論文：ヒトの寒冷馴化：生理学、タイムライン、修飾因子（2021）

Human cold habituation: Physiology, timeline, and modifiers

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36106151/

2021年5月25日

Beau R Yurkevicius a, Billie K Alba a, Afton D Seeley a,b, John W Castellani a,

要約

馴化とは、多くの生物に見られる適応現象であり、繰り返し刺激に対する反応の減少によって定義される。

進化論的には、馴化は、繰り返し寒冷暴露を含む致死に至らない刺激に対する代謝資源の節約を可能にすることで、生物に利益をもたらすと考えられている。

代謝亢進および/または断熱適応は、長時間にわたる深刻な寒冷暴露後に起こり、それぞれ熱産生増加や末梢血管収縮などの寒冷防御メカニズムの強化につながる。

馴化は、短時間の軽度の寒冷暴露に対するこれらの適応に先立って起こり、おそらく直感に反して、皮膚温度の上昇、戦慄の減弱、寒冷感覚の減少によって示される寒冷防御メカニズムの低下を引き起こす。これらの慣れによる反応は、生命を脅かすほどではない寒冷ストレス下において末梢組織の温度を維持し、エネルギーを節約するのに役立っていると考えられる。

本総説の目的は、慣れを一般的な用語で定義し、ヒト以外の種における反応の証拠を提示し、過去の研究とヒトの寒冷慣れを支える潜在的な生理学的メカニズムに関する最新の重要な検討結果を提供することである。

我々の目的は、この研究分野への関心を喚起し、この生理学的適応を理解するためのさらなる実験を促進することである。

キーワード：適応、震え、血管収縮、皮膚温度、冷気暴露、冷水浸漬、体温調節、寒冷ショック反応

はじめに

人間は、寒冷環境にさらされると、寒冷暴露の回数、期間、および程度に応じて、さまざまな適応を示す。これまでに記録されている主な適応には、a) 代謝亢進、b) 断熱、c) 慣れによる反応がある[1,2]。代謝亢進による適応は、代謝熱産生の増大、特にしばしば振戦熱産生の増大として定義されてきたが、このタイプの反応を裏付けるデータは少ない [3]。最近のデータでは、非振戦熱産生がこの熱産生増大の一部である可能性を示唆している。断熱による適応は、皮膚血管収縮の増大によって特徴づけられ、皮膚温度の低下と末梢熱損失の減少をもたらす。現代社会では、防寒や代謝亢進による適応はあまり見られず、現代の衣類や暖房の効いた建物や自動車などの発達により、冬でも快適な温度を保てる環境で過ごすことが一般的である。 興味のある読者は、慢性的な寒冷ストレスに対する代謝亢進と防寒による適応に関する詳細なレビューを参照されたい[1,2,4,5]。

本稿では、現代社会において最も一般的な寒冷適応である寒冷慣れに特に焦点を当てる。これは、冬の間、寒さにさらされる身体の部位を最小限に抑えようとする快適性追求の傾向によるものである。寒冷暴露に対する慣れは、通常、皮膚の冷却は引き起こすが深部体温の低下は引き起こさない環境で観察される。このような環境は、短時間または軽度の全身または局所的な寒冷暴露によって引き起こされる[1]。寒冷馴化は、皮膚血管収縮および/または代謝熱産生の減弱（すなわち、増加幅の縮小）によって特徴づけられる。 寒冷馴化に伴う他の生理学的変化には、血圧（BP）反応の減弱およびカテコールアミン放出の減少がある[6-8]。 寒冷馴化はまた、春と秋を比較した場合に、穏やかな日（10-15℃）がはるかに暖かく感じられるように、寒冷感覚の減少をもたらす。

以下は、国際生理科学連合（International Union of Physiological Sciences）が定義した用語の一般的な定義である[9]。適応（adaptation）という用語は、「ストレスの多い環境全体によって生じる生理学的負荷を軽減する変化」を指すために使用される。順応および順化という用語は、ストレスの多い環境に長期間または繰り返しさらされることによって起こるあらゆる適応的変化を指す場合、互換的に使用されることが多い。この2つの用語は、実験的に誘導された、または研究室での暴露を指す順化と、気候、季節、または場所による自然な暴露を指す順化とで、若干異なる。馴化は「反復刺激に対する反応または知覚の減少」と定義される。本レビューでは、適応を総称として使用し、順化と馴化はプロファイル化された研究における曝露の種類を区別するために使用し、馴化は急性寒冷曝露中に観察される典型的な反応の減少を説明する際に使用する。

