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Concerns regarding Transfusions of Blood Products Derived from Genetic Vaccine Recipients and Proposals for Specific Measures
www.preprints.org/manuscript/202403.0881/v1
遺伝子ワクチン接種者由来血液製剤の輸血に関する懸念と具体的対策の提案
上田淳*、本橋秀行、平井百合子、山本健司、村上康文、福島雅典、藤澤昭典*の各氏による。
投稿日：2024年3月15日
doi: 10.20944/preprints202403.0881.v1
キーワード
COVID-19ワクチン; 遺伝子ワクチン; 血液製剤; 輸血; スパイクプロテイン; ワクチン接種後症候群; 害-便益評価; プリオン; スパイク病; 検査基準; 診断基準
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Preprints.org (www.preprints.org) | NOT PEER-REVIEWED | Posted: 15 March 2024 doi:10.20944/preprints202403.0881.v1
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レビュー
遺伝子ワクチン接種者由来血液製剤の輸血に関する懸念と具体的対策の提案
上田純1,*、本橋秀行2、平井百合子3、山本健司4、村上康文5、
福島雅典 6、藤澤昭典 7,* （敬称略）
- 1 旭川医科大学先端医療学講座、旭川市、〒078-8510、
- Asahikawa Medical University, Advanced Medical Science, Asahikawa 078-8510, Hokkaido, Japan; junueda@asahikawa-med.ac.jp
- 2 東京医科大学病院プレクリニカルリサーチセンター 〒160-0023 東京都新宿区西新宿6-7-1
- 3 株式会社MCL, 〒600- 8191 京都府京都市下京区栄町五条高倉角21 ジムキノ上田ビル603; hirai@mcl-corp.jp
- 4 岡村記念病院心臓血管外科、下肢静脈瘤センター、柿田清水町293-1
- 411-0904 静岡県駿東郡清水町柿田293-1 岡村記念病院下肢静脈瘤センター心臓血管外科; yamamoto@okamura.or.jp
- 5 東京理科大学先端工学部生物理工学科 〒125-8585 東京都葛飾区新宿6-3-1; yasufumi@rs.tus.ac.jp
- 6 財団法人学習健康社会研究所、〒450-0003 愛知県名古屋市千種区; mfukushima@imrd.jp
- 7 医療法人社団こころ、本別循環器内科クリニック、〒089-3314 北海道本別市本別町1-3-1、
Correspondence: junueda@asahikawa-med.ac.jp (J.U.); fujisawa.peace@mac.com (A.F.); Tel： Tel: +81-166-68-2385 (J.U.); +81-156-22-8888 (A.F.)
要旨：
コロナウイルスのパンデミックは2020年に世界保健機関（WHO）によって宣言され、根本的な解決策として世界的な遺伝子ワクチン接種プログラムが急速に実施されている。しかし、スパイクプロテインをコードする改変mRNAや脂質ナノ粒子をドラッグデリバリーシステムとして用いたワクチンなど、いわゆる遺伝子ワクチンでは、接種後の血栓症やその後の心血管障害、神経系を含むあらゆる臓器・器官を巻き込んだ多様な疾患の発生が世界各国で報告されている。本稿では、このような状況や近年明らかになってきた多くのエビデンスを踏まえ、Long-COVIDに罹患した人や、mRNAワクチンを含む遺伝子ワクチン接種者由来の血液製剤を用いた輸血に伴う様々なリスクに医療関係者の注意を喚起し、その具体的な検査、検査方法、規制などについて提言する。本提言が、これらの遺伝子ワクチン接種プログラム後のワクチン接種後症候群とその影響にどのように対処するかについての議論の基礎となることを期待する。
キーワード
COVID-19ワクチン;遺伝子ワクチン;血液製剤;輸血;スパイクプロテイン;ワクチン接種後症候群;有害性-有益性評価;プリオン;スパイク病;検査基準;診断基準
1. はじめに
- 2020年3月11日、世界保健機関（WHO）事務局長によってコロナウイルスのパンデミックが宣言された[1]。
各国は検疫、隔離、消毒、戸締まりなどの古典的な公衆衛生対策を積極的に実施した。しかし、パンデミックを克服するには迅速な集団免疫が最善の解決策であるというのが一般的なコンセンサスであったため、ワクチンへの期待が高まった。2021年以降、SARS-CoV-2感染に対抗する手段として、ファイザー・バイオエヌテック、モデルナ、アストラゼネカを含む複数のグローバル製薬会社が、SARS-CoV-2の武漢株のスパイクプロテインを抗原とする様々な遺伝子ワクチンを開発し、迅速なワクチン接種が世界規模で推進されている[2,3]。この間、SARS CoV-2のウイルス学的研究が集中的に行われ、このウイルスの病原メカニズムが詳細に解明された[4,5]。簡単に言えば、SARS-CoV-2のスパイクプロテインが血管内皮細胞のアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体に結合し、ウイルスの侵入と増幅を可能にすること[6]、スパイクプロテインによる赤血球と血小板の凝集の誘発[7-11]、微小血栓の形成[12,13]などが、主要な病原プロセスである。
