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Role of Human Brown Fat in Obesity, Metabolism and Cardiovascular Disease: Strategies to Turn Up the Heat
要旨
ヒト褐色脂肪組織（褐色脂肪組織）は 2009年に複数の独立したグループによって再発見され、低温曝露後の陽電子放出断層撮影およびコンピュータ断層撮影スキャン分析でグル経過アナログ放射性物質18F-フルオロデオキシグル経過が深く取り込まれていることから判断されるように、成人でも褐色脂肪組織が存在し、活性化していることが示された。
褐色脂肪組織を活性化することの臨床的意義は、褐色脂肪組織の高い代謝活性とエネルギー消費（安静時エネルギー消費、食事誘発性熱発生、低温誘発性熱発生）を刺激する役割に関連しており、それが脂肪率を低下させる魅力的なターゲットとなっている。さらに、グル経過および脂質を酸化する能力により、褐色脂肪組織の活性化は、グル経過および脂質レベルをそれぞれ減少させることにより、有益な代謝および心血管系の効果も潜在的に発揮する可能性がある。
このレビューでは、エネルギー消費および体脂肪蓄積の管理、ならびにグル経過および脂質代謝への影響に焦点を当て、肥満、代謝、および心血管疾患の予防と治療におけるヒト褐色脂肪組織の潜在的な役割について説明する。本論文では、ヒト褐色脂肪組織を活性化するために現在研究されている戦略についてもまとめている。
キーワード
18F-フルオロデオキシグル経過、陽電子断層撮影、コンピュータ断層撮影、ブラウニング、エネルギーバランス、運動、薬理学的薬剤、食事性化合物、低温曝露。
はじめに
肥満は過去数十年の間に指数関数的に増加したパンデミックと考えられている。200カ国1,920万人の参加者を対象に実施された研究によると、2025年までに世界の肥満の有病率は男性で18%に達し、女性では21%を超えることが示されている1。 心血管疾患（心血管疾患）は世界的に死因の第1位となっている。世界保健機関（WHO）のデータによると 2015年に心血管疾患で死亡した人は推定1,770万人で、全世界の死亡者数の31%を占めている。欧州では 2017年の全死亡者の45%を心血管疾患が占めており、欧州の大多数の国では男女ともに主な死因となっている。心血管疾患を有する人や、糖尿病（DM）や脂質異常症などの1つ以上の危険因子の存在により心血管リスクが高い人は、早期発見と管理が必要である。肥満と闘い、心血管疾患を減少させるための現在の知識と戦略では不十分であり、新しいアプローチを活用し、活用しなければならないことは明らかである。ここでは、エネルギー消費と体脂肪蓄積の管理、およびグル経過と脂質代謝への影響に焦点を当て、心血管疾患の予防と治療におけるヒト褐色脂肪組織（BAT）の潜在的な役割について説明する。さらに、このレビューでは、最近報告されたヒト褐色脂肪組織を活性化するための戦略をまとめている（図1）。
褐色脂肪組織 定義と生理的基盤
哺乳類では、脂肪組織は主に白色脂肪組織（WAT）と褐色脂肪組織の2つの形態で存在している。この2つの組織は、全身のエネルギー代謝において相反する役割を持っている。WATはブドウ糖や脂肪酸に含まれるエネルギーをトリアシルグリセロールという形で蓄え、遊離脂肪酸という形でエネルギーを放出する能力を持っているのに対し、褐色脂肪組織は脂肪酸やブドウ糖の酸化によって熱としてエネルギーを放出する能力を持っている。寒さにさらされると交感神経系（SNS）からノルエピネフーリンが放出され、これが褐色脂肪細胞を活性化してアンカップリングプロテイン1（UCP1）活性を誘導し、アンカップリング好気性呼吸を増加させる2。褐色脂肪組織の特徴は、血管化が進んでいることと、小さな脂質滴と大量のミトコンドリア2を含む細胞質により、薄いピンク色から濃い赤色の色調を呈していることである。これは白色脂肪細胞とは対照的で、細胞質には大きな単一の脂質飛沫と少ないミトコンドリアが含まれている。栄養と酸素の供給と放熱のためには、高い血管化が必要である。トリアシルグリセロールの貯蔵庫は、迅速なエネルギー供給のために必要であり、SNSの神経接続は、これらの特定の脂肪細胞の迅速な活性化を保証する。長時間の熱発生活動のために、組織は血液から基質（すなわち脂肪酸とグル経過）を受け取る。熱産生は、呼吸鎖のアンカップリングとATP合成を介して行われ、それは褐色脂肪細胞2内の固有の膜内ミトコンドリアタンパク質であるUCP1によって媒介される。しかし、UCP1に依存しない機構も役割を果たす可能性があることが示されている4。褐色脂肪細胞と呼ばれる別のタイプの脂肪細胞は、げっ歯類とヒトの両方のWAT内で発見されている5。ブライト細胞は多球形の形態をしており、ミトコンドリアが豊富で、UCP1を発現している。これらの細胞は、白色および褐色の脂肪細胞と特徴を共有しているという点で特異的である。WAT（「褐変」と呼ばれるプロセス）6におけるこれらの熱伝達能力のある細胞の発生は、慢性的な寒冷曝露、長時間のβアドレナリン刺激または運動に応答して大幅に増強され、これらの細胞の発生は、肥満、2型DM、および他の代謝性疾患6に対する抵抗性と関連している。したがって、副作用6を持たずに白色脂肪の褐変を刺激することができる潜在的な要因を調査する必要性が急務である。
褐色脂肪組織。歴史的観点から
スイスの博物学者コンラート-ゲスナーは、それが 「脂肪でも肉でもない[nec pinguitudo、nec caro]が、その間の何かである 」と述べたときに、人間の褐色脂肪組織の存在は16世紀7以来認められている。それ以来、人間の生理学における褐色脂肪組織の代謝的意義は何世紀にもわたって不明のままでした。ヒトの褐色脂肪組織は、非戦慄性の熱発生8をサポートするために新生児にのみ存在すると長い間信じられてた。 褐色脂肪組織の脂肪細胞の数は、最初の周産期を過ぎると減少し、成人のヒトにはそのような組織がほとんど残っていないか、あるいは全く残っていないと考えられてた。1972 年、ヒートン 9 は死体の解剖を行い、若年成人では 褐色脂肪組織 の存在を確認したが、高齢者では存在しないことを確認したが、その代謝活性は特定できなかった。数年後の1977年、Hassi 10はフィンランド北部のヒト成人における褐色脂肪組織の有病率が約10%であることを報告した。1981年には、Huttunen et al 11が、寒冷な周囲温度にさらされた労働者における褐色脂肪組織の存在を観察した。1990年代に、放射線技師が陽電子断層撮影およびコンピュータ断層撮影（PET/CT）スキャンで18F-フルオロデオキシグル経過（18F-FDG）を使用して代謝活性のある腫瘍を検出したところ12,13,グル経過の取り込み率が高い部位が左右対称になっていることが判明した14。これらの領域は鎖骨上および頸部に最もよく局在していた15-17。2002,Hany et al 18は18F-FDG-PET/CTスキャンを使用して、鎖骨上頸部で観察されたグル経過取り込みは実際に褐色脂肪組織によって媒介されていることを示唆した。同時に、Cohade et al 19,20は、鎖骨上領域におけるグル経過の異常な取り込みを意味する「鎖骨上領域脂肪の取り込み」（「USA-脂肪」）という用語を紹介した。彼らはまた、USA-脂肪は典型的には両側性で対称的であり、強度が高く、線状よりも多焦点性であることが多く、脂肪20に位置していることを示した。
