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Safety Aspects of the Use of Quercetin as a Dietary Supplement
www.consumerlab.com/news/not-all-quercetin-supplements-contain-what-they-claim/04-01-2019/
フラボノイドのひとつであるケルセチンは、植物の二次代謝産物として果物や野菜に少量含まれています。単離されたケルセチンは、主に遊離のケルセチンアグリコンとして栄養補助食品として販売されており、通常の食事摂取量を超える1日1000mg/d-1までの量が頻繁に投与されている。本レビューでは、栄養補助食品中の単一化合物として使用される単離されたケルセチンの安全性に焦点を当てている。多数のヒト介入研究が発表されているが、ケルセチンのサプリメント摂取による有害作用はほとんど報告されておらず、そのような作用があったとしても軽度のものであった。高用量（1000mg）のケルセチンを長期間（12週間以上）使用した場合の安全性を評価するための十分な科学的データは、現在のところ公表されていない。ケルセチンの経口投与を含む動物実験に基づき、ケルセチンが損傷を受けた腎臓における腎毒性作用を増強する可能性や、特にエストロゲン依存性の癌における腫瘍発生を促進する可能性など、いくつかの重要な安全性の側面が確認されました。さらに、ケルセチンを単回または短期的に補充した動物およびヒトの研究では、ケルセチンと特定の薬剤との相互作用が明らかになり、薬剤のバイオアベイラビリティーが変化しました。これらの結果に基づき、本レビューではいくつかの潜在的なリスクグループについて議論する。
1. はじめに
フラボノールであるケルセチン（同義語：3,3 ,4 5,7-ペンタヒドロキシフラボン、構造は図1参照）は、私たちの食品に最も多く含まれる天然ポリフェノールの一つである。植物の二次代謝産物として植物界に広く存在し，主にケルセチン配糖体（ケルセチン分子に糖残基が結合したもの）の形で存在する[1,2]。 この形で，ケルセチンは野菜や果物（タマネギやリンゴなど）を介して人間の食生活によく含まれている。一方、ケルセチンを含むサプリメントは、ほとんどがアグリコンである遊離型のケルセチンである。ケルセチンの多くの生物学的効果は、in vitro実験、動物実験、ヒト実験に基づく多くの科学的研究で発表されている。中でも、この物質は、抗酸化作用、抗炎症作用、免疫保護作用、さらには抗がん作用があると推定されている。そのため、ケルセチンを使用することの利点は、例えば、心血管疾患、糖尿病、炎症、喘息、ウイルス感染、または癌予防に関して議論されている[2-5] ケルセチンはまた、エルゴジェニック物質としての可能性が想定されているため、関心を持たれている。スポーツ選手を対象とした研究では、運動後の炎症、酸化ストレス、免疫機能、持久力、激しい運動後の疾病率の低下などへの影響が注目されています。しかし、これまでに提案されたアスリートに対する効果のほとんどは肯定されていない。しかし、ケルセチンの経口投与は、運動ストレスを受けたアスリートの疾病率の低下や、特にトレーニングをしていない被験者の持久力パフォーマンスの向上に一定の効果を示しました[6]。現在、ケルセチンと他の生理活性物質の組み合わせがむしろ使用されており、これらの介入がアスリートにとって特別に有望な効果をもたらすことが期待されています。 [6] 現在、アグリコンとしてのケルセチンは、栄養補助食品の成分として販売されており、本レビューの焦点ではないが、さまざまな主張や効能を謳っている[2,3,5,7-12] 。 しかし、欧州委員会は、DNA、タンパク質、およびその他の物質を保護するというような特定の健康強調表示を認めていない。カナダでは、ケルセチンは「抗酸化剤」または「毛細血管保護剤として漢方薬に使用される」という2つの異なる効果の記述がある「天然健康製品」に使用することができる[7] 本レビューの焦点は、栄養補助食品中の単一化合物としてのケルセチンの安全な使用に関する重要な健康面の可能性を特定することであった。この点に関しては、成人の人に焦点を当てた。妊娠中および授乳中の女性、子供および青年は考慮に入れていない。関連論文の検索には主にデータベースPubMed/MedlineとEmbaseを使用し，2016年秋に最終更新を行った。さらに，参考文献リスト，特に現在発表されているレビューや関連する科学論文，さまざまな科学団体や国家機関のウェブサイトを確認した。
2. 食生活におけるケルセチンの存在と暴露
天然に存在するケルセチンは、多くの果物（リンゴ、クランベリー、チェリー、ブドウなど）や野菜（タマネギ、ピーマン、アスパラガスなど)そしてワインや紅茶、緑茶などの食品に（主に配糖体として）含まれている[3]。人間の食生活において最も重要なケルセチン源であるタマネギには，主にケルセチン-4′-グルコシドとケルセチン-3,4′-ジグルコシドが含まれており[14]，一方，リンゴには，ケルセチン-3-O-グルコシド，ケルセチン-3-O-ガラクトシド，ケルセチン-3-O-ラムノシド，ケルセチン-3-O-ルチノシドなどが含まれている[15,16]。
欧米の食生活におけるケルセチンの1日当たりの推定摂取量は3〜40 mg（アグリコン換算）とされている[17-21]。 一方で、果物や野菜の「ハイエンドな消費者」のケルセチン摂取量は250 mg d-1と推定されている[22]。
栄養補助食品では、ケルセチンアグリコンの1日当たりの推奨摂取量は、通常、最大1000mgの範囲である（最も一般的なのは500mg）。したがって、栄養補助食品によるケルセチンの意図的な摂取量は、ケルセチンの背景的な食事摂取レベルよりもかなり高いことが多い。さらに、食品には主にケルセチン配糖体が含まれているのに対し、サプリメントにはケルセチンが主にアグリコンとして含まれていることも考慮に入れなければならない。さらに、ケルセチンとブロメラインおよび一部の他の物質を組み合わせたいくつかのサプリメントは、約1.2〜2.4 g d-1の範囲でより高いケルセチンの1日投与量を含んでいる。しかし、本レビューでは、単一成分として使用される単離されたケルセチンの安全性に焦点を当てている。
3. 動態および代謝
経口摂取後、ある種のケルセチン配糖体は腸内でβ-グルコシダーゼによりhy-drolyzedされる[23,24]。その後、放出されたケルセチンアグリコンは腸上皮バリアを受動的に伝染すると考えられている。また、ケルセチン配糖体は、腸内のナトリウム/グルコースコトランスポーター-1を介して直接吸収される可能性もある[25,26]。
ケルセチンは腸細胞で広範囲に代謝され、さらに肝臓で多くの代謝物を形成する[27-29]。したがって、ケルセチンはグルクロン酸化、硫酸化、あるいはメチル化される可能性がある[30,31]。吸収されなかったケルセチンは、大腸の微生物によって様々なフェノール酸（例：3,4-ジヒドロキシフェニル酢酸）と二酸化炭素に分解される[30,34] ケルセチンの複雑な（網羅的ではない）代謝の概要を補助情報の図S1に示す。