しかし、スパイクプロテインをコードするmRNAワクチンのような遺伝子ワクチンも、ワクチン接種者の血栓症やその結果としての心血管障害に加えて、神経系を含むあらゆる臓器・系に多種多様な疾患を引き起こしたことが世界各国から報告されている[14-21]。これは、遺伝子導入可能な脂質ナノ粒子（LNP）などを用いて外来遺伝子を自己細胞に導入した場合、遺伝子ワクチンを介して導入されたmRNAまたはDNAから産生されたスパイクプロテインが、ワクチンレシピエントの血栓症を誘発したためである。特定の問題についての証拠は個別に報告されているが、Parryらは、この問題についてのすべての証拠を総合した仮説として、スパイク病（spike disease）という理論を提唱している[22]。さらに、遺伝子ワクチン接種によって体内に導入された改変遺伝子と、その遺伝子が発現したために産生された抗原の一部が全身に伝達されるメカニズムには、一般的に2つある。第一に、mRNAを封入したLNPは、注射部位から血流を介して全身に広がることができる。LNPは肝臓、脾臓、卵巣、精巣、骨髄などの特定の臓器に蓄積する傾向があることがすでに示されている[22,23]。もうひとつは、LNPを取り込んだ細胞から、擬ウリジン化mRNA分子や合成されたスパイクプロテインが細胞外小胞（エクソソーム）として放出されることである。これらのエクソソームは、循環に乗って全身に運ばれ、様々な臓器に到達する[24-27]。そして、改変遺伝子を取り込んだ細胞が産生するスパイクプロテインが、血流に乗って全身を巡ることもすでに証明されている[28,29]。このように、ワクチン接種後、投与部位を超えて全身の臓器・組織に遺伝子ワクチンの構成成分が輸送・分布・発現することは、様々な病態を誘発する危険性を伴うことを強調しなければならない。
WHO事務局長は2023年5月5日にCOVID-19公衆衛生緊急事態の終息を宣言したが、世界的に推進され、数十億人に接種された遺伝子ワクチンによって引き起こされるワクチン接種後症候群（PVS）は、遺伝子ワクチンの世界的な使用について合理的な害-便益評価を必要とする大きな世界的問題[19,21,27,30]となっている[27,31-33]。コロナウイルスのパンデミックと遺伝子ワクチンの接種が始まって以来、血液製剤の安全性と輸血での使用について多くの議論がなされてきた。[34-39]。しかし、当初はSARS-CoV-2の病態が十分に解明されていなかったため、何が問題で何がリスクになりうるかについて、データや分析に基づく具体的な議論はなく、懸念だけが表明され、明確な結論や方針は出されていなかった。例えば、Jacobsらは、2021年に遺伝子ワクチン接種による健康被害の報告がなかったことから、献血者の遺伝子ワクチン接種状況を収集・共有する義務はなく、病院は献血者の遺伝子ワクチン接種状況を患者に知らせる必要はないと主張した[37]。しかし、この議論はデータに基づくものではなかった。当初の予想に反して、遺伝子ワクチンの遺伝子やタンパク質がワクチン接種者の血液中に長期間残留することが判明し[22,28,40-44]、遺伝子ワクチンに起因する様々な有害事象が現在世界中で報告されている。Roubinianらは、COVID-19ワクチン接種前後に採取された血漿および血小板血液成分の輸血は、COVID-19を発症しなかった輸血レシピエントにおける有害転帰の増加とは関連しなかったと報告している[39]。しかし、彼らは血漿および血小板製剤のみを評価しており、赤血球製剤や全血製剤は評価していない。この研究では、レシピエントを30日間の再入院率までしか追跡調査していないため、長期的な影響は依然として不明である。
現状と、最近明らかになった多くのエビデンスを考慮すると、本稿の目的は、関係者の認識を高め、将来の方向性を指し示すことである。本稿の目的は、mRNAワクチンを含む遺伝子ワクチン接種者由来の血液製剤の使用に関して具体的な勧告を行うことで、関係者の認識を高め、将来の方向性を指し示すことである。より正確には、遺伝子ワクチンは、その作用機序の点で、従来のワクチンではなく、生物医学（すなわち免疫治療薬）に相当するものである[45,46]。現在ワクチンとして扱われている様々な遺伝子ワクチンは、本来生物医学として扱われるべきものであったが、ワクチンとして分類されたために、膨大な数の人々に接種された[2,3]。その結果、多くの国で人口のほとんどがワクチンを接種したため、現在では医学の広範な分野に影響が出始めている[19,21,27,30,47]。このようなことは生物医学の歴史上かつてなかったことであり、その結果、輸血用血液製剤がこれらのいわゆる遺伝子ワクチンの影響を受けていることが強く疑われる。そこで、遺伝子ワクチンが大量に投与される現段階における輸血のリスクを検討するために、本総説を作成した。なお、本提案で述べるワクチン接種者は、遺伝子ワクチン接種者に限定する。