結局、成人ヒトにおける活性褐色脂肪組織の存在とその代謝的意義は 2007年15に述べられた。2009年には、5つの独立した研究グループが、寒冷曝露後のPET/CT分析による蓄積性グル経過アナログ18F-FDGの深遠な取り込みから判断されるように、ヒト成人において褐色脂肪組織が存在し、活動的であることを示した16,21-24。18F-FDGの取り込みが高い領域からの生検では、UCP1 24の存在が明らかになり、組織が本当に褐色脂肪組織であることを示す証拠となった。さらに、ヨードチロニン・デイオジナーゼ2およびβ3アドレナリン受容体が21存在しており、ホルモンおよび薬理学的刺激の両方に対するヒト褐色脂肪組織の潜在的な応答性を示していた。それ以来、PET/CTスキャン分析で評価した褐色脂肪組織による18F-FDGの寒冷誘導取り込みが、ヒト褐色脂肪組織の量と活性を定量するための最も一般的な方法となっている25。18F-FDG-PETが標準化された取り込み値（SUV）26として表されるグル経過取り込みに関する情報を提供するのに対し、CTは解剖学的情報を提供し、ハウンズフィールド単位（HU）として表される放射密度に基づいて、脂肪組織および軟部組織を含む様々な組織を識別することができる。
褐色脂肪組織 現在の知識と臨床への影響
現在、褐色脂肪組織が存在し、ヒト成人において熱的に活性であることは疑いの余地がない。褐色脂肪組織による寒冷誘導性18F-FDG取り込みを用いた研究では、褐色脂肪組織の活性は年齢とともに低下し、22,27-29歳では、体格指数（BMI）22,28および内臓脂肪率23,28と逆相関があり、男性では女性よりも低く、19,22,28,30歳では女性よりも低く、民族性31の影響を受けていることが示されている。急性寒冷曝露の研究を超えて、褐色脂肪組織の活性と量が外気温22にも影響され、冬に高くなる季節変動をたどるという証拠がある32。同様に、皮下脂肪組織中のベージュ色の脂肪細胞のレベルは季節変動を示す33。科学的なコミュニティは、成人に存在する褐色脂肪組織の量について推測しており、50〜60ml 21,34,70ml 16,100ml 22,35,および300ml以上36に及ぶ平均値を報告している。現在のところ、どれが本当のヒトの褐色脂肪組織量37なのかはよくわかっていない。これらの違いの主な理由は、ヒトの褐色脂肪組織体積と活性を定量化するためのPET/CTの前のコールドプロトコル25と同様に、最も適切なHUとSUVのしきい値についてのコンセンサスが不足していることである。2016,専門家パネルは、研究間の比較を容易にするために、ヒト褐色脂肪組織の18F-FDG-PET/CT分析を実施するための一連の推奨事項（Brown Adipose Reporting Criteria in Imaging Studies, BARCIST 1.0）6を発表した。
褐色脂肪組織の活性化は、その高い代謝活性と、安静時エネルギー消費、食事誘発性熱発育（MIT)寒冷時熱発育（CIT）などのエネルギー消費を刺激するという潜在的な役割に関連しており、脂肪率を低下させる治療法の魅力的なターゲットとなっている。さらに、グル経過および脂質を酸化する能力により、褐色脂肪組織活性化はまた、グル経過低下作用および脂質低下作用を含む有益な代謝効果6,38,39も発揮する40。したがって、褐色脂肪組織活性化は心血管疾患を予防または逆転させることができる可能性がある。いくつかの褐色アディポカインは、褐色およびベージュ色の脂肪細胞から分泌される調節因子であり、内分泌作用、副分泌作用、および自己分泌作用41を示し、好ましい心血管効果を発揮する可能性がある。
褐色脂肪組織代謝の定量化：方法論的考察
褐色脂肪組織の量と活性の評価の代理としての18F-FDG取り込みの価値を判断するには、ベージュおよび褐色脂肪細胞による内在化後のグル経過の運命を理解することが重要である。褐色脂肪組織によるグル経過の取り込みは、ノルアドレナリンシグナル42によって細胞膜に向かって移動するグル経過トランスポーター（GLUT1)またはインスリン43に反応して移動するGLUT4のいずれかによって媒介される。多くの研究では、内在化したグル経過が直接燃焼に利用されると主張されているが、実際には低温曝露はグル経過31よりも脂肪酸の酸化を増加させる。また、褐色脂肪組織をβ3アドレナリン受容体アゴニストによって選択的に活性化させたマウスの研究では、褐色脂肪組織の活性化は脂肪酸の酸化を増加させ、グル経過の酸化は影響を受けないことが確認されている44。褐色脂肪細胞を用いた最近の研究では、放射性標識されたグル経過の二酸化炭素への変換は、トリグリセリド（TG）の細胞内生成に関与するジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ-2（DGAT-2）の存在に厳密に依存していることが示された45。これらのデータは、内在化されたグル経過は主に細胞内のTGのプールを回復するためにde novo lipogenesisに使用され、そこから脂肪酸がβ酸化によって熱産生のために解放されることを示唆している46。この概念は、細胞内のTG加水分解を阻害することで寒さで誘発される褐色脂肪組織代謝が抑制され、その結果、震えが増加することを示すヒトの研究で確認された47。明らかに、貯蔵されたTGからの細胞内脂肪酸の遊離は褐色脂肪組織活性に不可欠であり、グル経過の取り込みでは十分に補うことができない。