ヒトを対象とした速度論的研究では、ケルセチンを経口摂取した後の血漿中には主にケルセチンのコンジュゲートが回収され、ケルセチンのアグリコンは非常に低いレベルしか認められなかった。したがって、多くの研究では、メチル化されたケルセチンフォームの対応する結合体を含まず、グルクロニド化および/または硫酸化されたケルセチン結合体をほとんど含む「総ケルセチン」レベルを測定した。500mgのケルセチンを摂取した後（1日あたり500mgのケルセチンを3回、6日間補給した後)アグリコン（50nm、tmax3時間）としてのケルセチンの最大血漿濃度はわずか15μgL-1であったが、測定された非メチル化ケルセチン抱合体（グルクロニドおよび硫酸塩）の最大濃度は明らかに高く、約450μgL-1（tmax4時間）であった。 35] 別の研究では、1095mgのケルセチンを摂取した後、メチル化されたケルセチン抱合体を測定した。非メチル化ケルセチンならびにタマリクセチン（4′-メチルケルセチン）およびイソラムネチン（3-メチルケルセチン）の総最大濃度（遊離および硫酸化/グルクロン酸化代謝物を含む）は，血漿レベルで1.2μm（tmaxは約5時間），0. 36] ケルセチンの結合体（スルフェートまたはグルクロニド）のパターンは、生体内試験におけるケルセチンの生物学的作用を調節する可能性がある。 [37-39] ケルセチンの薬物動態は、例えば、遺伝的変異、個人の抗酸化状態、食物の種類、および食物繊維や脂肪などの他の食物成分の併用に依存して、高い個人差を示す可能性がある[24,36,40] 食品中の主要なケルセチン源であるケルセチン配糖体に関しては、ケルセチン配糖体の糖部分がケルセチンのバイオアベイラビリティーの変調を引き起こす可能性がある[41-43] 。
ケルセチンの組織分布に関しては、ラットとブタのデータがあるが、ラットよりもブタの方がヒトの代謝に適したモデルであると思われる。ケルセチンを1kg体重(bw)当たり50mgまたは500mgを11週間投与したラットでは、ケルセチン濃度が最も高かったのは肺、精巣、腎臓(血漿より低かった)であり、最も低かったのは脳、脾臓、白色脂肪組織であったという。ケルセチン500 mg/kg bw・dayを3日間投与したブタでは、主に肝臓と腎臓（精巣は分析せず）に血漿レベルを上回るケルセチンの蓄積が認められたが、脳、心臓、脾臓では低いレベルであった。 44] 1kg体重当たり50mgのケルセチンを4週間投与した豚では、結腸、腎臓、空腸などの特定の組織で、血漿レベルと比較して、ケルセチン、イソラムネチン、タマリキセチンのアグリコンおよびその抱合体が高濃度であった。大腸、腸間膜、横隔膜、肝臓、肺、空腸および脳などの一部の組織はケルセチンをアグリコンとして独占的にまたは高い割合で含有していたが（90%)腎臓やリンパ節などの他の調査対象組織では非共役ケルセチンがより少ない割合（30〜60%）で存在していた。 しかし、死後の抽出手順におけるフラボン結合体の脱共役が異なる臓器で様々な程度に起こる可能性が示唆されているため、組織中のケルセチンアグリコンの実際の割合については不確実性がある[44]。
4. 安全性の側面
4.1. 科学機関及び国家機関の評価に基づく情報
1999年、国際がん研究機関（IARC）は、ケルセチンのヒトに対する潜在的な発がん性リスクを検討し、当時入手可能なデータに基づき、「ケルセチンはヒトに対する発がん性に関して分類できない」という総合的な結論を出した[46]。
2010,アメリカ食品医薬品局（FDA）は、異なる食品製品の食品成分として高純度ケルセチンを使用するためのGRAS通知に対する回答書において、意図された使用条件の下で高純度ケルセチンがGRAS（”Generally Recognized As Safe”）であるという結論に関して何の疑問も持たなかった。 [47]ここでは、すべての年齢層で1日当たり約200mgの高純度ケルセチンの追加平均摂取量が推定され、高額消費者（90パーセンタイル）では約460mg d-1が推定された。保守的な推定によれば、1日当たり1000 mgの高純度ケルセチンを追加摂取する対象消費者は、約250 mg d-1の推定最大背景摂取量を有する「果物と野菜のハイエンド消費者」でもあり、1日当たり合計1250 mgのケルセチンを消費する可能性があると想定された[22,47]。
イタリアの規制によると、栄養補助食品に含まれるケルセチンアグリコンの1日当たりの最大量は200mg、混合された非特定のフラボノイドの最大量は1000mgに制限されている[48]。
カナダでは、「自然健康製品」の成分としてのケルセチンの1日の摂取量は1200mgに制限されている。1日当たり40～1200mgのケルセチンを提供する製品は、2～3回に分けて、食品/食事と一緒に摂取しなければならない。また、12週間を超えて使用する場合は、医療従事者に相談する必要があることをパッケージラベルに追記することが求められている。また、妊娠中および授乳中の女性は、使用前に医療従事者に相談する必要があるとされている。既知の副作用については言及されていない[7]。
4.2. ヒト試験からの情報
高用量のケルセチンを繰り返し経口投与したヒト介入試験の大部分は（ケルセチンの日食摂取量をかなり超える)ケルセチンアグリコンを単一化合物として、または高用量のビタミンCと低用量のナイアシン/ニコチンアミドを併用して投与した試験からなる。今回のレビューでは、この2つのサプリメント群に重点を置いた。しかし、使用されたビタミンCおよびナイアシン/ニコチンアミドの用量も生物学的に活性である可能性があり、ケルセチンのバイオアベイラビリティに影響を及ぼす可能性があることが認識された[49]。 さらに、ケルセチンアグリコンを1つ以上の他のおそらく生物学的に活性な物質（例えば、ブロメライン、クルクミン、（緑）茶抽出物、またはシナモン樹皮抽出物）と組み合わせて投与することを含む他の介入研究が確認された。これらの試験結果は、ケルセチン単品の投与への適用性に疑問があることから、ケルセチンアジルコンの安全性評価には関連性が低いと考えられた。
ケルセチンとビタミンCの併用については、ビタミンCがケルセチンの酸化促進作用を覆い隠したり、緩和したりするのではないかという未解決の問題がある。主に試験管内試験の研究で、いくつかの生体内試験の研究では、ケルセチンはいくつかの種類の細胞や組織で抗酸化作用を示すが、ケルセチン自体は反応性の酸化生成物であるo-セミキノンやo-キノンに変換され、これらはチオールと反応してタンパク質の機能低下や細胞毒性を引き起こす可能性があることが示されている[32,33,50-54]。 32,33,50-54] ケルセチンの抗酸化作用や促進作用の発現は、ケルセチンの投与量、暴露時間、細胞の酸化還元状態に依存すると考えられる。ビタミンCのような抗酸化化合物の摂取は、理論的にはケルセチンの酸化促進作用を覆い隠す可能性がある。ヒト介入研究では、ケルセチンの酸化促進作用は500-1000mgd-1を3-12週間適用しても認められなかったが[55-59]、ケルセチンが人体において酸化促進作用を示すかどうかは、特にケルセチンの高用量を長期的に使用した場合には、まだ未解決の問題である[30,60,61]。
一般的に、ヒトにおけるケルセチンの経口摂取は忍容性が高く、これまでに観察された有害事象の発生率は非常に低いようである（詳細はSupporting Informa-tion Table S1を参照）。ケルセチンを単剤またはビタミンCと併用して投与した介入試験がいくつかあり、主に健康な成人または様々な疾患を抱える患者におけるケルセチンの有効性を検討した。これらの研究のほとんどは、有害事象の発生または非発生に関する情報を含んでいないか、または詳細を示さずに有害事象は報告されていないとだけ述べている。有害事象の発生または関連する安全性試験のパラメータに関する詳細な情報を提供した研究はわずかであった（栄養補助食品の成分として使用される物質にはよく見られる状況である）。この文脈では、発表されたヒト介入試験の多くで有害事象が報告されなかったという事実は、有害事象が発生しなかったことを証明するものとは見なされないことに留意されたい。基本的に、リスクアセスメントの目的では、有害事象の発生/非発生に関する詳細な情報を提供する研究、または少なくとも有害事象が報告されなかったという情報を提供する研究のみを考慮することができる。ケルセチンを単独またはビタミンCと組み合わせて投与し、ケルセチンの投与期間を明示した介入試験では、通常、最大1000mg/d-1のケルセチンを最大12週間投与した（詳細はSupporting Information Table S1を参照）。