2. 遺伝子ワクチン接種後の血液異常事例の概要
mRNAワクチンを含む遺伝子ワクチン接種後に、血栓症など血液や血管に関する様々な疾患が発症し、重篤な健康被害を受けた事例が多数報告されている。例えば、血小板減少症、血小板減少症を伴う血栓性疾患、深部静脈血栓症、血小板減少性紫斑病、皮膚血管炎、副鼻腔血栓症などの疾患について、「COVID-19ワクチン」と「副作用」という必須キーワードを組み合わせてPubMedで検索すると、遺伝子ワクチンの展開からわずか2年程度で数百件の論文が見つかった[14,17,20,21,48]。異常な形状の赤血球に加えて、mRNAワクチン接種者の血液中には顕微鏡観察で非晶質物質が浮遊していることが発見されており、その一部は肉眼的に異常な所見を示している（表1、ポイント5）[7-10,49]。最近の研究では、スパイクプロテインにはアミロイド形成能があり[50-54]、神経毒性があり[55-57]、血液脳関門を通過できる[58-60]ことも報告されている。従って、遺伝子ワクチンの抗原として使用されるスパイクプロテイン自体が有毒であることに、もはや疑いの余地はない。[22,61,62]。
血栓症に加えて、遺伝子ワクチンを複数回接種された人は、短期間に同じ抗原に複数回曝露されることにより、その抗原に対する優先的な免疫反応が刷り込まれる可能性がある。[63,64]。この現象は、原抗原性罪または免疫刷り込みと呼ばれ、COVID-19ワクチン接種者がCOVID-19に感染しやすくなる原因となっている[65]。さらに、抗体依存性の感染増強も知られている。ワクチン接種によって産生された抗体は、むしろウイルス感染や症状を促進する可能性がある[66,67]。一方、遺伝子ワクチンの反復投与により、非炎症性免疫グロブリンG4（IgG4）へのクラススイッチにより免疫寛容が生じる可能性も示唆されており、[68- 71]、これによりレシピエントの免疫系はサイトカインストームのような過剰な反応を起こさない。[27,72]。このことは、免疫刷り込みやIgG4への免疫グロブリンクラススイッチングによる免疫機能の変化が、遺伝性ワクチン接種者にも起こる可能性があることを懸念させる。これにより、免疫系が正常であれば通常問題にならない日和見感染や病原性ウイルスによる重篤な疾患のリスクが高まる可能性がある。[76-82]。例えば、ウイルス血症が疑われる症例が報告されている[82]。したがって、従来の感染症封じ込めの観点からは、偶発的な血液媒介感染のリスクを回避するために、遺伝子ワクチン接種者からの採血やその後の血液製剤の取り扱い、さらには固形臓器移植時、さらには外科手術時などにおいて、より一層の注意が必要である[83-87]（表1、ポイント3）[84-87]。免疫刷り込み現象は、スパイクプロテインを抗原として用いない場合や、別の抗原を用いる場合 （不活化インフルエンザワクチンなど）にも起こりうる[88]。しかし、従来の不活化ワクチンに比べ、体内で抗原を産生する遺伝子ワクチンでは、同じ抗原にさらされる期間が長くなることが予想され、その結果、免疫刷り込みのリスクが高くなる可能性がある。遺伝子ワクチンを接種した後、ワクチン成分がどの程度の期間体内に留まるかは、実際にはわかっていない[22,40,43]が、ワクチン接種後数ヶ月経過した人の体内からスパイクプロテインが検出されていることもあり（表1、ポイント1）、当初考えられていたよりも長期間体内に留まることが予想される[22,28,41,42]。さらに、特定の同一抗原（この場合はスパイクプロテイン）に長期間暴露されると免疫グロブリンがIgG4になり[68,70]、それを産生するB細胞の一部が体内で持続的に生存するメモリーB細胞に分化する可能性が高い[70,89]ことから、遺伝子ワクチン接種者の免疫機能障害は長期化すると予想される（表1、ポイント3＆6）。これらの点について、今後さらに詳細が明らかになることが期待される。まとめると、遺伝子ワクチン接種後、少なくとも短期間の延期期間に採取された血液に由来する血液製剤を投与された場合、患者に何らかの問題が生じる危険性は否定できない。遺伝子ワクチン接種者由来の血液製剤を輸血することによる二次障害の有無は現時点では不明であるが、スパイクプロテイン自体の毒性、LNPや修飾mRNAの免疫反応への影響などの機序は完全には解明されておらず、研究途上であることから、医療機関や行政機関が様々な可能性を念頭に置き、連携して対応・検討する必要がある。mRNAワクチン接種者のCOVID-19 PVSのかなりの割合が毒性のスパイクプロテインによるものであり、これらのタンパク質内の受容体結合ドメインにプリオン病を誘発する可能性のある構造が含まれていることは、SeneffらやPerezらが警告しているように、特に憂慮すべきことであることを強調しておく[50,90-96]。さらに、レセプター結合ドメインのプリオン類似性は、現在でも遺伝子ワクチンの抗原として使われている武漢株のスパイクプロテインだけでなく、オミクロン株を除くデルタ株などのSARS-CoV-2の変異株のスパイクプロテインにも存在することが示されている[93,97]。コロナウイルスのスパイクプロテインを一律に警戒すべきか、あるいは武漢株など特定の亜種のスパイクプロテインだけを警戒すべきかについては、今後の分析が待たれる。
表1 遺伝子ワクチン接種者由来の血液製剤の使用に関する主な懸念事項