では、なぜ加齢や体重増加に伴ってグル経過の取り込みが減少するのであろうか？非常に興味深いことに、褐色脂肪組織による18F-FDGの取り込みは、肥満者対除脂肪体重16,中年者対若年者48,および2型糖尿病患者対健康者48で低いが、褐色脂肪組織による遊離脂肪酸（18F-フルオロ-6-チアヘプタデカン酸、18F-FTHA）および褐色脂肪組織の酸化的代謝（11C-酢酸）の取り込みは、高齢者および2型糖尿病患者48では低くはない。これらのデータは、褐色脂肪組織による18F-FDGの取り込みの減少は、単に褐色脂肪組織の「活性」の低下を意味するのではなく、むしろグル経過の取り込みに関して褐色脂肪組織のインスリン抵抗性を反映していることを示唆している。実際、褐色脂肪組織によるグル経過の取り込みは、空腹時49に誘導されるインスリン抵抗性によってすでに障害されている。
したがって、インスリン誘導性GLUT4の細胞膜への転座がヒト褐色脂肪組織による18F-FDGの貪欲な取り込みに必須であり、その効果はノルエピネフーリン誘導性GLUT1転座よりも優勢であると推測される50。
要約すると、低温曝露時の18F-FDGの取り込みは、褐色脂肪組織を可視化し、褐色脂肪組織活性を定量するための最も一般的な方法であるが、この方法はインスリン感受性の高い成人の若年者にとっては特に有用であると思われる。実際、鎖骨上体温は若い男性青年の18F-FDGの取り込みと正の相関がある51。しかし、褐色脂肪組織による18F-FDGの取り込みはインスリン抵抗性によって著しく損なわれるため、例えば高齢者の集団で褐色脂肪組織の真の活性（熱産生）を評価するのにはあまり適していない。ヒトの褐色脂肪組織によるリポ蛋白リパーゼ（LPL）依存性リポ蛋白処理のための適切な（まだ開発されていない）トレーサーは、褐色脂肪組織におけるTG由来の脂肪酸の広範な取り込みを示すために必要である。成功すれば、このようなトレーサーは、ヒトの褐色脂肪組織活性を評価する上で、18F-FDGおよび18F-フルロ-6-チア-ヘプタデカン酸（FTHA）よりも優れていることが証明される可能性がある。
心血管疾患の予防および／または治療における褐色脂肪組織の可能性
肥満管理における褐色脂肪組織とエネルギーバランスの役割
熱発育を増加させることは、肥満および関連する併存疾患を予防および戦闘するための選択肢の一つと考えられてきた。マウスでは、褐色脂肪組織は安静時代謝率と適応的熱発育、すなわち寒冷誘導性熱発育（CIT）とMIT 2の両方の20%52に関与しており、完全に刺激された場合には総エネルギー消費の最大60%を占めることができる53。ヒトの褐色脂肪組織生理学に関する研究はまだ少ない。i) ヒトの褐色脂肪組織は、体温中性環境での安静時および食後に活動的であるか。 ii) ヒトの褐色脂肪組織の発熱能力は、エネルギー消費および体重管理に有意な影響を与えるのに十分であるか。
ヒトの褐色脂肪組織は、すべての人ではないにせよ、ほとんどの人で寒冷に曝露されると代謝活性になる。寒冷曝露は、たとえ軽度の低温であっても、ヒト褐色脂肪組織の酸化代謝34,54,55,血流54,55,グル経過取り込み16,21-24,30,および脂肪酸取り込み34,47を有意に増加させる。注目すべきは、褐色脂肪組織の主な機能は、哺乳類が寒さにさらされたときに体温を維持するために熱を産生することである。したがって、寒冷曝露時には褐色脂肪組織がリクルートされることはあっても、ヒトの褐色脂肪組織は熱中性条件下では代謝的に活性化されないというのがもっともらしいと思われる。実際、成人ヒトを対象に18F-FDG-PET/CTを用いて熱中性環境での褐色脂肪組織を評価した初期研究では、検出可能な褐色脂肪組織が提示されたのは3-20%の人のみであった19,22,56。その後、褐色脂肪組織評価のためにPET/CTスキャンに15O-O2を使用した2つの研究では、褐色脂肪組織は確かに熱中性条件下で代謝活性があり、最大低温活性化後の代謝活性の半分以上に相当することが示され、ヒトの褐色脂肪組織が熱中性環境で熱的に活性であることが確実に証明された54,55。
ヒトにおける褐色脂肪組織の活性化が食事摂取後に起こるかどうかは、主に18F-FDGを用いて研究されており、議論の余地のある結果を示している。Scholghら57は、寒冷暴露後に18F-FDGの取り込みが増加することを発見したものの、高カロリー食後には褐色脂肪組織の18F-FDG取り込みは増加しなかったと報告している。Vriezeら58.は、空腹状態と比較して、食後に寒冷誘起褐色脂肪組織 18F-FDG取り込みが減少することを示した。一方、日比ら59.は、検出可能な褐色脂肪組織 18F-FDG取り込みのある参加者では、検出可能な褐色脂肪組織 18F-FDG取り込みのない参加者よりもMITが高いことを示した。これに関連して、Vosselmanら60は、食後に褐色脂肪組織 18F-FDGの取り込みが高いことを発見したが、MITと褐色脂肪組織活性の間には関連性がないことを示した。注目すべきは、インスリンの注入は褐色脂肪組織血流を増加させることなく18F-FDGの取り込みを増加させるので、インスリン誘発の18F-FDG取り込みが必ずしも高い熱発育を意味するわけではないことが以前に証明されていることである。これは、両方の61を増加させる寒冷曝露とは対照的である。興味深いことに、U Dinら62は15O-O2,15O-H2O、18F-FTHAを用いて褐色脂肪組織の食後代謝を評価し、寒冷曝露と比較した。また、食後のヒト褐色脂肪組織の遺伝子発現を比較し、WAT遺伝子発現と比較した。その結果、炭水化物を多く含む食事を摂った場合、褐色脂肪組織の酸素消費量と血流が軽度の寒冷曝露時と同程度に増加することが示された。さらに、食後の褐色脂肪組織非エステル化脂肪酸の取り込みが減少したにもかかわらず、この取り込みは褐色脂肪組織酸素取り込みおよび血流増加と高い相関があることを発見した。このことは、脂肪酸代謝に関与するいくつかの遺伝子の発現が増加していることと相まって、全身の代謝が主に炭水化物の酸化62に依存している条件下でも、褐色脂肪組織の熱発育に脂質代謝が重要な役割を果たしていることを示唆している。
褐色脂肪組織の活性化は、必ずしも全身のエネルギー消費に有意に寄与することを意味するものではない。実際、ヒトの褐色脂肪組織が熱発育にどの程度寄与するかについては、現在も議論が続いている。げっ歯類の生体エネルギーデータを仮定すると、活性化された50gの褐色脂肪組織は安静時エネルギー支出に約5%寄与すると推定されている17,21。安静時エネルギー支出の5%の慢性的な増加は約100kcal/日になり、これはエネルギー支出の増加に対する代償的な反応がないと仮定して、年間約4.7kgの脂肪質量の損失に翻訳する可能性がある63。最も楽観的な推定では、最大にして継続的に活性化された場合、若い男性の250gの褐色脂肪組織は1日あたり520kcalもの量を占める可能性があることが示された64。