比較的低用量のケルセチン150 mg/日を6週間摂取した後（nQ = 93)過体重または肥満の人を対象に、肝機能、腎機能、血液学、血清電解質の特定のパラメータを測定した。その結果、すべての評価項目が正常範囲内であった[62]。
少なくとも、ケルセチン1日500mgを4～8週間（nQ=20～22)[63,64]730mgを4週間（nQ=41）[65]または1000mgを5日間、少なくとも2週間（ケルセチンの投与期間に関する詳細な情報はない）または12週間（nQ=11～42）繰り返し摂取した後、登録された人々から有害事象が報告されなかったという情報が得られた。[66-68] 慢性骨盤痛症候群の患者（nQ = 15）を対象に実施された1日当たり1000mgのケルセチンを1ヶ月間摂取した後、1名の患者は最初の数回のケルセチン投与後に頭痛を発症したが、その後は回復し、1名の患者はケルセチンの各投与後に四肢の軽いしびれを経験した[69]。
さらに、主に薬物動態または薬物相互作用に関する小規模な短期研究（5〜14日間、nQ = 3〜20）では、ケルセチンの1日投与量が1500mgと高く、1つの研究では2000mgであった（詳細はSupporting Information Table S1も参照）。[ 35,70-77] しかしながら、これらの研究は、短期間の使用であること、場合によっては医薬品との併用投与であること、および有害事象の発生/非発生に関する情報が不足または不明確であることから 1500-2000mgのケルセチン単品の1日投与量の安全性を評価するための適切な根拠とはならない。
C型慢性肝炎患者を対象とした用量漸増試験（フェーズ1）では、ケルセチンを250～5000mg/d-1（計11回投与、1回の投与量につき2～3名)28日間投与したが、すべての患者がケルセチンの補給に耐え、重大な有害事象は認められなかった。一部の患者では、ケルセチンを食前に摂取すると軽度の胃の不快感を感じたが、食後に摂取すると緩和された。このような軽度の不快感がどの程度の用量で生じたかについての情報は得られなかった。血球計数、コンプリートメタボリックパネル、コレステロールパネル、または凝固パラメータは、2週目および4週目に変化はなかった（データは示されていない）。この患者群では、肝酵素の変化の識別可能なパターンは観察されなかった[78]。 これらの結果の一般集団への適用は、短期間であり、登録された人数が少ないため、制限されている。さらに、基礎となる肝疾患がケルセチンの代謝の変化を引き起こすかどうかについては未解決の問題がある。
ケルセチンとビタミンCおよびナイアシンの併用療法については、他のいくつかの研究（概要はSupporting Information Table S1を参照）に加えて、比較的多くの参加者を得て、1日あたり500mgのケルセチンと500mgのビタミンCおよび20mgのニコチンアミド、または1日あたり1000mgのケルセチンと1000mgのビタミンCおよび40mgのニコチンアミド、またはプラセボを12週間投与した研究がある（ビタミンCおよびニコチンアミドの投与量については一部不明であるが、詳細はSupporting Information Table S1を参照）。各グループには約330人が含まれ、そのうち37%が過去または現在に1つ以上の慢性疾患の病歴を持っていた。ケルセチン投与後、安全性パラメータ（ヘマトクリット、ヘモグロビン、グルコース、腎機能パラメータ）にネガティブな変化は認められなかった[79]。 患者は、疾患の状態、薬の使用、胃腸症状（便秘、胸やけ、腹部膨満感、下痢、吐き気、嘔吐)皮膚症状（発疹、乾燥、紅潮)アレルギー症状、精神症状（気力、頭痛、ストレス、集中力）を毎月記録した。胃腸症状、皮膚症状、アレルギー症状、精神症状については、経時的な群間差は認められなかったとしている。なお、これらの安全性に関わる結果の詳細は示されなかった。有害症状による脱落者は9名であった。また、経験した症状、対象者の基礎疾患の有無、どの研究グループで脱落者が発生したかなどの具体的な情報がなく、本研究の解釈が困難であった[79,80]。
前立腺疾患におけるケルセチンの使用（典型的なケルセチン投与量：1000-1500mg/d-1）を扱ったレビューでは、ケルセチン療法による副作用はまれであると言及されている。一部の患者では、空腹時に服用すると吐き気を催すことがあった。また、ケルセチンを高用量で摂取した場合、一過性の関節痛がまれに報告された（用量の指定なし）。また、これらの患者では、精液中にオレンジ色の色素が見られることがあるが、これはケルセチンの着色性によるものであると考えられる。しかし、この情報に関してさらなる科学的データは示されておらず、ケルセチンの単独適用または他の物質との併用に適用されるかどうかは明らかではない[81]。
さらに、ケルセチン（500-1000mg d-1,通常4-12週間、nQ = 11-64）を他の物質、例えば以下の物質と組み合わせて投与したさらなる研究がある。例えば，ブロメライン，パパイン，混合バイオフラボノイド，オメガ3脂肪酸，エピガロカテキンガラートまたは（緑）茶抽出物，桂皮抽出物などである。 69,82-88] これらの研究には、1日当たり650mgのケルセチンと他の9種類の可能性のある生理活性物質を組み合わせて6ヶ月または12ヶ月間投与した研究と、1日当たり1000mgのケルセチンとブロメライン、パパインおよび他の可能性のある薬剤を組み合わせて6ヶ月以上投与した研究が含まれる（最後の研究では有害事象の発生/非発生に関する情報は得られていない）。 86,87] これらの研究では重篤な有害事象は報告されていないが、単一化合物として適用されたケルセチンに対するこれらの研究結果の適用性については未解決の問題がある。
単一化合物としてのケルセチンの使用に関しては、関連する安全性データが不足しているため、ヒト介入研究から得られるケルセチンの安全性評価のための科学的情報は限られており、特に高用量のケルセチン補助食品（1000mg d-1）による長期治療（12週間以上）を考慮すると、これは大きなデータギャップとなる。このことは、特に高用量のケルセチンを長期的に使用することを意図している場合には、リスク評価を妨げる大きなデータギャップとなる。このような観点から、今後の介入研究においては、副作用の発生率および臨床安全性パラメータの測定に関する詳細な文書を含めることの重要性が強調される。
4.3. 懸念される特定のエンドポイント
4.3.1. 臓器毒性
ラットを用いた慢性毒性試験では、体重減少、相対的な臓器重量の増加（例：雌雄とも腎臓、肝臓）など、いくつかの有害事象が認められた。ラットの慢性毒性試験では、雌雄ともに体重減少、腎臓や肝臓などの相対臓器重量の増加（体重減少に起因すると考えられる)雌雄ともに盲腸の非腫瘍性過形成ポリープの発生率の増加、雄の副甲状腺過形成（腎性二次性副甲状腺機能亢進症と考えられる)飼料中ケルセチン4～5%の高用量（1日当たり1900及び2100mgkg-1bwに相当）で尿中にシュウ酸カルシウム結晶の存在などの有害事象が認められた[89-91]。 さらに、特に高用量のケルセチンでは、主に小腸の胃腺と腸に黄褐色の色素沈着が見られ、これは黄色に着色したケルセチン化合物自体またはその代謝物の1つが原因であると考えられた[89,91]。