1 スパイクタンパク質の汚染
SARS-CoV-2や遺伝子ワクチンの抗原であるスパイク蛋白質には、赤血球や血小板凝集への影響、アミロイド形成、神経毒性など、様々な毒性があることがすでに判明している。スパイク蛋白質そのものがヒトに対して毒性があることを認識することが不可欠である。スパイク蛋白質は血液脳関門を通過することも報告されている。したがって、遺伝子ワクチン由来のスパイク蛋白質そのものを血液製剤から除去することが不可欠である。[28,29,122- 126]
2 スパイク蛋白質によって形成されるアミロイド凝集体や微小血栓による汚染
スパイク蛋白質によって形成されたアミロイド凝集体や微小血栓が、どのようにして目に見える血栓に発展するのかは、まだ明らかではない。しかし、一旦形成されたアミロイド凝集体は容易に除去されない可能性があるため、血液製剤から除去する必要がある。これらのアミロイド凝集体には毒性があることも示されている。[124,127,128 ]
3 ドナー免疫系の低下に起因する事象、および免疫刷り込みやIgG4 へのクラス転換に起因する免疫異常。
遺伝子ワクチンの複数回投与に起因するIgG4 等へのクラス転換に起因する免疫異常や免疫能の低下に起因する事象。遺伝子ワクチン接種によりドナーの免疫機能が低下した場合、たとえ自覚症状がなくても、ド ナーが何らかの（不顕性）感染症に罹患していたり、病原ウイルスに感染してウイルス血症 等を発症している危険性がある。このため、採血や臓器移植などの外科手術を行う医療従事者や血液製剤を使用する医療従事者は、遺伝子ワクチン接種者の血液を、血液を介して感染しないように注意して管理する必要がある。また、このようなリスクをすべての医療従事者に知らせることも必要であろう。[124,128]
4 脂質ナノ粒子（LNP）と偽ウレイド化mRNA（mRNAワクチンのみ）
mRNAワクチンの場合、遺伝子ワクチン接種後に十分な延期期間を設けずに採血した場 合、LNPや偽ウレイド化mRNAがレシピエントの血液中に残存する可能性がある。LNPは炎症性が強く、それ自体に血栓形成性があることが判明しており、輸血レシピエントにリスクをもたらす。LNP自体は強力なアジュバント活性を持ち、アジュバント誘発性自己免疫症候群（ASIA症候群）を誘発する危険性がある。さらに、シュ―ドウリジン化mRNAがLNPに封入されたままレシピエントの血液に取り込まれた場合、レシピエントの体内でさらにスパイク蛋白が産生される危険性もある。[27,105,129,1 30]
5 凝集した赤血球または血小板による汚染
スパイク蛋白質は赤血球や血小板を凝集させるため、これらの凝集物は血液製剤から除去されない限り、レシピエントの血液中に持ち込まれる。
6 IgG4を産生するメモリーB細胞およびそこから産生されるIgG4。
非炎症性のIgG4陽性形質細胞が大量（血清濃度は通常1.25-1.4g/L以上）に存在すると、線維性炎症性疾患のような慢性炎症を引き起こす可能性がある。
3. ワクチン接種者からの採血と血液製剤に関する具体的な提案
前節では、遺伝子ワクチン接種後に発生した血液関連の様々な異常について述べた。本節では、これらの状況にどのように対応すべきかについて具体的な提案を行う。血液汚染は医療の多くの分野に影響を及ぼすため、最悪の事態を予測し[95,96,108-110]、抜けや漏れがないように最初から計画を立てて行動することが特に重要である。
3.1. 採血（献血）に関する追加要件
現在、日本では、日本赤十字社（https://www.jrc.or.jp/english/）が採血活動の中心的役割を果たし、その血液製剤が輸血などに使用されている。日本赤十字社では、遺伝子ワクチン接種者からの採血は、猶予期間（mRNAワクチン接種者は48時間、アストラゼネカ社DNAワクチン接種者は6週間）をおいて採血可能というルールを設けているが、そのデータや根拠は明記されていない。ヒト免疫不全ウイルス（HIV）やプリオン病などの感染症と同様に、接種時期や回数などの遺伝子ワクチン接種歴（DNA型および／またはmRNA型）を問診により聴取し、採血時の公式記録に残す必要がある（図1、表2）。特に、遺伝子ワクチンの投与からあまり日数が経過していない場合は、炎症を誘発する可能性のあるLNP [23,101-103]やスパイクプロテインmRNAが血液中に残存している可能性があるため、さらに注意が必要である（表1、ポイント4）[22,40,43,44]。遺伝子ワクチン接種直後にアナフィラキシーショックのような特定の事象が発生した場合、LNPの影響も疑わなければならない[100]。負に帯電したLNP自体がフィブリノゲンと相互作用して血栓を形成することも報告されている。[99]。したがって、LNPの存在自体が、輸血製剤に注意を要する要因となる可能性がある。
一方、遺伝子ワクチンを接種していなくても、Long-COVIDに罹患していれば、スパイクプロテインが体内に残っている可能性があるので、Long-COVIDに罹患しているか否かを公式に記録しておいた方がよいであろう[51,111-113]。シュ―ドウリジン化mRNAとスパイクプロテインの体内分解率は現在のところ不明であるため、過去に汚染された血液製剤の使用によりAIDS、牛海綿状脳症（BSE）、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（vCJD）が発生した事例を意識して、遺伝子ワクチン接種者由来の血液製剤は細心の注意を払って使用すべきである[110,114-121]。