これらのデータに基づいて、活性化された褐色脂肪組織は体重減少を誘導し、肥満傾向に影響を与え、その結果、2型糖尿病やその他の関連する代謝性疾患の発症リスクに影響を与える可能性がある。しかし、寒さによる褐色脂肪組織の血流アップレギュレーションはマウスではヒトよりも大きいことが観察されており、ヒトの褐色脂肪組織のグル経過取り込み能力はげっ歯類の10倍も低いことに注意が必要である55。Van der Lansら65は、寒冷順化10日後の非震え性熱発育の増加（安静時代謝量の16%）を示し、これは褐色脂肪組織のリクルートに起因すると結論づけた。彼らは、骨格筋のミトコンドリアのアンカップリングが広背筋生検65では増加しなかったという知見に基づいて、この仮説を立てた。しかし、深部骨格筋は、より表層的に位置する側広筋34よりも、筋の非戦慄熱発生の代表的なものであるように思われることに注意すべきである。一方、PET/CTによる褐色脂肪組織活性の評価に15O-O2を使用した研究では、冷間活性化褐色脂肪組織は人間のエネルギー消費への寄与はわずかであることが示されている（すなわち、CITの増加のわずか1%）54,55,62。これらのあまり楽観的ではない数値に従うと、エネルギー支出に対する褐色脂肪組織の最大寄与度は15-25 kcal/日55,62,またはそれよりも低い54となる。さらに、この15O-O2アプローチは、ほとんどの大型哺乳類66と同様に、ヒトにおける非震え性の熱発 生は、ほとんどが骨格筋55に依存していることを示唆している。全身のエネルギー消費に有意な影響を与える褐色脂肪組織の可能性についてのこのような悲観的な見方は、報告されているヒトの褐色脂肪組織血流および一般的な生体エネルギーデータ（すなわち、正常なヘモグロビン飽和度および酸素抽出能力）67を考慮した計算によって補強されている。
最近の証拠をまとめると、ヒトの褐色脂肪組織は当初考えられていたほどヒトのエネルギー消費に寄与していない可能性があることが示唆されているが、非震え性の熱発生はほとんどが筋肉の代謝に依存しており、褐色脂肪組織は実質的な体重減少に寄与するほど直接的にエネルギー消費を増加させないことを示唆している。しかし、最近、褐色脂肪組織が非震え性熱発育（NST）に直接寄与するのではなく、内分泌的に寄与するのではないかということが提案されている54。これは、多くの研究が褐色脂肪組織の量および／または活性と全身のNSTとの間に正の関連を見いだした理由を説明するものであろう55,61,68,69。寒冷曝露時の骨格筋の代謝活動は筋群依存性があるようで、深部および中心部に位置する筋肉では悪名高いが、表面的な筋肉ではあまり顕著ではない34。重要なことに、寒冷誘導性18F-FDGの高い取り込みを示す筋群は、褐色脂肪組織デポの近くに位置している、すなわち、褐色脂肪組織鎖骨上および頸部デポの近くにある大腸長筋、胸鎖乳突筋、褐色脂肪組織鎖骨上デポの近くにある大腰筋
したがって、強力な褐色脂肪組織シークレットーム41が、これらの筋肉群において非戦慄性および戦慄性の熱発育66を調停していると推測したくなる。この興味をそそる仮説54は、さらに研究される必要があり、確認された場合、褐色脂肪組織がエネルギー摂取量70,71に及ぼす可能性のある効果は、褐色脂肪組織がエネルギーバランスに効果的に影響を及ぼすことができると結論づける前に対処されるべきである。
グルコース代謝における褐色脂肪組織の役割
最近、米国のDM発症率と世界的な耐糖能異常の有病率は、外気温が高いほど増加することが示された72。褐色脂肪組織は高温になると活性が低下する32,73ことから、褐色脂肪組織機能の障害がグル経過代謝に悪影響を及ぼす可能性が示唆されている。
グル経過代謝における褐色脂肪組織の役割に寄与する証拠は、主にマウス研究から得られている。我々のグループ44と他の研究者74,75は、高脂肪食およびウェスタンタイプの食事を与えられたマウスにおいて、寒冷またはβ3-ARアゴニストのいずれかによって褐色脂肪組織を活性化すると、体重増加が減少し、血漿グル経過レベルが低下することを示した。この有益な効果は、2つのメカニズムのいずれかに起因すると考えられる。第一に、活性化された褐色脂肪組織は、グル経過を内包する代謝の「シンク」として機能し、それによって高血糖を補正する可能性がある。これは、インスリン依存性GLUT4チャネルまたはインスリン非依存性ノルエピネフーリン誘導性GLUT1チャネル2のいずれかによって媒介される可能性がある。あるいは、活性化された褐色脂肪組織は、末梢インスリン感受性を高めるアディポカインを分泌し、それによって全身のグル経過代謝を改善する可能性がある41。この仮説は、褐色脂肪組織移植を用いた2つの独立した研究76,77によって支持されている。この研究では、インスリン76に関係なくグル経過恒常性が改善され、レプチン、アディポネクチン76,および線維芽細胞増殖因子21（FGF21）77の血漿レベルの上昇と一致していた。
重要な問題は、ヒト褐色脂肪組織もグル経過代謝を改善することができるかどうかである。寒冷誘導18F-FDG-PET/CTスキャンを介して決定された活性褐色脂肪組織のある健康なヒトとない健康なヒトの異なる血漿パラメータを測定した関連研究では、褐色脂肪組織がグル経過および糖化ヘモグロビン（HbA1c）レベルの有意な独立した決定因子であることが示され、褐色脂肪組織がヒトにおけるグル経過代謝において役割を果たす可能性があることが示唆されている78。実際、上記で概説したように、低温曝露時に、PET/CT分析で可視化できるように、ヒトの褐色脂肪組織は大量の18F-FDGを取り込み、組織の大きなグル経過クリアランス能力を強調している16,21,22,79。しかし、18F-FDG-avid 褐色脂肪組織はヒトの体内では不足しており、したがって、総グル経過取り込み量は褐色脂肪組織 34よりも骨格筋で42倍高いことが示されていることに留意すべきである。褐色脂肪組織によるグル経過の取り込みが主にGLUT1またはGLUT4トランスポーターを介して媒介されるかどうかは完全には知られていない。しかしながら、Oravaら61は、インスリン刺激が褐色脂肪組織の18F-FDG取り込みを骨格筋のそれに匹敵する程度まで著しく増強することを示し、GLUT4トランスポーターがヒト褐色脂肪組織によるグル経過取り込みに少なくとも部分的に関与していること、および組織がインスリン感受性であることを示唆している。これはまた、高齢者および2型糖尿病患者48において、褐色脂肪組織によるグル経過の取り込みが加齢48および体重増加16とともに減少する一方で、褐色脂肪組織による遊離脂肪酸（18F-FTHA）の取り込みおよび褐色脂肪組織の酸化的代謝（11C-酢酸）が低下しない理由を説明するものと思われる。このことから、インスリン誘導性GLUT4の細胞膜への転座は、ヒト褐色脂肪組織による18F-FDGの貪欲な取り込みに不可欠であると推測され、その効果はノルエピネフーリン誘導性GLUT1転座よりも支配的である50。