ケルセチンによる甲状腺ペルオキシダーゼ、甲状腺タイプ1デイオジナーゼおよび甲状腺制限遺伝子の発現阻害を示した試験管内試験[92-95]や、ケルセチンを腹腔内投与（50mg kg-1 bw/日、14日間）した後に放射性ヨウ素の甲状腺への取り込みが減少したラット試験に基づき、ケルセチンが甲状腺機能に悪影響を及ぼすのではないかという疑問が提起された[95]。 しかし、ケルセチンを経口投与した研究では、肥満および甲状腺機能低下症の動物モデルにおいて、ケルセチンの用量が10〜25mg kg-1 bw/日で2〜6ヶ月間投与しても、甲状腺ホルモンレベルへの有害な影響は観察されなかった[96,97]、また、ケルセチンの用量が2000mg kg-1 bw/日までで甲状腺の病理組織学的影響を調べたラットの慢性毒性研究においても、有害な影響は観察されなかった[89-91]。
腎機能（次項「腎毒性」に記述）や肝機能に関するパラメータを測定したヒトの研究は限られていた。肝機能に関するパラメータ（例．アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、γ-グルタミルトランスペプチダーゼなど）は、過体重または肥満の人が、比較的低用量のケルセチンを1日150mg、6週間摂取しても正常範囲内にとどまった。 また、C型慢性肝炎患者を対象とした用量漸増試験において、ケルセチンは肝酵素（アスパラギン酸トランスアミナーゼ及びアラニントランスアミナーゼ）を悪化させず、ケルセチンを1日250～5000mg（計11回投与、1回の投与につき2～3人の患者を対象)28日間投与した[78]。
4.3.1.1. 腎毒性
米国国家毒性プログラム（NTP）において、飼料中のケルセチン0.1,1,4%を2年間投与したラットを用いた慢性試験が実施された（それぞれ約40,400,1900mg kg-1 bw/日に相当する）。ケルセチンを与えた雄の動物にのみ、慢性腎症が用量に応じて増加し、腎尿細管上皮の局所的な過形成の発生率がわずかに増加した。雄性ラットでは、ケルセチンの1%および4%の用量で腎臓腺腫の発生率が高かった（ステップセクション、すなわちホルマリン固定した腎臓の追加サンプルを作成：0% 1/50,0.1% 2/50,1% 7/50,4% 6/50）[89,91]。 雌性ラットでは、ケルセチンの腎臓への明らかな影響は見られなかった。Hardらによる腎組織学の再評価[98]では、雄ラットの中・高用量群において、慢性進行性腎症の悪化、腎過形成の誘発、腎腫瘍の増加が確認された。また、6カ月および15カ月の中間試験では、ケルセチンの高用量投与により腎症がすでに進行していた。著者らは、腎腫瘍の発生は雄ラットにのみ見られる慢性進行性腎症に関連しているか、その結果であり、ヒトへの外挿はおそらくないか、ほとんどないと示唆した[98]。 この見解は他の研究者にも受け入れられた[22,30]。 しかし、別の慎重な解釈を考慮すると、ケルセチンは事前に損傷を受けた腎臓において有害事象を悪化させる能力があるかもしれない。
この仮定は、雄ラットの化学的に誘発された腎毒性に対するケルセチンの影響を調査した他の2つの研究によって裏付けられた。1つの研究では、streptozotocin（50mg kg-1 d-1,腹腔内）を用いて糖尿病を誘発した。ケルセチンを70mgkg-1食分の濃度で28週間経口投与したところ（約3mgkg-1bw d-1に相当)重度から高度の腎病変を伴う腎細胞腫瘍の発生率が増加し、悪性度が亢進した（ストレプトゾトシン：2/6,ケルセチンとの併用：6/6匹、ケルセチンなし。6/6匹、ケルセチンなしの対照群）。) 著者らは、ケルセチンの作用について、酸化促進作用、インスリン分泌促進作用、O-メチルトランスフェラーゼの阻害（発がん性エストロゲン代謝物への移行を引き起こす）など、いくつかの可能性を示唆した[99]。
Heeba と Mahmoud[100] は、経口投与されたケルセチンが、ドキソルビシン誘発ラットの腎毒性モデルに与える影響を分析した。ケルセチンを1日あたり10, 50, 100 mg kg-1 bwを14日間投与し、適用7日目に15 mg kg-1 bwのドキソルビシンを腹腔内に注射した。その結果、ケルセチンの用量依存性が認められ、低用量の10mg kg-1 bwでは腎機能を維持する保護作用があり、ケルセチンの最高用量である100mg kg-1 bwでは、むしろ酸化促進作用と炎症促進作用があり、その結果、ドキソルビシンによって誘発される腎機能障害が増強された[100]。 あるいは、最後に引用した2つの研究の結果は、腎毒性のある薬物のバイオアベイラビリティが増加したことによっても説明できるかもしれない。ドキソルビシンを例にとると、ケルセチンは、小腸および／または肝臓におけるP糖タンパク質およびCYP3A4の阻害を介して、薬物を経口投与した場合（静脈内投与はしない)薬物のバイオアベイラビリティーの増加を引き起こした[101]。 しかし、引用されているHeebaとMahmoudの研究[100]では、ドキソルビシンを腹腔内投与しているため、ケルセチンがこの種の投与後にも薬物の動態を変化させるかどうかは不明である。
NTP の慢性研究および化学的に誘発されたラットの腎毒性に関する 2 つの動物実験に基づき、ケルセチンは、動物のみならず、腎臓に損傷を受けたことのある人間においても、腎臓に既に存在する有害なプロセスを悪化させるのではないかという疑問が提起されている。ケルセチンの腎機能への悪影響の可能性を検討したヒト介入研究は限られている。メタボリックシンドロームの特徴を持つ過体重または肥満の被験者を対象とした研究が1件確認されており、そこでは1日当たり150mgという比較的低用量のケルセチンが6週間にわたって投与された。この研究では、ケルセチン投与後に血清クレアチニン値が再び正常範囲内に収まった[62]。また、1つの大規模な研究では、1群あたり約330人を対象に、1日あたり500mgのケルセチンと500mgのビタミンCおよび20mgのニコチンアミドを12週間併用するか、これらの用量を2回投与するかを検討した（ビタミンCおよびニコチンアミドの投与量については一部情報が不明確であり、詳細はSupporting Infor-mation Table S1を参照）。その結果、ケルセチン投与による腎機能パラメータ（血清クレアチニン及び糸球体濾過率）の悪影響は認められなかった[79]。 がん患者を対象とした別の研究では、ケルセチンの静脈内ボーラス投与が検討された。しかし、この研究では、945mgのケルセチン/m2を静脈内投与した直後に、ケルセチンの経口摂取では得られない200～400μMの非常に高い血漿中ケルセチン濃度が観察された。このようにケルセチンの血中濃度が非常に高いこと、基礎疾患が非常に重篤であること、薬剤を併用していることなどから、本試験は一般の人がケルセチンを経口摂取する際のリスク評価には適していない。しかし、動物における知見に基づき、主に損傷を受けた前の腎臓においてケルセチンが腎機能に悪影響を及ぼす可能性があるが、入手可能な限られたヒトのデータを考慮すると、これを否定することはできない。
4.3.2. 癌
4.3.2.1. 遺伝毒性および発がん性
ケルセチンは、 Salmonella typhimurium、Escherichia coli（いずれも代謝活性化の影響を受けない) 酵母、体細胞などの標準的な試験菌株を含む多様な細菌および真核細胞系において、試験管内試験の変異原性試験で陽性であった。In vitroでは、ケルセチンは、特に、突然変異、染色体異常、DNA一本鎖切断、mi-cronucleiの誘導を引き起こしたが、これらについては別の文献でレビューされている[30,46,103,104]。 ケルセチンが酸化されて反応性代謝物であるo-キノン及びキノンメチドになると、DNA付加体が形成される可能性があり、これが遺伝毒性のメカニズムとして示唆されている[32,33]。
一方，経口投与されたケルセチンの試験管内試験での遺伝毒性作用は，マウスやラットを用いた生体内試験では確認できなかった。ケルセチンは、骨髄細胞において、DNA鎖切断、DNA損傷、小核形成、染色体異常を誘導しなかった[30,105-109] また、ケルセチンは、肝細胞において予定外のDNA合成を誘導せず[106] 、トランスクリプトーム解析により肝臓及び小腸において遺伝毒性関連経路を誘導しなかった[110] 。 110] ケルセチンの酸化生成物で形成されるDNA付加体は化学的に不安定であり、これが生体内試験での遺伝毒性の欠如を説明する可能性が示唆された[32,33]。