図1 遺伝子ワクチン接種者由来の血液製剤、またはスパイクプロテインおよび改変遺伝子に汚染された血液製剤の管理に必要な項目と手順の概要 どのようなリスク管理でもそうであるが、リスクや問題が特定された場合には、常に方針や手順を改訂することが重要である。PVS、ワクチン接種後症候群。
表2 血液製剤の安全性を確認するために必要な検査。
説明参考文献
1 血液中のスパイクプロテイン
免疫化学的手法には、酵素結合免疫吸着測定法が含まれる、含有量の免疫型分類、質量分析、リキッドバイオプシー、およびリキッドバイオプシーとプロテオミクスの組み合わせがある。まず、タンパク質そのものを直接測定できる質量分析法を提案する。[28,29,122- 126]
2 スパイクプロテインのmRNA
PCRやリキッドバイオプシーが選択肢となる。スパイクプロテインのmRNAが検出された場合、LNPが存在する可能性がある（mRNAワクチンのみ）。[124,127,128]
3 スパイクプロテインのDNA
アストラゼネカのウイルスベクターはDNAワクチンである。mRNAワクチンの場合、偽ウレイド化mRNAは逆転写されないと考えられているが、スパイクプロテインが長期間残存している場合には、この検査が必要である。血中にスパイクプロテインが長期間残存すると、以下のリスクが高まる。[124,128]
4 自己免疫疾患と関連するマーカー
自己免疫疾患と関連するマーカー 自己免疫疾患と関連するマーカー 自己免疫疾患と関連するマーカー。したがって、スパイクプロテインが陽性である人のバイオマーカーとして抗核抗体を用い、自覚症状に関する問診結果を考慮して自己免疫疾患の有無を検査することは有用であろう。[27,105,129,1 30]
5 面接
遺伝子ワクチン接種歴、COVID-19接種歴、現病歴、既往歴、自覚症状（頭痛、胸痛、息切れ、倦怠感など）を献血者から聴取し、正式に記録する。遺伝子ワクチン接種後に精神・神経症状を訴える人が増えているため、COVID-19 PVSの診断と治療を容易にするためには、問診に含まれる質問の種類が重要である。[15,131,132]
6. 偽ウレイド化mRNAのフレームシフトに起因するタンパク質
スパイクプロテイン以外のタンパク質が偽ウレイド化mRNAから翻訳されるかどうかはまだ明らかではないが、質量分析がこれを確認するのに有用であろう。Dダイマーなどの一般的な血栓症マーカーがまず使われる。アミロイド凝集体や血栓の主成分が同定されると、次のようになる、[133]
7 アミロイド凝集体および血栓の成分
SARS-CoV-2の成分のバイオマーカーとしての利用が提案されている。アミロイド凝集体には毒性があることが報告されているため、アミロイド凝集体の組成を理解することは将来的に重要である。アミロイド凝集体の組成を理解することは、アミロイドがどのように分解されるかを知る手がかりになるかもしれない。この検査は、スパイクプロテインが遺伝的なものであるかどうかを判断するのに役立つであろう[51,52,98,134]
8 スパイクタンパク質遺伝子以外のSARS-CoV-2の構成要素
この検査は、スパイク蛋白質が遺伝子ワクチン由来かSARS-CoV-2由来かを判定するのに役立つ。候補としてはヌクレオカプシドがある。[4,5,41,128]
9 免疫グロブリンサブクラス
遺伝子ワクチンの複数回接種による免疫抑制が懸念される場合は、免疫グロブリンのサブクラス（IgG4の量）を分析する必要があるかもしれない。[68-71]
10 抗ヌクレオカプシド抗体
抗ヌクレオカプシド抗体の有無や量、抗体のアイソタイプは、遺伝的ワクチン接種が原因なのか、長いCOVIDが原因なのかを区別する指標になるかもしれない。[135-137]
11 その他
遺伝子ワクチン接種後の心筋炎・心膜炎は各国で報告されている。そのため、自覚症状のある人は心筋炎マーカーである心筋トロポニンTなどの検査も行う。[18,19,29,138 -140]
3.2. 既存の血液製剤の取り扱い
現在、献血者の遺伝子ワクチン接種状況は、医療機関を含む組織で確認・管理されておらず、これらの献血者から採取した血液を輸血に使用することは、患者にリスクをもたらす可能性がある。従って、遺伝子ワクチン接種者由来の血液製剤を使用する場合には、他の病原体検査と同様にスパイクプロテインや修飾mRNAの有無を確認する必要がある（図1、表2）。これらは、免疫化学的酵素結合免疫吸着測定法（ELISA）、イムノフェノタイピング、蛋白質自体の直接質量分析、がんスクリーニングに用いられるエクソソームベースのリキッドバイオプシー、またはPCRによって定量されなければならない[28,29,122-128]。タンパク質アッセイについては、良質の抗スパイクプロテイン抗体や、組換えスパイクプロテインと比較するための陽性対照を作製し、それらを選別して各研究室に配布するのに時間がかかる可能性があるため、血液中のスパイクプロテインそのものを同定・定量するための最初の段階として、質量分析を用いることを提案する。[28,125]。これと並行して、スパイクプロテインが誘発するアミロイド物質の成分の分析が必要となるであろう。[51,98]。アミロイド凝集体の成分が同定されれば、将来的にはバイオマーカーとして利用できる。また、スパイクプロテインとその遺伝子がエクソソームによって体内を循環輸送されることがすでに示されているので、エクソソーム分析も検査として有用であろう[24-27]。
