスラエルの研究では、COVID-19に感染したことのある78名と、マッチさせた177名の対照者にファイザー社のワクチンを投与した。74一部数値や割合に誤りがある。緊急外来受診または入院が必要だったのは、5人（6%）対1人（0.6%）である。この差が統計的に有意であることを表で示したにもかかわらず（P = 0.01）、著者らは、ワクチンは既感染者でも安全であると結論づけた。これは正しくない。入院は深刻な害であり、害は、患者がより早く感染していた場合の10倍の頻度で発生し、獲得免疫のある人はワクチン接種後にSAEを経験するリスクが高いことを示唆している。

ブースター投与後の重篤な有害事象

米国の研究では、ファイザー社の100μgのワクチンを2回接種したことのある305人が、3回目のブースター投与を受け、過去の対照となる584人の2回目のワクチンと、50μgのブースターとが別々の試験で比較された75。

100μgブースターは、2回目の100μgワクチン投与および50μgブースターよりも、局所および全身性の副反応を多く引き起こした。補足すると、中等度または重度の募集型全身性副反応については大きな差があり、100μgブースターでは59%が経験し、50μgブースターでは39%だった（P = 0.000，05、当グループ計算）。100μgブースターと100μg2回目の投与では、59%対54%（P = 0.12）でこのような差はなかった。

重篤な有害事象は2件（著者らが主張するように6件ではない、他の4件は陽性反応を示す無症状感染であったため）あったが、どのグループからのものだろうかについては情報がなかった。

米国の別の研究では、ワクチン接種後の副反応に関する情報を提供するために、米国疾病管理予防センターが開発したスマートフォンを用いた任意の安全性監視システム「v-safe」を利用した76。副反応の発生状況は、投与3回目と投与2回目で非常に似ていた（投与数の99.7%がmRNAワクチンであった）。重篤な副反応が多く見られた：28%がブースター後に通常の日常生活ができなくなり、11%が仕事や学校に通えなくなり、0.2%が緊急受診し、0.1%が入院した。

ファイザー社が実施した米国でのワクチン研究では、患者は3回目の接種を受けるかプラセボを受けるかに無作為に振り分けられた43。3回目の接種後、ワクチンでは5,055人中16人、プラセボでは5,020人中24人にSAEが発生した。この研究はNew England Journal of Medicineに掲載され、32人の著者のうち24人がファイザー社出身かファイザー社に雇われていた。

一方、英国の登録データに基づく入院患者の自己管理ケースシリーズ研究では、ファイザー社製ワクチンのブースター投与後に心筋炎のリスクが上昇し、発生率比1.72（1.33～2.22）であった61）。

2,878人を対象とした英国の研究では、髄膜炎菌ワクチンを含む12種類のグループに無作為に割り振られ、SAEが24件しかなかったため、解釈のしようがなかった44．

小児における重篤な有害事象

小児のSAEに関するデータがある無作為化試験を3件発見した。すべてのケースで、データは論文の補足に隠されていた。mRNAワクチンの2つの試験では、12～17歳の子ども2486人中6人対1240人中2人、12～15歳の子ども1131人中4人対1129人中1人がそれぞれSAEを起こした45,46。中国の弱毒ウイルスの試験では、SAEという言葉は使われていなかったが、グレード3の反応の数は、6～12歳の子ども251中1対84中0だった47。これら3つの試験のプールリスク比は1.90（0.57から6.29、P = 0.29,I2= 0）だった。

その他の課題

虫垂炎は、ワクチン試験で数値が上昇したため、有害事象の可能性が示唆されている。77私たちはこれを調査したところ、デンマークのレジストリ研究で、疑わしい薬剤であるmRNAワクチンの初回投与後の調整リスク比が0.93（0.79～1.11）、2回目投与後は0.99 （0.84～1.18）と報告した。

考察

私たちのシステマティックレビューは、公表された臨床試験データからワクチン関連のSAEを判断することの難しさを示している。理論的には、無作為化試験のシステマティックレビューが最も信頼できるエビデンスソースであるべきだが、公表された医薬品臨床試験では、深刻な有害性が全く報告されていないとしても、圧倒的に少ない7。

COVID-19ワクチンについては、ワクチンが緊急使用承認を得てから数週間で、遅発性または診断された害を特定するにはあまりにも時間が経過していなかったため、試験の盲検化が開始され、プラセボ受領者にワクチンが提供されたという問題がある85。