発がん性に対するケルセチンの影響について、Sakら[111]は、ヒトがん細胞の増殖に対するケルセチンの影響を調査した試験管内試験の研究をレビューした。ケルセチンは、膵臓、卵巣、子宮頸部、大腸などの様々な組織/器官に由来するヒトの癌細胞の成長を阻害することができ、癌の発育および治療におけるケルセチンの予防的役割を示唆している。生体内試験では、多くの慢性研究が、経口投与されたケルセチンの発癌作用を示さないか、あるいは抗癌作用を示している[22,30,46,104]。 例えば、細胞死または細胞周期の停止の誘導、トポイソメラーゼおよびチロシンキナーゼの阻害、癌遺伝子のダウンレギュレーションおよび癌抑制遺伝子のアップレギュレーションにより、癌細胞を消滅させることができる。 112-116] しかしながら、ケルセチンが特定の条件下で、あるいは特定の物質との組み合わせで、腫瘍を促進する作用を持つ可能性を示すいくつかの証拠がある。これについては、次の項の腫瘍促進とエストロゲン媒介性発癌でより詳しく検討する。
4.3.2.2. 既に存在する癌細胞の促進
動物における腫瘍促進モデルは、通常、癌を誘発する特性を有する物質を高用量で使用しており、ヒトの状況を十分に反映していない[112]。 しかしながら、このような研究は、腫瘍を促進する可能性のある化合物を同定するのに適切であると考えられる。20以上の発表された研究で、特定の臓器/組織における腫瘍促進に対するケルセチンの影響が調査された。ほとんどの研究では、ケルセチンの化学的予防効果は認められないか、あっても化学的予防効果は認められなかった（詳細は[30]参照）。しかし、異なる発がん性物質（N-エチル-N’-ニトロ-N-ニトロソグアニジン、アゾキシメタン、ニトロソメチルウレア、17β-エストラジオール）を用いたいくつかの研究では、十二指腸[117]、大腸[118]、膵臓[119,120]、腎臓[121]、乳腺における腫瘍発生の促進が報告されている。
ネズミの十二指腸[117]、大腸[118]、膵臓[119,120]、腎臓[121]、乳腺[122]において、ケルセチンを飼料中0.2～3.4%（1kg bwあたり約150～3400mg/日に相当）投与した後に腫瘍の発生が促進されたことも報告された。さらに、他の2件の研究では、外因性エストラジオールの作用による腫瘍形成に対するケルセチンの影響を検討しており[121,122]、その結果については別の章（4.3.2.3項）で詳しく述べている。
これらの結果を総合すると、腫瘍促進に対するケルセチンの影響に関する知見は矛盾しており、これは異なる動物種を用いた研究デザイン、ケルセチンの投与量および投与期間、適用される発癌物質および治療法の種類（例えば、発癌物質の適用前または適用後にケルセチンを投与する）の違いに起因していると考えられる。これらの生体内試験研究のほとんどは、その基礎となるメカニズムを調査していないため、さらなる研究により、ケルセチンの腫瘍促進作用または腫瘍保護作用の原因となる作用様式を明らかにする必要がある。栄養補助食品に使用されるケルセチンの用量については、ケルセチンがヒトの腫瘍性疾患にどのような影響を与えるかについてのヒト試験からの情報は得られていない。
抗）発癌作用を引き起こす可能性のあるメカニズムに関しては、ケルセチンが輸送タンパク質及び異生物代謝酵素の活性に影響を与え、その結果、発癌物質及び他の異生物のバイオアベイラビリティーが変化することが知られている[123,124]。 マウスにおいて、ケルセチンを1kg体重当たり0.5,1又は2g、1日90日間投与すると、ベンゾ[a]ピレンによって誘発されるDNA損傷及び肺前癌病理学的変化が抑制された。CYP1A1の活性を阻害することが、この発癌物質の活性化を防ぐ一つのメカニズムであることが示唆された[125]。 人間のデータも、ケルセチンが異生物代謝酵素を調節することを示している。ケルセチン500mg/日を13日間摂取すると、CYP1A2活性の低下、CYP2A6活性、CYP3A活性（CYP3A5遺伝子型）およびその他の酵素の活性上昇が観察された[126,127] しかし、活性化を必要としない直接発がん物質は、ケルセチンとの併用により分解が遅くなる可能性がある。
さらに、ケルセチンは、細胞内の輸送機構を調節する可能性もある。例えば、ケルセチン（25μM）は、ヒト大腸がん細胞株Caco-2において、乳がん抵抗性タンパク質（BCRP）の発現を試験管内試験で誘導した。このプロテインの発現上昇は，食品発がん物質であるベンゾ[a]ピレンのスルフォコンジュゲートであるベンゾ[a]ピレン-3-硫酸塩のアピカルアウトワード輸送を促進し，この発がん物質の解毒に寄与していると考えられている。 一方，Schutteら[129]は，2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine（PhIP）のバイオアベイラビリティが増加することを見出した。これは，おそらくCaco-2細胞においてBCRP，multidrug resistance protein-2，P-glycoproteinが阻害され，PhIPの摂取量が減少したためであると考えられる。続いて実施された生体内試験では、ラットにおいてケルセチン（1kg bwあたり約9mg）との併用により、PhIP（1kg bwあたり約0.3mgの適用量）の「曲線下面積」（AUC）が約130%に増加した[130]。
したがって、異生物、ケルセチンの用量、曝露期間および／または曝露のタイミングに応じて、ケルセチンは、異生物代謝酵素の発現および活性または輸送タンパク質への影響により、異生物のバイオアベイラビリティを増加または減少させる可能性がある。しかし、特定の酵素の活性化または阻害に関しては、種、性別、人種、サンプルサイズ、遺伝的変異、がんの分子的異質性、ジェノタイピング方法の違いに起因すると思われる矛盾した結果が得られることがある[60,123,123,137]。
methodologies.[60,123,131–134]
4.3.2.3. エストロゲンを介した発がんへの影響
ケルセチンの発がん促進作用を明らかにした研究は少ないが，ここではエストロゲンを介した発がんに対するケルセチンの作用に注目した。In vitroの研究では、ヒト大腸癌細胞（HCT116およびHT29）やヒト乳癌細胞（MCF-7およびT47D）などの特定の癌細胞株の成長に対するケルセチンの二相性の作用が明らかになった。低濃度（0.1～60μMの間で細胞の種類によって異なる）ではケルセチンは細胞の増殖を引き起こしたが、高濃度では増殖を阻害した[135-139]。
試験管内試験でケルセチンが細胞増殖を引き起こしたのは、主にエストロゲン受容体（ER）陽性の乳癌細胞であり、ER陰性の乳癌細胞ではなかったことから、ER依存性経路の関与が示唆された[139]。 この示唆は、ケルセチンがER-αとER-βの両方のタイプのエストロゲン受容体をトランザクタム化できるという事実によってさらに裏付けられた[135]。一方、細胞増殖を抑制する役割を持つER-βも発現している細胞株では、ケルセチンはこのような細胞増殖促進作用を示さなかった。高濃度のケルセチンの成長抑制作用は、アポトーシス誘導などの他のメカニズムを介している可能性がある[138]。主に乳癌細胞株で得られたこれらの結果に基づいて、ケルセチンが生体内でのエストロゲン媒介発癌を促進する可能性があるのではないかという疑問が提起された。