血液製剤にスパイクプロテインや遺伝子ワクチンに由来する改変遺伝子が含まれていることが判明した場合、それらを除去することが不可欠である。しかし、現在のところ確実な方法はない。上述したように、スパイクプロテイン分子内のプリオン様構造 [91,95,96] は、この分子が難分解性、疎溶性、耐熱性、耐放射線性の蛋白質である可能性を示唆している。[141,142]。プリオンタンパク質はチオシアン酸塩、水酸化物、次亜塩素酸塩で不活性化できるが、[143-145]、これらがスパイクプロテインとその結果生じるアミロイド物質に適用できるかどうかはまだ分かっていない。したがって、病原性タンパク質やmRNAを確実に除去する方法はないため、決定的な解決策が見つかるまで、このような血液製剤はすべて廃棄することを提案する。多くの献身的な献血者から採取された血液から調製された血液製剤を廃棄することは、非常に辛いことではあるが、スパイクプロテイン自体が血栓症や同様の疾患を誘発することが示されているため、必要なことである。しかし、医療機関によっては直ちに血液製剤を廃棄することが困難な場合もあり、その場合は輸血同意書にスパイクプロテインやその他の異物混入の可能性を追記し、患者に十分説明することが不可欠である。いずれにせよ、汚染血液による医療事故を防止・減少させるためには、採血時に遺伝子ワクチンの接種歴と接種回数を確認することの重要性を強調し、その情報を公的記録として文書化し、医療機関と行政の双方で管理・保管することが不可欠である（図1、表2参照）。
3.3. 血液汚染の全体像を把握するための定期検査とコホート研究の必要性
遺伝子ワクチンに由来するスパイクプロテインや改変遺伝子断片の残存状況は現在のところ不明であるため、将来的には定期健康診断にこれらの量の測定を含める必要がある。また、定期健康診断の問診票に、遺伝子ワクチンの接種状況や接種回数を確認する項目を設け、血液中のスパイクプロテインの残存状況の全体像を把握する必要がある。遺伝子ワクチン接種後のさまざまな病態に、血栓症や免疫学的病態が関与しているからである[12,14,16,17,21,22,68,70]。したがって、これらの事象に関連する血液成分の異常も分析すべきである。
一方、ワクチン接種者から採取したエクソソームを遺伝子ワクチンを接種していないマウスに投与したところ、スパイクプロテインが伝播した[25]。したがって、エクソソームを介してスパイクプロテインとその改変遺伝子が伝達される可能性は否定できない。このため、遺伝子ワクチン接種の有無にかかわらず、最初は全数検査を行い、全容を迅速に把握するためにコホート研究を行うことを提案する（図1）。これは地道で労力を要する作業であり、関係者全員の協力が必要であるが、このような解析がCOVID-19 PVSの診断基準や検査法の開発につながるかもしれない。また、前述したように、遺伝子ワクチンを接種していないが、COVIDを長期間接種した人でも、体内にスパイクプロテインやフィブリン由来の微小血栓が残存している可能性は否定できないので、遺伝子ワクチン接種者と同様の検査や経過観察を行うことが望ましいであろう[51,52,111-113]。抗ヌクレオカプシド抗体の有無や量、抗体のアイソタイプは、遺伝的ワクチン接種が原因か、Long-COVIDが原因かを区別する指標になるかもしれない（表2、ポイント10）[135-137]。いずれにせよ、これらのコホート研究は、血液製剤の安全性を判断するためのスパイクプロテインなどの血中濃度のカットオフ値の設定に役立つことが期待される。Faksovaらは、多国籍のGlobal Vaccine Data Network™（GVDN®）を用いて、9,900万人を対象とした大規模コホート研究を実施し、遺伝子ワクチン接種者において心筋炎、心膜炎、ギラン・バレー症候群、脳静脈洞血栓症のリスクが有意に高いことを明らかにした[140]。この種の研究は、今後ますます必要とされるであろう。
3.4. COVID-19 PVSの診療ガイドラインと診断基準の早期開発の必要性
COVID-19 PVSのスペクトルは多様であるが、血液学的および免疫関連疾患の有病率が高いことが特徴である。[21]。このことを考慮すると、本総説で取り上げた輸血の問題にかかわらず、血液検査がCOVID-19 PVSの診断の第一歩となる可能性が高い。精度の高い検査システム、特に血液検査を他国と協力して迅速に開発する能力は、COVID-19ワクチンによるPVSに苦しむ患者を治療する上で非常に重要であろう。診断基準の偏りを防ぎ、適切な臨床診療ガイドラインを作成するためには、システマティックレビューやコホート解析から得られたデータのメタアナリシスを追加する必要がある（図1）[146-148]。
4. 遺伝子ワクチン接種者の献血血液から調製した血液製剤を用いた輸血後の問題と輸血用血液製剤のトレーサビリティの必要性