褐色脂肪組織の活性化がヒトにおける全身のグル経過代謝を実際に改善することができるという原理の証明は、Hanssenら69によって提供されている。彼らは、2型糖尿病患者における10日間の寒冷順化（約14～15℃）により、末梢インスリン感受性が著しく増加することを示した。これは、褐色脂肪組織による18F-FDG取り込みのわずかではあるが有意な増加と一致した。しかし、褐色脂肪組織による18F-FDG取り込みはかなり低かったので、顕著に改善されたインスリン感受性が褐色脂肪組織単独によるグル経過処理の亢進に起因するかどうかは疑問である。あるいは、で議論するように、褐色脂肪組織の活性化は主に褐色脂肪組織への脂肪酸のフラックスを増加させ、その結果、骨格筋を含む他の組織へのグル経過のフラックスが代償的に増加する可能性がある。おそらく、活性化された褐色脂肪組織は、骨格筋のインスリン感受性を高める結果となりうるアディポカインを放出する。実際、骨格筋におけるGLUT4転座の増加は、寒冷順化69時に観察された。ヒトの褐色脂肪組織が基質取り込みに直接寄与するだけでなく、有益なバトポカインを放出することによっても代謝表現型を改善する可能性は、今後の研究で興味深いものとなるだろう。
脂質代謝における褐色脂肪組織の役割
脂質代謝における褐色脂肪組織の顕著な役割は 2011年に初めてマウスで実証された。寒冷曝露により褐色脂肪組織による取り込みが促進され、血漿中のTG濃度が大幅に低下したことから、LPLと脂肪酸トランスロカーゼ（CD36）80が関与していると考えられる。その後のマウスのメカニズム研究では、活性化された褐色脂肪組織は、LPLによってTGに富むリポタンパク質から脂肪酸を選択的に取り込んでいることが示された81。その結果、活性化された褐色脂肪組織はTG-rich lipopoprotein残余を生成し、それはその後アポリポタンパク質Eで濃縮され、低密度リポタンパク質（LDL）受容体（LDLR）およびおそらくLDLR関連タンパク質（LRP）によって肝細胞上に取り込まれ、その結果、アテローム性アポリポタンパク質B含有リポタンパク質が減少し、アテローム性動脈硬化症の発症が減衰する44。同時に、褐色脂肪組織の活性化は、TGが豊富なリポタンパク質のLPL媒介処理中に過剰なリン脂質から高密度リポタンパク質（HDL）小粒子の生成を導く。これは、肝臓へのコレステロールフラックスの増加が、コレステロールの胆汁酸への効率的な肝内変換に結合され、糞便中の胆汁酸の分泌が増加したHDLのターンオーバーと逆コレステロール輸送82を加速したことを説明した80。褐色脂肪組織による栄養摂取を定量するために[14C]デオキシグル経過とグリセロールトリ[3H]オレイン酸を同時に使用したマウス研究では、一般的に、例えば褐色脂肪組織をGLP1受容体アゴニスト83,短鎖脂肪酸84,またはGタンパク質共役型受容体（GPR）120アゴニスト85で活性化した場合、グル経過と比較してTG由来の脂肪酸のより選択的な摂取が示された。実際、褐色脂肪組織の活性化は、マウス44とヒト31の両方で、グル経過酸化よりもむしろ脂肪酸化の亢進をもたらす。脂肪酸は、したがって、褐色脂肪組織酸化のための好ましい基質である可能性が高いが、グル経過は、以前にレビューされた46のように、一般的な脂肪細胞機能をサポートするATP生成と同様に、新規の脂肪形成のために使用される可能性がある。
PET/CT適合性のある18F-TGトレーサーが現在不足しているため、活性なヒト褐色脂肪組織がTG由来の脂肪酸を取り込むかどうか、またTG由来の脂肪酸の取り込みがグル経過の取り込みよりも選択的でインスリン抵抗性の影響を受けにくいかどうかはまだ不明である。寒冷曝露は、褐色脂肪組織 86による遊離脂肪酸トレーサー18F-FTHAの取り込みを増加させる。しかし、遊離脂肪酸の大部分はアルブミンに結合し、その後肝臓86によって取り込まれる。さらに、遊離脂肪酸トレーサーの使用は、特に、褐色脂肪組織におけるLPL発現が、褐色脂肪組織におけるその後の取り込みのための脂肪酸の局所的な遊離において重要な役割を果たしていることをマウスの研究が示していることを考慮すると、褐色脂肪組織による脂肪酸の総取り込みを非常に過小評価する可能性が高い。
これまでのところ、リポタンパク質代謝におけるヒトの褐色脂肪組織の役割は、間接的な観察研究から得られたものがほとんどである。ヒトの 褐色脂肪組織 量は TG 由来の脂肪酸サイクリングおよび脂肪酸酸化の増加と関連している。褐色脂肪組織陽性者は血漿TGレベルが低く、HDL-コレステロールレベルが高い 28。さらに、血管周囲脂肪組織におけるLPLの発現は、血漿TGレベルと負の相関があり、HDL-コレステロールレベルと正の相関がある88。さらに、18F-FDG-PET/CTで測定された検出可能な褐色脂肪組織を持つ人は、検出可能な褐色脂肪組織を持たない人に比べてLDL-コレステロール値が低い89。さらに、毎日の長時間の寒冷曝露は、高コレステロール血症の人の総コレステロールとLDL-コレステロールを低下させる90。動脈形成におけるLDL-コレステロールの因果関係を考えると、このことは、褐色脂肪組織の長期活性化がマウスで実証されたように、ヒトでは動脈硬化の進行を遅らせる可能性があることを示唆している44,82。
褐色脂肪組織を活性化する戦略
コールドトレーニング
実際、いくつかの研究では、急性寒冷曝露後のヒト褐色脂肪組織による18F-FDG取り込みの増加が示されている16,30,34。褐色脂肪組織による18F-FDGの取り込みは、外気温にも影響され、寒い月で高くなる32,73。
さらに、腹部の皮下脂肪組織における褐変マーカーの発現レベルは冬期に高くなるようである33,91。