ワクチンの安全性は予防的であるため重要であるが、私たちの最も権威ある雑誌の編集者は、深刻な有害性に関するデータが付録として追いやられることを許し、特に紙版を読む読者はほとんどアクセスしないだろう。

重篤な有害事象（通常の活動を妨げるものと定義される）もまた、公表された試験報告書では大幅に過小報告されている。ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌に掲載されたファイザー社の主要臨床試験報告書は、非常に誤解を招くものだった。5ワクチンに関連すると考えられる重篤な有害事象について、ワクチン群では4件、プラセボ群では1件しか言及していないが、FDAによると、SAEは126件対111件だった17。補足によると、ワクチン群では240人（1.1%）、プラセボ群では139人（0.6%）に重篤な事象が発生したとのことである。ファイザー社はP値を提示していないが、私たちはP = 2 ×10-7を計算し、これは高度に統計的に有意である。1人の患者に重篤な被害を与えるために必要なワクチン接種数はわずか200人であり、この研究結果には記載がなく、「BNT162b2の安全性プロファイルは、短期間の注射部位の軽度から中等度の痛み、疲労、頭痛が特徴であった。」とのみ記載されている。

アストラゼネカの試験では、対照群の参加者全員が髄膜炎菌ワクチンを1回または2回接種している4。このため、対照ワクチンも有害性を引き起こすため、COVID-19ワクチンの有害性を評価することは困難である。極めて重要な臨床試験の報告では、SAEはCOVID-19ワクチン後の方が対照ワクチン後よりも少なく、79人対89人であったと指摘している4。重篤な有害事象の割合は1%だったが、デンマークのある病院部門で最初に接種した14人がアストラゼネカのワクチン後に病気になり、全員が病気休暇を必要とした、これは定義上、重篤な有害事象である。その部門の100%とLancetの報告の1%の相違はあまりにも大きく、アストラゼネカのワクチン試験が信頼できないのではないかと疑う。害があまりに顕著かつ一般的であったため、デンマークはアストラゼネカのワクチンの使用を中止した。

また、mRNAワクチンは、深刻な害をもたらす可能性がある。上述のように、mRNA ワクチンによるブースターの後、多くの人が通常の日常生活を送ることができなくなった76。

私たちが確認した中で最も信頼できる研究は、mRNAワクチンの2つの重要な無作為化試験の規制データを使用し、プラセボ群の患者にワクチンを提供することで生じる汚染を減らすために観察期間を制限したシステマティックレビューだった17。研究者は、入院と比較することで調査結果を整理している。特に注目されるSAEの過剰リスクは、入院の減少リスクよりもかなり大きく、ファイザー社のワクチンでは1万人の接種者あたり10.1対2.3、モデルナ社のワクチンでは15.1対6.4だった。感度分析で同一患者における複数の事象を調整した後でも、リスクはより大きかった。

重篤な有害事象は、入院と直接比較することはできない。入院が減少すれば、死亡率が減少すると予想されるのに対し、入院の中には重篤なケースもあるため、死亡することはほとんどない。一方、死亡リスクが低いほど、ワクチンの重大な有害事象は重要である。したがって、これらの知見は、若年層へのワクチン接種を推奨すべきかどうかを検討する上で重要である。

もう一つの低リスク群は、すでにSARS-COV-2に感染し、回復したため自然免疫を獲得している人である。74私たちが発見した唯一の研究では、COVID-19ワクチンを接種した人において、救急外来受診や入院と定義される重度の害は、患者がより早く感染していた場合に10倍多く発生していた。74観察研究とはいえ、この発見は、COVID-19感染歴のある人にワクチンを接種するよう至る所で推奨されることに重大な懸念を抱かせた。

2021年秋には、世界中で、大部分がワクチン接種済みの集団にブースター投与が推奨され86,87、多くの場合、義務化されていた。しかし、ワクチンがCOVID-19の入院に対して依然として保護的であることは一般的に受け入れられていたが、感染に対する保護が急速に衰えることは明らかであった88。

ブースター投与の認可の根拠となるデータは、劣悪な観察研究と免疫橋渡し研究に基づいており、大きな不確実性と混乱があった。2021年12月、EMAはブースターを3カ月に1回という頻度で推奨したが89、わずか1カ月後には、ブースターを繰り返すと人々の免疫反応が弱まる可能性があると警告するという異常な逆戻りを見せた90。カナダの研究者は、3つの異なる研究で結果を再現し、季節性インフルエンザワクチンを接種した人は、翌年に別の株に感染するリスクが高いことを発見した91。