遺伝子ワクチン接種の出現に伴い、ワクチン接種者の献血血液から調製した血液製剤の安全性や輸血への使用についてかなりの議論がなされてきた[36-39]。しかし、そもそもmRNAワクチンのような遺伝子ワクチンを投与した場合に体内で何が起こるのかは現段階ではよくわかっておらず、前述のようにワクチン接種者の血液を用いた検査結果を評価する必要がある。デング熱ワクチン接種者の血液による脳炎の症例が2023年と最近になって報告されており[149]、血液製剤を管理・追跡する現在のシステムが適切でないことを示している。正確な検査が確立されない限り、遺伝子ワクチン接種者の血液製剤を用いた輸血の危険性や安全性について結論を出すことはできない。したがって、徹底的かつ継続的な調査が必要である。そのためには、すべてのドナー候補を登録し、血液製剤のトレーサビリティを確保し、厳格なレシピエントの転帰研究とメタ分析を維持すべきである。さらに、繰り返し述べてきたように、ドナーからワクチン接種歴やCOVID-19感染歴を厳密に聞き取り、公的な記録を保存し、スパイクプロテインやエクソソームなどの物質を後で検出・検証するために血液製剤のサンプルを保管することが不可欠である（図1）。多種多様な検査や記録、世界中の人の移動、血液製剤の輸出入を考えると、将来的には、匿名性を維持しながら、血液製剤の管理にブロックチェーン技術を導入してトレーサビリティを確立することが必要になるかもしれない[150,151]。
5. 関連法整備の必要性
本総説で述べた遺伝子ワクチン接種者由来の血液製剤の問題は、世界各国の非常に幅広い分野に影響を及ぼすことが予想される。日本では、血液製剤を介した感染症の拡大を防止するために「感染症の予防および感染症の患者に対する医療に関する法律」（https://www.japaneselawtranslation.go.jp/en/laws/view/2830/en）が制定され、臓器移植を取り扱うために「臓器の移植に関する法律」が制定されている。輸血に関しては、厚生労働省から「輸血療法の指針」が出されている。これらの法律やガイドラインは、国民、医師、国や地方自治体の責任を明記し、その権利を保護している。しかし、抗原となるスパイクプロテインやその遺伝子は生物ではないため、その病原性を法的にどのように定義するかなど、難しい問題が多いと思われる。このような観点から、遺伝子ワクチン接種者に由来する血液製剤のリスクや健康被害が大まかに明らかになった段階で（表2）、立法府、法律の専門家、医療行政関係者、医療従事者、医学研究者などが参画して関連法を整備し、接種状況や接種日の確認、血液製剤の輸出入の法的規制などの対策を講じ、リスクや汚染を低減・防止するための規制を策定することが不可欠となる（図1）。多岐にわたるため、当初から関係機関や医療関係者の連携が不可欠である。
第二に、これまでの薬害とは対照的に、遺伝子ワクチンの接種は世界的規模で、相当数の人々を対象に同時に実施されたため、状況はすでに複雑化していることが予想される[2,3]。このことは、コロナウイルスのパンデミックの文脈と同様、あるいはそれ以上に重大なこととして、血液製剤の管理に関する二国間および多国間の合意を明示的に解明する法律や国際条約の制定が急務であることを意味する。これらの法的枠組みは、血液製剤の取り扱いに関する規制を明確にし、罰則や禁止事項を含め、血液製剤に関連する問題や危険に対する政府の補償や対応のプロトコルを定めるべきである。例えば、国際保健規則（IHR）2005が参考になるかもしれない[152,153]が、WHOが遺伝子ワクチン接種を強力に推進していることを考えると[154]、別の枠組みが必要かもしれない。本稿の3.3節で述べたコホート研究との関連では、COVID-19の場合のように各国が積極的に疫学調査を実施し[155]、その結果をまとめ、各国内の対応努力の監視と被害評価を任務とする国際機関を設立することも必要であろう（図2）。感染症だけでなく、バイオセーフティやバイオセキュリティの視点も取り入れることが重要になると予想される[153,156]。
日本については、感染症法第15条第2項（https://www.japaneselawtranslation.go.jp/ja/laws/view/2830/en#je_ch3at5）において、疫学調査の実施主体は日本政府であると規定されている。COVID-19 PVSに関連する重大な健康リスクを考慮すると、我々は日本政府に対し、遺伝子ワクチン接種者に由来する血液製剤の分析と安全性の検証を優先するよう強く要望する。事態の緊急性を考えると、これは必須である。
図2 遺伝子ワクチン接種者の健康被害を管理するシステムの一例。
遺伝子ワクチン接種のグローバルな性質と、ワクチン接種者と血液製剤の各国間の移動を考慮すると、各国を調整する国際的なサーベイランスネットワークが必要となる。
6. その他の重要な検討事項
血液製剤に含まれる遺伝子ワクチン由来のスパイクプロテインや改変遺伝子を同定・除去する方法の開発が急務である。統一的な検査基準を策定するためには、日本血液学会（http://www.jshem.or.jp/modules/en/index.php?content_id=1）、日本輸血・細胞治療学会（http://yuketsu.jstmct.or.jp/en/）およびその関連団体が、スパイクプロテインやその改変遺伝子が残存する血液製剤の取り扱いに関するガイドラインを策定することが急務である。また、前述したように遺伝子ワクチンの接種は世界的規模で推進されており[2,3]、各国の行政や関連する国際的な医学会との連携や情報交換が必要となる（図1）。血液製剤の取り扱いに関する国際的なガイドラインや、国際的な調査機関の設立も必要であろう（図2）。しかし、遺伝子ワクチン接種者由来の血液製剤を輸血することのリスクを関係者間で共有することが急務であり、関係者による迅速な調査・対応が不可欠である。初期対応として最も重要なことは、関係医療関係者にこの状況を周知徹底することである。