げっ歯類を用いた2つの研究では、ケルセチンが外因性のエストラジオール治療（エストラジオールインプラントの皮下埋め込み）による発癌を促進する可能性が示された。雄のハムスターにおいて、ケルセチンを食餌中0.3%又は3%（それぞれ1kg bw当たり約150mg及び1日当たり約1500mgに相当）を約6ヶ月間投与したところ、エストラジオール投与群と比較して、腎臓の大きな腫瘍（5mm以上）の数が増加し、腹部への転移も増加した[121]。 雌のラットを用いたもう一つの研究では、ケルセチンを食餌中0.25%（エストラジオール投与群に相当）投与したところ、乳腺の細胞増殖が特に促進され、腫瘍の潜伏期間が短縮したことが報告された。 両ワーキンググループは，発癌性エストラジオール代謝物である4-ヒドロキシエストラジオールの生成を増加させ，それに伴って抗癌性代謝物である2-メトキシエストラジオールを減少させる可能性のあるメカニズムとして，ケルセチンによるカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ活性の直接阻害を示唆した[121,122]。
これらの動物実験は，高用量の外因性エストラジオールを投与して腫瘍を発生させるという，ある種の人工的な条件を用いたものであり，必ずしも人間の状況を反映したものではない。しかし、ケルセチンがヒトにおいてもエストロゲン依存性の腫瘍疾患を促進するかどうかは未解決の問題であり、エストロゲン代謝物や他の適切なバイオマーカーの測定など、さらなるヒトへの介入試験で説得されるべきである。
4.3.3. 内分泌系への影響
4.3.3.1. 男性の生殖系への影響
雄の生殖系に対するケルセチンの影響を示した生体内試験があるが，すべてではない。しかし，いくつかの研究では，ケルセチン自体の安全性ではなく，化学的に誘発された生殖器系への毒性に対するケルセチンの効果を主に分析していることを考慮する必要がある。また、ホルモンの影響を受けやすい未熟な若い動物を用いた研究もあった。また、複数のケルセチンを投与して検討した研究は少なく、用量反応関係の決定は困難であった。
いくつかの動物実験では、雄ラットの精子形成および/またはテストステロンレベルに対するケルセチンの有害作用が認められなかった。Farombiら[140]は、雄ラットにケルセチンを1kg bw当たり20mgを16日間投与したケルセチン投与群において、精子形成への有害な影響を認めなかった。この研究では、おそらく若い動物（年齢不明、平均体重131gが報告されている）を使用し、比較的低用量のケルセチンのみを適用した。 140] 成熟した雄ラットを用いた他の研究では、化学的に誘発された 生殖毒性に対するケルセチンの有益な影響を主に検討したが、 1日1kg当たり50mgのケルセチンを7週間または10週間[141-143]あるいは 1日1kg当たり150mgのケルセチンを10週間投与しても、精子パラメータ、 生殖器官の重量、病理組織、精巣および血漿中のテストステロン濃度に 対して有害な影響は認められなかった[144]。
また、既に述べた研究よりも期間が短い他の研究では、雄ラットの生殖ホルモンの循環レベルに変化が見られた。Maら[145]は、1日1kg bw当たり50,100,150mgのケルセチンを10日間投与した雄ラット（10週齢）において、血清テストステロンレベルの上昇を観察したが、ジヒドロテストステロンレベルは最低用量で増加し、最高用量のケルセチンでは減少する傾向があったという。ケルセチンは、分泌物で満たされた前立腺の内腔を拡張させた。成熟した雄ラットに90mg/kg bwを16日間投与した別の研究でも、血清中のテストステロン濃度の上昇が報告されているが、相対的な精巣重量や精子のパラメータ（精子の運動性や1日の精子の数など）には変化が見られなかった。146] 引用した同用量のケルセチンを用いた長期試験では、成体雄ラットのテストステロン濃度への影響が認められなかったことから 10-16日間という比較的短い投与期間後のテストステロン濃度の上昇は、ケルセチンの一時的な影響と考えられるのではないかという疑問が生じた。
ElMazoudyら[147]は、未熟な雄ラット（生後1ヵ月）において、1kg bw当たり10および20mgを28日間投与したところ、精子形成の促進を伴うテストステロン値の上昇が認められた。これに対して、ケルセチンの高用量である1kg bw当たり40mgを投与したところ、精子形成の障害を伴うテストステロン値の低下が認められた。テストステロン濃度の低下は、精子数と精子運動性の低下、および異常精子数の増加などの造精機能の低下を伴うものであった。また、ケルセチンは精巣及び精巣上体の臓器重量に変化を与えなかった[147]。しかしながら、テストステロン濃度の低下及びそれに伴う造精機能への悪影響の発生は、成熟ラットを用いた試験では認められなかった。
以上のように、成体ラットを対象とし、試験期間が異なる研究では、テストステロン値の変化に関連して異なる結果が得られた。投与期間が7〜10週間の研究では、テストステロン濃度に対するケルセチンの影響が認められなかったが、10〜16日間の短い研究では、同程度のケルセチン濃度でテストステロン濃度の上昇が認められた。したがって、テストステロン濃度を増加させるケルセチンの作用が一時的なものであるかどうかは未解決の問題である。上述の動物実験では、テストステロン値の上昇は精子形成に悪影響を及ぼすものではなかった。ケルセチンによるテストステロン濃度の上昇が他の組織（前立腺など）に影響を及ぼすかどうかは、引用した動物実験で得られた情報に基づいて評価できない。
その他の所見（血漿中テストステロン濃度の低下およびそれに伴う精子形成の低下）は、未成熟な雄動物で得られており、これは人生の特定の段階に関連している可能性がある。したがって、未熟な動物は、成体の動物に比べて、ホルモンシステムに影響を与える外因性の影響に対してより敏感であると考えられる。
ヒトでは、若い健康な男性（平均年齢約30歳）を対象とした1件の介入研究では、1日当たり1000mgのケルセチンを8週間摂取しても、ケルセチンが血漿中のテストステロンレベルに与える影響は明らかにされなかった[57]。 現在までに、ケルセチンがホルモンレベルまたは男性の生殖（精子形成）に関連するパラメータに与える影響を調査した他のヒト研究は確認されていない。8週間を超える研究がないことから、ケルセチンが男性の生殖系に及ぼす長期的影響について結論づけることは困難である。
4.3.3.2. 妊娠中の女性における生殖器系への影響
雌ラットにおいて、妊娠中にケルセチンを1kg bw当たり10,[148]50,100mg[149]、さらには1kg bw当たり2000mg[150]まで反復経口投与しても、母体や胎児への毒性の兆候は認められなかった（胎児の体重や妊娠中の体重増加にわずかな変化が認められたことを除く）。
別の研究では，雌マウスに1日当たりkg bw当たり5 mgのケルセチンを2回の繁殖期間中の9カ月間，飲料水を通じて投与し，ケルセチンを曝露した雄マウスと交配させた。母体の体重、雄の受胎率、出生体重、おはぎの成長に影響はなかった。ケルセチンは、出産間隔を広げ、その結果、産仔数を減少させた。また、若い動物では産児数が増加し、高齢の雌では産児数が減少した[151]。
動物実験では致命的な有害作用は観察されなかったが、ヒトでのデータは得られていない。
4.3.3.3. 非妊娠女性におけるエストロゲン作用
妊娠していない雌のげっ歯類におけるケルセチンのエストロゲン作用の可能性については、不明確なデータがある。例えば、未熟な雌ラット（21-22日齢）において、ケルセチン（10または30 mg kg-1 bw/日、3日間）は、17β-エストラジオールの曝露（4 mg/kg bw/日）と同程度の相対子宮重量の増加を引き起こした。雌の幼若マウス（3週齢）において、ケルセチン5,25,45mg/kg bw/日を50日間経口投与したところ、卵巣重量、卵胞率、血漿ホルモン濃度の変化として測定される卵巣の発育にエストロゲン様の影響が見られた。しかし、この論文は英語の要旨しかなく、研究結果の解釈が複雑であった（論文は中国語）。 153] 一方、卵巣摘出雌ラットを用いた研究では、ケルセチンを飼料中0.02%または0.1%という比較的低用量のケルセチンを3ヶ月間（それぞれ約10または60mgkg-1 bw/日に相当）暴露した後、ケルセチンは子宮重量または組織学、エストロゲン制御遺伝子の子宮外分泌、血清LHレベルに全くエストロゲン作用を示さなかった[154]。