観察研究の場合、主な問題は交絡である。ある統計学者は、あまり知られていないが、巧妙な研究で、2つの無作為化多施設共同試験の生データを、実施可能な観察研究の基礎として使用した92。彼は、ロジスティック回帰に含める変数が多くなればなるほど、真実から遠ざかる可能性があることを示した。さらに、比較は、グループが比較可能であるように見えるとき、そうでないときよりも偏りがある場合があること、調整方法は、ケースミックスの違いを適切に調整することはほとんどないこと、すべての調整方法は、時として系統的バイアスを増加させることがあることを示した。彼は、調整によって平均的にバイアスが減少することを示した実証的研究はないと警告している92。

特に、権威あるメッセージによってワクチンが安全であると医師が安心している場合、過少申告が行われることも大きな問題である。さらに、医師たちの間には、政府のCOVID-19ワクチン展開を損なうようなことをすれば、懲戒処分を受けるかもしれないという恐怖がある。ある大病院の救急部に勤務する若手医師が、COVID-19ワクチンによる重傷と思われる患者が運ばれてくることに気づき始めた。同僚たちはワクチンとは無関係の症状だと一蹴したが、彼は患者の観察が妥当であると感じた。彼は報告書を作成し、医薬品規制当局に提出することを決めたが、ワクチンによる傷害を報告するためのプロトコルが存在しないため、所属長から反対された。しかも、多くの医師がストレスと過労で書類作成の時間がないため、ほとんど報告されない。

高齢者の血栓症など、その事象が一般的なものである場合、過少報告が蔓延する。また、特定の危害に関連する注目度が高まった場合など、過剰報告も起こりうる。2020年3月中旬、EMAはアストラゼネカのワクチンによって引き起こされる可能性のある血栓について警告したが80、この警告は非常に軽視されたため、ワクチン被害に関する報告が膨らむことは考えられなかった。EMAは、「このワクチンは血栓の全体的なリスクの増加とは関連しない」と述べただけでなく、認可前の試験でもワクチン接種キャンペーン展開後の報告でも、血栓塞栓事象は予想よりも少なかったとさえ述べている。ただし、EMAは、脳静脈洞血栓症が12例あり、予想されたのは1.4例だけであったとも指摘している。

予想される率を推定するには、非常に信頼性が低い。ある登録研究によると、35-54 歳の女性における深部静脈血栓症の発生率は、スペインより米国の方が5 倍高かった93。また、研究者は、同じ分析および結果定義を使用した場合、電子医療記録と請求データソース間で大きな差異を認めた。他の研究では、横紋筋炎の発生率に10 倍の差があること、ベル麻痺の発生率がイタリアより米国で、38 倍高いこと、ナルコレプシーの発生率が米国と欧州で、12 倍か et al., 190 倍の差があることが報告されている93。

私たちがレビューした研究の多くは、非常に質が低く、基本的な誤りを特定できないジャーナルに掲載されたものだった。例えば、2021年、Vaccines誌（Vaccine誌とは別）は、COVID-19ワクチンが救う数とほぼ同じ数を殺すと主張する記事を掲載したが、著者らはファーマコビジランスデータで報告されたワクチン接種後の死亡がすべてワクチンによるものだと仮定するという基本エラーを犯した94。出版後の緊張により編集者6名が辞職、1週間後には記事が撤回された95。

同じ雑誌の別の研究では、害は軽度、中等度、重度に分けられ、軽度とは24時間未満、中等度とは24時間から72時間、重度とは1週間以上続くことを意味する96。3日以上8日未満続く害のカテゴリはなく、期間は重度を示すものではない。軽度の害が数週間続くこともあれば、生命を脅かす害がアナフィラキシーショックなどのように数分で消えてしまうこともある。

システマティックレビューでは、無作為化試験の「質」の採点にJadadの5段階評価を用いた。22著者らはPRISMAガイドラインを遵守したと主張しているが、PRISMAガイドラインでは「複数の要素を数値化して一つの数値にまとめるスケールは誤解を招き、役に立たない」としている97Jadadスケールはここ25年推奨されていない。このレビューは、『Vaccines』にも掲載された。