これまでのところ、いくつかの寒冷化適応研究は、褐色脂肪組織活性化に関する相反する所見で実施されている。2つのプロトコルは、褐色脂肪組織の定量化直前に急性寒冷刺激を誘導するために使用されている：固定（すべての参加者のための同じ温度）と個別化された（参加者ごとに個別化された温度）冷却毛布やベスト、アイスブロッキング、手または足の水浸し、空気寒冷暴露、および機器の組み合わせ（例えば、空気寒冷暴露+冷却ベスト）30,92などのような異なる機器を用いた冷却プロトコル：30,92。いくつかの寒冷化試験では、褐色脂肪組織評価の前に、10日間の寒冷化の前後に、個人に合わせた冷却プロトコルを適用している69,93。注意すべきは、参加者は寒冷化介入中に耐寒性が向上したため、寒冷化介入後のPET/CTスキャンの前に個別化された冷却プロトコルの間、より低い温度にさらされていたことである。重要なことに、これは褐色脂肪組織による18F-FDGの取り込みに偏りがある可能性があり、18F-FDGの増加（26%）が観察されたのは、参加者をPET/CTの前に異なる温度に曝露したことによるものであり、それ自体が順応効果ではない可能性がある。別の研究では、PET/CTスキャンの前に固定の冷却プロトコルを適用し、褐色脂肪組織の18F-FDG取り込みが増加（43%）した94が、より長い低温順応介入を適用した。対照的に、別の研究95では、寒冷順化後の18F-FDGまたは18F-FTHA取り込みの変化は報告されていない。ある研究では寒冷化温度は10℃であったのに対し、他の研究では同じ冷却装置を使用したにもかかわらず、寒冷化温度は参加者の平均皮膚温度に合わせて個別化されていた（平均温度は〜14℃）ため、これらの議論の余地のある所見は温度の違いによるものである可能性がある。さらに、6週間の低温慣らし研究では、固定冷却プロトコルを適用した場合でも、褐色脂肪組織による18F-FDG取り込みの増加（58%）が示された68（表1）。褐色脂肪組織の刺激および定量の方法を標準化しようとする試みは25あったが、研究間の比較を容易にするためには、褐色脂肪組織活性化のための急性曝露に関するさらなるコンセンサスが必要であろう。
寒冷化試験の使用の主な欠点の一つは、このような介入によって誘発される参加者の熱的不快感である。この温熱不快感は性と民族96に依存しており、個人間86で差がある。これを解決するために、いくつかの著者は、寒冷化介入の期間（すなわち、日数や月数)セッションの期間（すなわち、寒冷化トレーニングの量)寒冷化暴露の温度（すなわち、寒冷化トレーニングの強度）を操作している。いくつかの研究では、1 日あたりの寒さに曝される時間数を増加させ 65,69,93（表1)研究期間全体で温度を一定に保つ一方で、10 日間の寒冷順化を適用した。他の研究では、より長い期間（4 週間、20 日間）とより寒い期間（10℃）の寒冷順化介入を適用した 94,97 例があり、寒冷介入を行わなかった日も含まれている。Leeら（98）は、参加者を30日間、毎晩10時間、軽度の寒冷刺激（19ºC）に曝露し、この寒冷刺激が褐色脂肪組織による18F-FDGの取り込みを増加させるのに十分であることを観察した。いくつかの研究65,69,93,98では、参加者の温熱感覚が報告され、参加者が順応し、耐寒性が改善されたことが示された。
しかし、持続的な長期寒冷順化が褐色脂肪組織代謝に及ぼす影響を調べるためには、さらなる研究が必要である。PET/CTスキャンを実施する前に、最適な冷却プロトコル（固定対個別化）を見つける必要がある。これまでのところ、すべての寒冷順化研究は、若くて痩せているか肥満の男性を対象に行われているため、熱的不快感と寒冷耐性が異なる可能性のある女性や高齢者を対象とした更なる研究が必要である。また、低温順応がWATの褐変を誘発するかどうかを解明するためには、より多くの証拠が必要である。
さらに、臨床的な観点からは、すでに心血管疾患を発症している人を対象とした寒冷順化の潜在的な効果を研究することは興味深いことである。
薬理学的製剤
寒冷順化は臨床現場での実施が難しく、患者にとって不快なものであるため、現在の研究では、褐色脂肪組織への交感神経の流出を増強する（すなわち中枢メカニズム）か、褐色脂肪細胞の直接的な活性化を介して、褐色脂肪組織活性と褐色化を増強する薬理学的戦略の同定に焦点を当てている（表2）。
β3アドレナリン受容体（β3-AR）アゴニスト
寒冷曝露は、β3アドレナリン受容体（β3-AR）2の活性化を介してマウスの褐色脂肪組織を刺激する。マウスの研究では、β3-ARアゴニストが脂肪量、グル経過レベル、血漿TG、コレステロール、さらには動脈硬化を低下させることが示されている44。最近、Cypessら99は、ヒト成人にβ3-ARアゴニストMirabegronを1回投与すると、褐色脂肪組織による18F-FDGの取り込みが寒冷曝露と同様に増加し、エネルギー支出の増加を伴うことを示した。ミラベグロンのようなβ3-ARアゴニストを長期投与した場合に、ヒトで褐色脂肪組織の活性化が得られるかどうかは、まだ明らかにされていない。他の種類のβ3-ARアゴニストを最大8週間投与した以前の臨床試験では、100-102の体重減少は認められなかった。これは、少なくとも部分的には、使用された用量が褐色脂肪組織熱発育を活性化するには不十分であったことに起因すると考えられる。あるいは、受容体の長期的な刺激は、その発現のダウンレギュレーションをもたらすかもしれない。もう一つの懸念事項は、ミラベグロンを含むβ3-ARアゴニストはまた、心臓上に存在するβ1-ARを含む他のARに対して親和性を有し、慢性的に投与された場合に望ましくない心血管系の副作用をもたらす可能性があるということである。今後の課題は、β3-ARに対する親和性が高く、β1-ARに対する交差反応性が無視できるβ3-ARアゴニストの開発である。
断食・ケトジェニックダイエット
FGF21 は、空腹時、ケトジェニックダイエット（高脂肪、低炭水化物)アミノ酸欠乏後に分泌されるホルモンである。FGF21 は主に肝臓で分泌されるが、WAT、褐色脂肪組織、骨格筋、膵臓β細胞などの他の組織でも分泌され、肝グル経過新生、脂肪酸酸化、ケト新生をもたらす。興味深いことに、マウスへのFGF21投与は、エネルギー消費を増加させ、褐色脂肪組織の熱発育を高め、血漿脂質レベルを低下させ、肥満104を減衰させる。さらに、単離されたヒト前アジポサイトをFGF21で刺激すると、ベージュ細胞が形成される105,106。2 型 DM の肥満ヒトに FGF21 類縁体を 4 週間投与すると、脂肪量、血漿中 TG、LDL-コレステロール値が低下する 107,108。ヒトにおけるこれらの効果が褐色脂肪組織の活性化と関連しているかどうかはまだわかっていないが、一般的にFGF21は褐色脂肪組織を活性化する新しい治療法として有望視されており、その結果、心血管疾患の発症を低下させる可能性があると考えられている。
ミラベグロン・シルデナフィル
薬剤の褐色脂肪組織への影響を分析した研究の主な所見は、研究デザインに基づいて注意を払う必要がある（表2参照）。ミラベグロン99とシルデナフィル109を用いた試験では、無作為化二重盲検、プラセボ対照試験が行われた。シルデナフィル109試験では、PET/CTスキャンによる褐色脂肪組織の評価は行われなかったが、皮下WAT（scWAT）生検が行われた。彼らは、シルデナフィルがscWATにおける褐変を増加させるとともに、主要な褐変脂肪転写物mRNA（UCP-1,DIO2,PGC-1α、およびPRDM16）の発現を増加させることを見出した。対照的に、他の研究110,111は対照群を使用しておらず、盲検化を報告していない。したがって、これらの薬剤のいくつかは、それらの潜在的な褐色脂肪組織活性化または褐変特性を確認するために、十分に管理されたデザインの研究でまだ試験されるべきである。