結論として、雌のげっ歯類（主に未熟な動物）におけるケルセチンの可能なエストロゲン作用のいくつかの示唆があるが、げっ歯類研究の結果は一貫していない。ケルセチンによる女性のエストロゲン系の調節を調査したヒト試験のデータはまだない。
4.4. 薬物相互作用の可能性
ケルセチンを単回または短期間使用した動物およびヒトの研究では、ケルセチンがさまざまな薬物のバイオアベイラビリティを調節することが示されている。ケルセチンによって薬物のバイオアベイラビリティが向上すると、薬物の有効性が高まるが、薬物の副作用が発生する可能性も高まり、その場合は薬物の投与量の調整が必要になるかもしれない。また、ケルセチンによるバイオアベイラビリティの低下は、薬剤の有効性を低下させる。
ラット、ウサギ、ブタを用いたいくつかの動物実験では、ケルセチンを1kg bwあたり0.6〜100mg/日（1つの実験では300mgkg-1bw/日まで）を単回または数日間反復投与して、ケルセチンの薬物相互作用を調べた。イリノテカン、エトポシド、タモキシフェン、パクリタキセル、ドキソルビシン（いずれも抗がん剤）を経口摂取した場合、少なくともいずれかの投与方法で薬物バイオアベイラビリティーの増加（AUCおよび/または最大血漿濃度の増加）が観察された。ジゴキシン（心筋梗塞治療薬)ベラパミル、ジルチアゼム（高血圧、狭心症、不整脈治療用カルシウム拮抗薬)バルサルタン（降圧剤)ラノラジン（狭心症治療薬)パラセタモール。 101,155-164] ピオグリタゾン（2型糖尿病治療薬）を経口投与した場合、非糖尿病ラットではケルセチンを併用することでバイオアベイラビリティ（AUC0-）の増加が見られたが、糖尿病ラットではAUCの増加は統計的に有意ではなかった[165,166] シンバスタチン（コレステロール低下剤）およびシクロスポリン（免疫抑制剤）を経口投与した場合、バイオアベイラビリティの低下が見られた。 167-169] パラセタモールの場合、ケルセチン（5-20mg kg-1 bw）はラットにおけるパラセタモールのバイオアベイラビリティを増加させ[155]、一方で、100mg kg-1 bwのケルセチンを投与した2回目のラット試験では、パラセタモールの高用量経口投与による肝毒性を軽減した[170]。
臨床面では、ラットにケルセチンを25-100 mg kg-1 bwの用量で経口投与したところ、ペルフェナジンまたはレセルピン/α-メチル-p-チロシンの腹腔内投与による用量依存性のカタレプシーが減少した。 [171] 別の研究では、ケルセチンを25-300mg kg-1 bwの経口投与で、ハロペリドール誘発性カタレプシー（腹腔内投与）をU字型に減少させ、100mgケルセチン/kg bwで最も減少した[172] 。根本的なメカニズム（例えば、薬物のバイオアベイラビリティーの変化または他の薬物相互作用）はまだ解明されていない。
ヒトでは、1日当たり300～1500mgのケルセチンを単回または繰り返し摂取した場合、薬物相互作用に関する様々な結果が得られた（表1）。ニフェジピン（降圧剤）[173]、ロシグリタゾン（抗糖尿病剤）[174]、サキナビル（抗HIV剤）[175]、ジゴキシン[74]、ワルファリン（抗凝固剤）[75]、セフプロジル（抗生物質）では、薬物のバイオアベイラビリティに大きな変化は見られなかった。 176] ミダゾラム（鎮静剤）[73,127] およびタリノロール（降圧剤）では、バイオアベイラビリティの低下（または統計的に有意でない傾向のみ）が報告されている[72,177] シクロスポリン[178] プラバスタチン（コレステロール低下剤）[179] およびフェキソフェナジン（抗ヒスタミン剤）では、バイオアベイラビリティの増加が観察された[70]。
ヒトと動物の研究では、薬物のバイオアベイラビリティーに関して異なる結果が得られたケースもある。一例として、豚を用いた動物実験では、ケルセチン50mg/kg bwをジゴキシンと共同投与すると、ジゴキシンの血清レベルが上昇し、3頭中2頭が死亡した[162]。 74] 1kg体重当たり50mgのケルセチンを投与した動物（ラットおよびブタ）では、シクロスポリンのバイオアベイラビリティの低下が観察されたが[168] 、ヒトでは1kg体重当たり5または10mgのケルセチンを摂取した場合に、薬物のバイオアベイラビリティの増加が明らかになった[178] これらの不一致は、種の違い、使用したケルセチンの用量、試験した薬物および治療期間によって引き起こされる可能性がある。さらに、ケルセチンと薬物投与の時間的な間隔も、薬物のバイオアベイラビリティに影響を与える可能性がある。例えば、ウサギではベラパミル、ヒトではシクロスポリンのバイオアベイラビリティが、ケルセチンを薬剤投与の30分前に投与した場合、併用した場合に比べて高くなることが観察された[158,178]。
ケルセチンによる薬物バイオアベイラビリティーの増加をもたらす可能性のあるいくつかの分子メカニズムが議論されている。例えば、P糖タンパク質を介した細胞内の異生物の輸出の阻害、および／または主に腸管細胞における異生物代謝酵素（特にCYP3A4）の阻害などである[70,101,161-165]。 74,167-169,173,175] ケルセチン投与中の薬物の血漿レベルの低下は、異生物代謝酵素または異生物輸送システムの遺伝子発現の誘導によっても説明できるかもしれない。このようなプロセスは、ケルセチンの曝露期間が長くなるほど可能性が高くなると予想される。また、ケルセチンは、P糖タンパク質をコードする特定の遺伝子型に異なる影響を与える可能性があり（おそらく多剤耐性遺伝子の誘導を介して)これも薬物濃度の変化と関連する可能性がある[177]。 さらに、ケルセチンによる有機アニオン輸送ポリペプチド1B1の阻害も示唆されている[179]。 個々の薬物によっては、他のメカニズムも考えられる。ケルセチンとの相互作用が認められなかった上記の薬剤の中には、主に他のシトクロムP-450酵素で代謝されるもの（例えば、CYP2Cで代謝されるロシグリタゾンやCYP2C9で代謝されるS-ワルファリン）や、P糖蛋白質のサブストレーターではないものがある。
5. 結論
本レビューでは、単離されたケルセチン（例：単顆粒）の成人における栄養補助食品としての安全性を評価することに焦点を当てた。妊娠中および授乳中の女性、ならびに小児および青年は対象としなかった。これらの特定の脆弱なサブグループが除外されたのにはいくつかの理由がある。主に成人がこのようなサプリメントの主な対象者であり、関連する（宣伝された）効果があることが指摘された。しかし、成長期のネズミを用いた動物実験では、ケルセチンによる特定のホルモン作用が観察された（例：テストステロンレベルの変化）。これは、単離されたケルセチンを子供や青少年に投与する際の安全性に関する懸念を明らかにするものであり、さらなる解明が必要である。しかし、一般的には、小児および青年を対象としたヒト介入試験から得られた関連する安全性データが不足しており、この集団グループに関して確固たる結論を出すことができない。
同様に、妊娠中および授乳中の女性へのケルセチンの補助的摂取に関するヒト介入試験からの適切な安全性データも不足している。妊娠中の動物における生殖器系へのケルセチンの影響を検討した結果、ケルセチンの深刻な有害作用は示されなかったが、このデータは妊娠中の女性に対するケルセチンの安全性を確認するのに十分ではない。一般的に、妊娠中の女性は、特に高用量の分離成分を含む栄養補助食品を使用する前に、医師に相談すべきである。