これらの欠点はあるものの、私たちがレビューした研究に基づいて、いくつかの確固たる結論を導き出すことができる。

アデノウイルスベクターワクチンは静脈血栓症や血小板減少症のリスクを高めるが、COVID-19ワクチンが動脈血栓症のリスクを高めることを示唆する信頼できるデータは、今回の検索で見つからなかった。しかし、この分野は急速に発展している。2022年4月4日の検索では4637件の記録があったが、12月2日にはすでに2816件も増えていた。98その研究では、16-39歳の人々の心停止と急性冠症候群の両方が25%以上増加し、ワクチン接種率と密接に関連していることがわかったが、COVID-19感染率との関連はなかった。ロイターのファクトチェックでは、この増加がワクチンによるものであることを証明していないため、この研究結果は誤解を招くと結論づけている99。しかし、この研究者は論文で因果関係を立証していないことを明言している。

感染症やワクチン（天然痘など）100が心筋炎を引き起こすことがあり、mRNAを用いた。COVID-19 ワクチンでも、特に若い男性でその傾向が見られる。死亡率は200例あたり約1-2である28,63。

生物学的な妥当性と時間的な関連性から、神経性筋萎縮症、ベル麻痺、ギランバレー症候群などの炎症性神経障害は、他のワクチン、最も多いのはインフルエンザワクチンと関連している71。例えば、インフルエンザワクチンPandemrixがナルコレプシーを引き起こすことが認められるまで、数年を要した102,103。

私たちの研究グループがEMAに提出されたHPVワクチンの臨床試験報告書を分析したところ、重篤な神経学的有害事象が統計的に有意に増加していることがわかった104。EMAは、HPVワクチンの有害性データについて、ある企業が過去に虚偽の報告をしていたことを知っていたにもかかわらず、この報告が正確かどうかを確認しなかった11,105。

また、COVID-19ワクチン接種後に神経症状が持続する米国人患者508名を対象にした調査では、さまざまな症状がみられ、そのうち疼痛性神経障害・知覚麻痺が最もひどかった106。ワクチン接種前、患者の94%はワクチンに反応したことがなかった。あまりに多彩な症状であるため、医師はこれを否定し、患者が精神的な問題に苦しんでいると結論づけがちである。しかし、その可能性は低い。米国国立衛生研究所の研究者は、SARS-CoV-2ワクチン接種後3週間以内（9人は2回目の接種後）に新たな神経障害症状を訴えた自己紹介患者23人を調査した107。すべての患者に重度の顔または手足の感覚麻痺を含む感覚症状があり、12人には小繊維末梢神経障害の客観的証拠が認められた。12名の自律神経検査では、遠位発汗量の減少が7名、姿勢起立性頻脈症候群が6名確認された。

HPVワクチン接種後に同様の症状を経験した患者もおり、自律神経系に向けられた自己免疫が示唆される。デンマークの研究では、アドレナリン作動性β-2受容体に対する抗体が、症状を持つ108人の患者の75%で見つかり、年齢と性別が一致した98人のワクチン対照者の17%でしか見つからなかった（P < 0.001）108ムスカリン性M-2受容体に対する抗体は82%対16%（P < 0.001 ）で、β-2とM-2 受容体は92%対19%（P < 0.001 ）で見つかった。SARS-CoV-2感染後の長期合併症に苦しむ患者においても、同様の症状および神経内分泌抗体が報告されている108-110。

SARS-CoV-2感染により横紋筋炎を発症し、画像診断により脊髄病変による麻痺、感覚レベル、括約筋障害が急性発症することがある111。AstraZeneca社の重要な試験において、接種後2週間以内に5,807人の参加者の中から2人の患者が報告されたが、全世界での感染後の発症率が0.5人/100万人と考えると極めて高い発症率と言える。

SAEは、ピボタル試験から体系的に排除されている10。ファイザーとアストラゼネカのワクチン試験では、参加者に有害事象を遠隔で記録するデジタルアプリが配布されたが、アプリでは、会社が「想定内」と判断した事象しか記録することができない。血栓症、心筋炎、ギラン・バレー症候群、横紋筋炎、その他の重篤な神経学的事象を発症した場合、アプリに記録する選択肢はなかった。