メトホルミン
動物実験では、生体内で褐色脂肪組織を活性化する他の有望な化合物が同定されている。我々は、APOE*3-Leiden.CETPマウスにおいて、抗DM薬メトホルミンが、この組織におけるAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）の活性化に関与するメカニズムを介して褐色脂肪組織活性化を促進することにより、血漿TGレベルを低下させることを示した112。メトホルミンはまた、2型DM患者においてわずかな体重減少を誘導し113,基質代謝を脂肪酸酸化の亢進にシフトさせる114。したがって、今後の研究では、メトホルミンの有益な（心臓）代謝効果に対するヒト褐色脂肪組織の寄与を研究することが興味深い。
グルカゴン様ペプチド-1（GLP1）
グルカゴン様ペプチド-1（GLP1）は、腸内L細胞から産生後に分泌されるインクレチンホルモンである。我々83と他の115は、マウス83とヒト115において、GLP1受容体の中枢アゴニズムが体重減少と血漿TGレベルの低下を伴う褐色脂肪組織熱発育を促進することを示している。興味深いことに、肥満の2型DM患者にGLP1受容体アゴニストであるエクセナチドとリラグルチドを1年間投与すると、エネルギー消費が増加することから、GLP1受容体アゴニストはヒトでも褐色脂肪組織を活性化する可能性があることが示唆されている115。
食事性化合物
TRPV1
寒冷曝露は皮膚や腸などに存在する一過性の受容体電位（TRP）チャネルを活性化し、SNS反応の活性化を可能にする。 興味深いことに、TRPチャネルは周囲温度117や痛み刺激118を感知するだけでなく、植物などの食品成分に自然に存在する特定の食物化合物の化学的受容体としても機能する。TRPチャネルの中でも、TRPバニロイド1（TRPV1)TRP-A1（TRPA1)およびTRP-メラスチン8（TRPM8）が褐色脂肪組織活性を高めるための最も臨床的に興味深いチャネルであることを示す強い証拠が出現した120。TRPチャネルの活性化によって、そのような食物化合物は、寒冷曝露を模倣し、それによってSNS流出116を強化することによって褐色脂肪組織を刺激することができるように思われる。興味深いことに、マウスの研究では、TRPV1アゴニストが肥満および心血管疾患リスク121から保護し、プロ炎症性経路122を阻害することが示されている。現在のエビデンスでは、TRPA1およびTRPM8アゴニストは、前臨床モデル123で褐変剤として作用するようであるため、脂肪率を低下させ、代謝障害に影響を与える有望なツールであることが示唆されている。
茶カテキン・カプシノイド
最も研究されている食事性化合物は、茶カテキンとエフェドリンに続くカプシノイドが含まれている。表2は、褐色脂肪組織による18F-FDG取り込みに対する食事性化合物の効果を分析した2018年4月までに実施されたヒト研究をまとめたものである。全体的に、この結果は、特定の食事性化合物の摂取によって健康な成人のヒト褐色脂肪組織を活性化し、リクルートすることがもっともらしいと思われることを示唆している。とはいえ、介入の研究デザインのため、結果には注意が必要である。重要なことは、治療前と治療後に18F-FDG PET/CTスキャン分析を実施した研究は、124-126の3件のみであるということである。さらに、同定された研究（n=7 124,125,127-130）のうち、二重盲検、無作為化、プラセボ対照という堅牢な研究デザインを採用しているのは半数のみであったようである。どの研究もscWATの生検を対象とした解析を報告していないため、分子レベルでのヒトWATにおけるこれらの食物化合物の影響はまだ不明である。18F-FDG-PET/CTスキャンの前に個人に合わせた冷却プロトコルを用いた二重盲検、無作為化、プラセボ対照、季節に合わせた試験などの追加試験が必要である。
ポリフェノール
食物性化合物が褐色脂肪組織活性に及ぼす影響を研究する動物モデルは、ヒト研究の次のステップに進むための基本的なものである。これまでに、褐色脂肪組織を活性化し、および／またはWAT131の褐変を増加させることが示されている食物化合物の長いリストがある。食物性化合物は摂取しなければならず、吸収され代謝される必要があることを考慮すると、げっ歯類を用いた生体内試験の結果は特に興味深いものである。これらの生体内試験の中でも、ポリフェノールは通常の食事に含まれていることから、盛んに研究されている。ポリフェノールはチョコレート、緑茶抽出物、ブドウ131に含まれている。これらのポリフェノールの一つである(-)-エピカテキンは、肥満マウス132においてWAT褐変を誘導することが示されている。もう一つのよく知られたポリフェノールであるレスベラトロールは、その多くの有益な特性のために、近年急激に注目されている。レスベラトロールは赤ブドウに多く含まれており、マウスのAMPK経路を活性化することでWATの褐変様表現型を誘導することが可能である133。133 レスベラトロールはまた、妊娠中の母親に食事134でレスベラトロールを補給した場合、子供のWATにおける褐色に似た脂肪細胞の発達を促進する。ラズベリーは、ポリフェノールを豊富に含むブドウと同様に、AMPK経路の活性化を介してマウスの褐色とベージュ色の両方の脂肪細胞の発達を促進する 135。タマネギの皮に存在する別の一般的なポリフェノールであるケルセチンもまた、マウスのWATにおける褐色様脂肪細胞の出現を促進することができる136,137。ケルセチンとレスベラトロールを食事に補充したものを組み合わせることで、Arias et al 138は、尿道周囲のWATにおける褐色様の表現型と、肩甲骨間褐色脂肪組織におけるUCP-1のより高いmRNAとタンパク質発現を発見した138。
クルクミン・シナモン
クルクミン（天然に存在するウコン）およびシナモンのようないくつかの天然フラボノイドおよび香辛料もまた、マウスで研究されている。Wang et al 139は、クルクミンが鼠径部WATの褐色様脂肪細胞の出現を増加させることにより、適応的な熱発育に役割を果たすことを示した。世界的に日常的に使用されているスパイスであるシナモンを肥満マウスに補給すると、皮下WAT140に褐色の表現型の脂肪細胞が出現した。これらの食物化合物のいくつかは、将来のヒト臨床試験で褐色脂肪組織を活性化してリクルートするために非常に有望である可能性が高く、心血管疾患の予防と戦闘のための重要なツールとして機能している可能性がある。