各種ガイドラインの作成にあたっては、同じく輸血を介したBSEやvCJDの伝播が問題となった際の各国の対応を参考にすることが有用であろう（例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病国際サーベイランスネットワークhttps://www.eurocjd.ed.ac.uk/）。[110,114,115,121,157]. 例えば、BSEが社会問題となり、プリオン蛋白の感染様式が不明であったイギリスでは、血液製剤の白血球除去が普遍的に行われた。これが血液製剤を介したBSEやvCJDの伝播防止に有効であったかどうかは議論のあるところであるが[110,120,121,158]、当時は、現在採血した血液で日常的に行われているように、すべての血液製剤から白血球を除去することは一般的ではなかった。しかし、白血球除去のおかげで、血液製剤の安全性は高まっている[159]。赤血球や血小板の凝集などの異常を引き起こすスパイクプロテインの場合[8-11,49]、白血球除去だけで問題がなくなるとは考えられない。しかし、赤血球の洗浄が有効かどうかは確認する価値がある。[160,161]。緊急の場合は、自己輸血も選択肢の一つである。[162]。
最近の研究で、RNAの偽ウリジル化がフレームシフトを引き起こすことが示された。[133]。スパイクプロテインのシュ―ドウリジル化mRNAの一部が、ワクチンレシピエントにおいて機能不明の別のタンパク質に翻訳されるかどうかはまだ明らかではない。もしこれらの蛋白質も病原性であれば、将来、このようなフレームシフト蛋白質に対する追加検査が必要になるかもしれない。フレームシフト蛋白質に毒性がないとしても、体にとっては異物であり、自己免疫疾患を引き起こす可能性がある。さらに、3.1節で述べたように、LNP自体は炎症性の高い物質であるが[23,100-102]、LNPは従来のワクチンに使用されているアジュバントよりも強いアジュバント活性を持つことがわかっており[104]、この点から生じる自己免疫疾患も懸念されている（表1、ポイント4）[105,163]。このように、自己免疫疾患の原因物質が何であるかは明らかではないが、遺伝子ワクチン接種後に自己免疫疾患を発症した症例が多数報告されていることは極めて問題である[15,21,27,30,105,164]。自分の細胞に病原体の抗原を産生させるという遺伝子ワクチンのメカニズムそのものが、自己免疫疾患を誘発する危険性をはらんでおり、mRNAの偽ウリジル化技術を用いたとしても、これを完全に回避することはできない。この観点から、スパイクプロテインの血液検査が陽性であった人は、抗核抗体などの自己免疫疾患の指標について、問診や追加検査を受ける必要があるかもしれない（表2、ポイント4）[27,105,129,130]。あるいは、フレームシフトに起因するタンパク質のアミノ酸配列が予測可能であれば、これらの候補タンパク質を最初の質量分析アッセイに含めることもできる（表2のポイント6）。いずれにせよ、このような状況を想定して検査を開発し、医療環境を整えることが特に重要である。
7. 結論
最後に、シュ―ドウリジン化mRNAやmRNA-LNPプラットフォーム[46,103]のような遺伝子ワクチンを使用し続ければ、本総説で述べたようなリスクがさらに高まるであろうことを述べておきたい。また、ここで議論されている問題は、血液製剤だけでなく、骨髄移植を含むすべての臓器移植に関係する問題であることも強調されるべきである。これらの遺伝子ワクチンが血液製剤に与える影響や、それによる実際のダメージは今のところ不明である。したがって、このようなリスクを回避し、血液汚染のさらなる拡大や事態の複雑化を防ぐために、FraimanらやPolykretisらが求めているように、遺伝子ワクチンを用いたワクチン接種キャンペーンを中止し、できるだけ早期に有害性-有益性評価を実施することを強く要望する[27,31-33]。私たちが繰り返し述べてきたように、遺伝子ワクチン接種による健康被害はすでに極めて深刻であり、リスクを特定し、それを管理・解決するために、各国と関連機関が協力して具体的な措置を講じるべき時期にきている。
著者の貢献構想、J.U. M.F.およびA.F.、調査、J.U. H.M. Y.M. M.F.およびA.F.、リソース、Y.H.、データキュレーション、J.U. H.M. M.F.およびA.F.、執筆-原案作成、J.U.、執筆-校閲および編集、J.U. H.M. Y.H. K.Y.M.F.およびA.F.、可視化、J.U.、監督、J.U.M.F.およびA.F.、プロジェクト管理、J.U.M.F.およびA.F.、資金獲得、M.F.およびA.F. 著者全員が本原稿の出版版を読み、同意した。
資金提供本研究は、日本ワクチン関連合併症学会およびボランティア医師会会員からの寄付金により行われた。
施設審査委員会の声明： 該当なし。
謝辞本総説の作成に至る議論にご協力いただいたボランティア医師会の方々に深く感謝する。
利益相反： 著者らは、本研究に関して利益相反がないことを宣言する。