アストラゼネカの臨床試験に参加した。Brianne Dressen は、1 回目の注射で障害を負った。10彼女は現在も障害を負っているが、New England Journal of Medicineの試験報告にはそのことが記載されていない。Rubinは、自身のジャーナルで不正確なデータを訂正することを拒否した。メールのやりとりはすべて公開されている10。

ファイザー社がmRNAワクチンの臨床試験で12歳から15歳を募集した際、New England Journal of Medicine誌に掲載されたデータでは、「ワクチンに関連した重大な有害事象はなかった」46とされていた。しかし、参加者の一人、13歳のMaddie De Garayは2度目の注射で重大な有害反応を起こし、車椅子での生活と鼻胃管による栄養補給が必要となった10）。この医師は、彼女にヒステリーの素質があると判断し、精神保健施設に紹介された。その後、教授で精神科医のDavid Healyは、彼女の家族へのインタビューを含め、彼女の医療記録を徹底的に調査し、そのような既往症や精神疾患の病歴がないことを発見した。

たとえデータが完全に報告されていたとしても、無作為化試験で希少事象を見つけることは非常に困難である。1万件に1件の割合で発生する重大な危害を95%の確率で検出するためには、ワクチン群に3万人が参加する試験が必要であり112、1件では因果関係を立証するのに十分ではない。

まれな疾患として、小児における多臓器炎症症候群がある。これはワクチン接種後よりもSARS-CoV-2感染後の方がはるかに多く、100万人あたり約200例対1例である113。

これまでほとんど注目されてこなかった重要な問題は、ワクチンには非特異的な効果があり、それは弱毒生ワクチンと非生ワクチンとで大きく異なるということである。Peter Aabyとその共同研究者は、いくつかの研究で、麻疹、ポリオ、結核などに対する弱毒生ワクチンは、対象感染症以外の感染症による死亡率を減少させるが、非生ワクチンは死亡率を増加させることを示した84、114。

Aabyのチームは、COVID-19ワクチンの無作為化試験も分析した。その結果、アデノウイルスベクターワクチンはリスク比0.37（0.19～0.70）、mRNAワクチンはリスク比1.03（0.63～1.71）と、総死亡率を減少させることがわかった79。この2つの推定値の差は統計的に有意だった（P = 0.03 ）。あるワクチンが他のワクチンよりも死亡率を下げるかどうかを知ることができる無作為化試験の一環として、ワクチン接種が行われたことが世界のどこにもなかったのは、機会損失である。しかし、ブースターが推奨されるようになった今、そのような試験を実施すべきだ。また、すでに感染している人などを対象にしたプラセボ対照試験も必要である。

もう一つの機会損失は、医薬品規制当局などが重大な害のシグナルをフォローするのが非常に遅いことである。2021年7月、アメリカの高齢者を対象とした医療費請求データに基づき、FDAは、ファイザーのワクチン後に肺塞栓症、心筋梗塞、免疫性血小板減少症、播種性血管内凝固という4つの潜在的有害事象を検出したと報告した17。FDAは、さらに調査するとしたが、データを開示せず、医師や国民に警告せず、1年半経ってもその結果を更新しなかった115。

米国疾病管理予防センターも遅かった。ドイツの研究者がVAERSとEudraVigilanceを用いて、インフルエンザワクチンとmRNA COVID-19ワクチンの有害事象報告の不均衡性を比較したところ、特に関心の高い4つのBrighton重篤有害事象（心血管イベント、凝固イベント、出血、消化器イベント、血栓症）について過剰リスクが報告された115、116CDCは2021年初にVAERSデータベースにおける不均衡解析用のプロトコルを公表したが17、結果は報告されていない。

規制データへのアクセス、難解な表現、報告不足など、あらゆる困難を考慮すると、これまで明らかにされてきた以外にも深刻な被害がある可能性が高いと考えられる。

さらなる無作為化試験が必要である。当局は、事実上すべての人にワクチン接種を受け、ブースター投与を受けることを推奨している。彼らは、子どもやCOVID-19感染からすでに回復した人などの低リスク群では、利益と害のバランスがマイナスになるとは考えていない117。

データ提供

すべてのデータが公開されている

利益相反行為について

なし。

ファンディング

科学的自由のための研究所と匿名を要求する民間資金提供者、引退した映画監督で、私たちのレビューに関連する利益相反はない。

データ提供の可否

公開したデータは、一般に公開されているものである。

謝辞

Peter Doshiには、原稿へのコメントをいただいた。