運動
運動をすると、エネルギー消費量が増え、熱産生量が増加する。褐色脂肪組織は熱を産生する。
さらに、中等度の強度の運動は震えを模倣しているため、震えと同様のシークレットームを誘導し、それによって褐色脂肪組織のリクルートと活性化に寄与し、それによって非震え性の熱発育能力を高めることが示唆されている105。最後に、褐変効果は、運動による脂肪量の減少によって生じる断熱性の喪失に対する代償反応であると主張する者もいる159。
ヒトでは、運動が褐色脂肪組織代謝に及ぼす影響を検討した予備的研究はごくわずかしか行われていない。Dinasらは、がん患者を対象とした横断的研究において、褐色脂肪組織による体温中性18F-FDG取り込みレベルが主観的に測定されたPAと正の相関があることを示した。しかし、この研究では、いくつかの方法論的限界があり、所見が偏っている可能性がある。今後の研究では、客観的に測定されたPAとヒトの褐色脂肪組織代謝との関連を決定すべきである。別の研究では、同じグループ162は、中等度のPAレベルを報告した参加者は、低レベルのPAを報告した参加者と比較して、腹部scWATにおける褐変マーカー（Peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator、PGC-1α、PPARα、またはPPARγ）の発現が高いことを示したが、一方で、UCP1発現のレベルは同様であった。2015,Vosselman et al 163は、持久力トレーニングを受けた男性は、座位のコントロールと比較して、褐色脂肪組織による18F-FDG取り込みのレベルが低いことを示したが、コホート間の腹部scWATのブラウニングマーカー発現に差は認められなかった。同様に、Singhal et al 164は、持久力トレーニングを受けた女性は、トレーニングを受けていない女性に比べて褐色脂肪組織による18F-FDG取り込みのレベルが低いことを報告している。別の観察研究（n=2人の持久系アスリートとn=10人の非訓練者）も同様の所見を報告している165。
ヒトを対象とした運動介入研究の結果は、議論の余地のある結果をもたらした。Motiani et al 166は、高強度（n=7人の参加者）または中強度（n=11人）のサイクリングを2週間行った後、褐色脂肪組織によるインスリン刺激（寒冷刺激ではない）18F-FDG取り込みが減少したことを報告した。Norheim et al 167は、中年男性26名を対象に強度と持久力の複合トレーニングを12週間実施し、腹部のscWATにおける褐変効果（UPC1,PRDM16,TBX1,TMEM26,CD137）やPGC1α、FNDC5のmRNAの変化は、正常血糖値の参加者と正常体重の参加者、およびDM前の患者167名のいずれにおいても観察されなかった。しかし、彼らは、正常体重の参加者と患者からのデータを合わせたときに、scWATにおけるUCP1のmRNA発現が1.82倍に増加したことを観察した167。残念ながら、Norheim et al 167は、運動介入前後の褐色脂肪組織代謝を測定しておらず、対照群もなかったため、確固たる結論を出すことができない。同様に、Tsiloulis et al 168は、6人の肥満男性を対象に6週間の持久力運動トレーニングを実施し、腹部scWATの褐変マーカー発現には効果がないことを見出した。
まとめると、褐色脂肪組織代謝とブラウニングにおける運動の潜在的な役割を示唆するげっ歯類研究からの生物学的根拠と経験的証拠がある。しかし、ヒトを対象とした予備的研究では、方法論の限界（観察的デザイン、寒冷誘導を行わないPET/CT、対照群がない、季節的影響、運動の種類、参加者のフィットネスレベルのコントロールがないなど）に関連して、矛盾した知見が示されている可能性がある161,169。ヒトの褐色脂肪組織代謝に対する運動の効果を解明するためには、十分なサンプル数を有する適切に計画された研究（無作為化比較試験）が早急に必要である。今後の研究では、異なるトレーニング様式（すなわち、持久力トレーニングと筋力トレーニング）169,強度（中等度と高 度)および持続時間169によって異なる適応が得られること、および効果が参加者のトレーニング状態（訓練を受けた人と受けていない人）に依存する可能性があることも考慮すべきである170。最後に、運動後に観察される褐色脂肪組織による18F-FDG取り込みの減少は、褐色脂肪組織活性そのものの減少ではなく、骨格筋171や全身脂肪利用172,173のような他の組織に対する運動の効果と同様に、より脂肪分解的な代謝（18F-FDG-PET/CTでは追跡されない）へのシフトを表している可能性があることを考慮すべきである。運動による褐色脂肪組織の活性化（ACTI褐色脂肪組織E、ClinicalTrials.gov ID: NCT02365129）ランダム化比較試験の結果から 18F-FDG-PET/CT 92で測定したヒトの褐色脂肪組織代謝に対する運動の効果についての洞察が得られるであろう。
結論
2009年にヒト褐色脂肪組織が再発見されて以来、褐色脂肪組織が肥満、代謝、心血管疾患に及ぼす潜在的な有益な効果に注目が集まっている。動物実験から得られた知見は、エネルギー消費（すなわち、安静時エネルギー消費、食事誘発性熱発 生、低温誘発性熱発生）のアップレギュレーション（図1)体脂肪蓄積の管理、およびグル経過と脂質の代謝における褐色脂肪組織の臨床的に非常に有望な意味合いを示唆しているが、ヒトでの結果はまだ乏しく、決定的なものにはほど遠い（表3）。ヒトの褐色脂肪組織の分析と定量化には多くの方法論的な問題があり、研究間の比較を容易にするために褐色脂肪組織活性の評価を標準化する試みがいくつか行われてきたが、研究間のセットアップと分析には依然として大きな不一致があり、決定的な結論を出すことができない。18F-TGを含む18F-FDGに加えて、18F-TGを含む新しいトレーサーの開発と使用は、研究間で観察された矛盾に対する答えを提供する可能性が高く、ヒトの健康における褐色脂肪組織の役割を解明するのに役立つ新たな挑戦的な研究課題を提供することになるだろう。ヒトの褐色脂肪組織を活性化するためには、寒さへの曝露、食事療法や薬理学的薬剤による治療、運動など、いくつかの戦略が研究されている（図1）。しかし、褐色脂肪組織の活性化および短期および長期的な心血管系の健康への影響に対するこれらの介入の完全な可能性を解明するためには、より良い研究デザインを用いたさらなる研究が必要である（表3）。