本レビューでは、ケルセチンのサプリメントの安全性プロファイルの評価に関して、動物およびヒト介入研究が特に関連性が高いと考えられた。試験管内試験研究では、ほとんどの場合、非生理的な高濃度のケルセチンを使用しており、生体内試験で起こる複雑なケルセチンの動態パターン（代謝、輸送、および分配のプロセスを含む）を考慮することができないことを考慮して、試験管内試験研究から得られた知見は機構的な側面についてのみ含まれている。
ケルセチンを経口投与した動物では、いくつかの潜在的な重要な安全性が確認された。ラットにおける化学的に誘発された腎毒性に対するケルセチンの影響を調査した1つの慢性毒性動物試験および2つの試験に基づき、特に高用量のケルセチンは、主に損傷を受けた腎臓において腎毒性の増強を引き起こす可能性があるといういくつかの証拠が提供された。これまでに得られたヒト介入試験の限られたデータでは、腎機能への悪影響は指摘されていないが、動物試験で得られた知見を無効にするには十分ではない（特に腎機能障害のあるインディケータに対して）。
動物を用いた腫瘍研究（様々な既知の発癌物質により腫瘍を誘発した）では、ケルセチンの腫瘍発生に対する影響は認められないか、あるいは防御的であることが明らかにされているが、いくつかの腫瘍促進研究では、ケルセチンが、特にエストロゲン感受性の高い癌細胞タイプにおいて、既に存在する癌細胞の増殖を促進する可能性が示唆されている。ケルセチンが抗癌作用を示す可能性と腫瘍促進作用を示す可能性の1つのメカニズムは、動物モデルで使用された発癌物質のバイオアベイラビリティーに対するケルセチンの影響である。さらに、酸化ストレスを誘発して腫瘍発生に悪影響を及ぼすなど、他のメカニズムも考えられる。したがって、食事からのケルセチン摂取量を明らかに超える量の単離されたケルセチンを補充することが、特定の条件下で、すなわち、例えば、エストロゲン依存性の腫瘍疾患を持つ個人において、ヒトにおいても腫瘍促進作用を持つかどうかは未解決の問題である。
さらに、成熟した雄ラットを用いたいくつかの短期動物試験（10〜16日間）では、ケルセチンが循環ホルモンレベルに影響を与え、血漿テストステロン濃度の上昇を引き起こす可能性があることが明らかになったが、同等のケルセチン用量（1日1kg体重あたり50〜150mg）を用いた長期試験（7〜10週間）では、そのような影響は見られず、むしろ一時的な影響であることが示唆された。ヒトでは、1件の介入研究で、若い男性を対象に1日当たり1000mgのケルセチンを8週間にわたり補助的に摂取しても、テストステロンレベルの変化は示されなかった。しかし、この問題はさらに明確にする必要がある。
単回または短期間のケルセチン投与による薬物のバイオアベイラビリティーへの影響と、その基礎となる可能性のあるメカニズムについては、使用した生物種、適用した薬物、ケルセチンの用量と薬物の用量、治療期間、およびケルセチンと薬物の投与の時間的な間隔によって、さまざまな結果が得られた。ヒトの場合、ケルセチンのサプリメントといくつかの薬剤との相互作用が観察されたことから（例：シクロスポリン、プラバスタチン、フェキソフェナジンのバイオアベイラビリティーの増加)ケルセチンのサプリメントを併用することには注意が必要である。しかし、薬物のバイオアベイラビリティーの変化によって引き起こされる臨床的な関連性については、まだ解明されていない。ケルセチンによって薬物のバイオアベイラビリティが向上すると、薬物の有効性が高まる可能性があるが、同時に薬物の副作用の可能性も高まり、その場合は薬物の投与量の調整が必要になるかもしれない。また、ケルセチンによるバイオアベイラビリティの低下は、薬剤の有効性を低下させる。特に、ケルセチンとの相互作用プロファイルが不明な薬剤や、動物実験でケルセチンとの相互作用が認められた薬剤（タモキシフェン、ベラパミル、シクロスポリンなど)あるいはケルセチンによる薬物バイオアベイラビリティーの変化がすでにヒトで確認されており、さらなる研究が必要な薬剤（ミダゾラム、タリノロールなど）に焦点を当てて、ケルセチンと薬剤との相互作用の可能性についてさらなる研究が必要である。
単離されたケルセチンを単一化合物として、またはビタミンCと組み合わせて、最大で1,000mg/d-1（ケルセチンの日食摂取量を大幅に超える）の高用量を成人被験者に12週間投与したヒトの介入試験における有害事象の発生については、報告された有害事象の発生率は非常に低く、そのような事象はいずれも軽度であったとしている。しかし、有害事象の発生または非発生、あるいは関連する安全性パラメータの測定に関する詳細な情報を提供したヒト試験はごくわずかであったことに留意すべきである（このような状況は、栄養補助食品の成分として使用される他の物質でもよく見られる）。したがって、あるヒト介入試験で有害事象が報告されなかったからといって、有害事象が観察されなかったという証拠にはならない。
ケルセチン単体またはビタミンCとの併用による介入試験では、1日1,000mgまでのケルセチンを1ヵ月間摂取した後、頭痛が1例、軽度のうずきが1例認められた。また、C型肝炎患者を対象とした小規模な研究では、ケルセチンの用量（250〜5000mg/d-1,28日間）に応じて軽度の胃の不調が報告されたが、食事と一緒にケルセチンを投与することで解消された。しかし、これらの研究はほとんどが治療期間が短く（12週間)ケルセチンを（ナイアシンを含むまたは含まないビタミンCとの共治療に加えて）他の副次的手段と組み合わせて適用しているケースもあり、一部の重篤な基礎疾患を持つ人を対象としており、有害事象の発生／非発生に関する詳細な情報は得られていない。さらに、ケルセチンを単独またはビタミンCと併用した介入試験から得られた、安全性に関連する他のパラメータに関する情報は少ない。これらの限界を念頭に置くべきであり、これらの研究結果は、一般集団に対する（かなりの食事摂取量を超える）化合物としてのケルセチンの補充の安全性に関して、特にケルセチンの高補充量（1000mg d-1）を長期的（12週間以上）に適用する場合には、いくらか慎重に解釈すべきである。今後、単離されたケルセチンのサプリメントを用いた介入研究を行う場合は、起こりうる副作用の調査も含めるべきであり、理想的には腎機能などの特定の臨床的安全性パラメータを測定し、関連する科学論文に明確な詳細を記載することが望ましい。
動物で得られた結果に加え、ヒトでのデータが限られていることによる不確実性や、動物で得られた知見をヒトに外挿することの難しさを考慮して、特定の潜在的リスクグループが特定されている（図2参照）。腎機能障害のある患者は、高用量のケルセチンを長期的に補給する際の潜在的なリスクグループとなる可能性があるが、これはケルセチンが特にげっ歯類の前処置された腎臓に作用する可能性を考慮したものである。ケルセチンは主にエストロゲン依存性の癌において腫瘍を促進する可能性があることが動物実験で明らかになっているため、エストロゲン依存性の癌と現在診断されている患者、またはそのような病気の既往歴がある患者には、高用量の単離されたケルセチンを補給することが重要であると考えられた。薬物を服用している人は、特にケルセチンとの相互作用が知られている薬物や相互作用のデータがない薬物については、栄養補助食品として分離ケルセチンを使用する前に医師に相談することが推奨される。
略語
AUC（曲線下面積），BCRP（乳がん抵抗性タンパク質），bw（体重），ER（エストロゲン受容体），FDA（米国食品医薬品局），GRAS（一般に安全と認められている），nQ（ケルセチン補充群の参加者数），NTP（米国国家毒性プログラム），PhIP（2-アミノ-1-メチル-6-フェニルイミダゾ[4,5-b]ピリジン）。