本レビューの目的は、慣れを一般的に定義し、ヒト以外の種における反応の証拠を提示し、そして最も重要なこととして、過去の研究とヒトの寒冷慣れを支える潜在的な生理学的メカニズムについて最新の重要な検証を行うことである。寒冷環境に対するこのような適応を探求することは、軍人、屋外労働者、アスリートなどの特定の集団にとって重要である可能性がある。私たちの目的は、この研究分野への関心を喚起し、寒冷順化に関する生理学的な理解を深めるためのさらなる実験を推進することである。

一般的な慣れ

従来、慣れとは、繰り返し刺激に対する神経系の反応の減少を意味していた。知覚された刺激が繰り返されると、自律神経反応が減少し、中枢神経の遠心性出力が鈍くなることが多い。この自律神経の鈍麻は、繰り返し受ける刺激に対する知覚の低下によるもので、生物が重要でない刺激を無視して、より重要な刺激に集中できるようにしていると考えられている。また、慣れは、生物が生存率を高めるために、有害でないものを自然に学習する基本的な「学習」または記憶プロセスであるとも説明されている[10]。多くの慣れの反応は、生理学的負担を軽減する保護メカニズムとして進化の過程で保存されてきた可能性が高い。ストレスに対する慣れ、特に視床下部-下垂体軸（HPA）および交感神経系（SNS）の活性化因子（拘束、新しい環境、水没、騒音、心理社会的ストレスなど）は、動物と人間の両方で一貫して観察されている [11,12]。ストレスシステムの活性化は代謝的に多大なコストを要し、過剰に活性化すると健康や生存に有害となる可能性がある。そのため、同種のストレス因子に繰り返し慣れることで、生命を脅かすことのないストレス因子に対する反応を弱めつつ、独特な刺激に対する反応性を維持することで、エネルギーや資源を節約できる可能性がある[12]。

慣れの初期の記述は、1963年のソコロフによるものである[13]。そこでは、複雑な刺激を繰り返し与えた後の方向反射の減弱と、刺激を変えた際の即時的な反応の回復について述べられている。トンプソンとスペンサー[14]は、ソコロフの研究を発展させ、この現象についてさらに詳しく説明し、慣れ反応を調査した過去の研究に共通する一連の特徴を挙げた。トンプソンとスペンサーは、刺激を繰り返し与えると反応が指数関数的に低下し、刺激を取り除くと時間とともに回復すると定義した。彼らは、刺激を繰り返し適用し、取り除く場合、各シリーズでより速い速度で慣れが生じ、より弱い刺激やより頻繁な刺激に対してより速く反応することが多いと仮定した。慣れは最終的にゼロまたは漸近的な反応をもたらす可能性があるが、刺激を変えるか、より強い新しい刺激を与えると、即座に回復する可能性がある。

Sokolov [13] および Groves と Thompson [15] は、馴化は中枢プロセスを介して起こり、複数のニューロンと介在ニューロンの複合的な反応が最終的な反応を決定すると理論化した。Sokolov はこのシステムを求心性、外推性、および比較ニューロンで構成されると説明した。このシステムでは、比較ニューロンが入力刺激の求心性信号と、それに対する過去の遠心性信号の反応とを比較し、生物の最終的な反応を決定する[13]。GrovesとThompsonの「二重過程理論」も同様に、慣れ（反応の減少）と感作（反応の増幅）の遠心性ニューロンの複合的な影響が最終的な遠心性結果を決定するという理論を提唱している[15]。馴化の別のモデルとして、Ramaswamiの「ネガティブイメージモデル」がある。このモデルでは、脳は反復刺激に対して抑制的なイメージを作り出し、それを用いて入力刺激を予測し、脳の高次領域への信号を抑制することで、反応を制限すると提案している[16]。これらの慣れモデルの共通点は、単一のニューロンまたは神経ネットワークが、脳の高次中枢への求心性信号の入力を抑制する能力を有しており、それによって下流の信号を抑制し、効果器の反応を減少させることである[13,15–17]。

非ヒト生物における寒冷馴化

寒冷馴化の例は進化の過程全体に見られ、反応の保存性を示している。ショウジョウバエ、線虫、ラット、ヒツジなど、多様な生物種で寒冷馴化が確認されている。非ヒト生物の研究から、ヒトの寒冷馴化に役割を果たす可能性があるメカニズムについての洞察が得られる。

ショウジョウバエでは、12℃、14℃、17℃、21℃、25℃、28℃、31℃の温度で生育した後に0℃の空気にさらした後の回復能力を調べる研究が行われている[18]。より低い気温で生育した後の回復能力については、原産国（ケニアとフランス）による違いは見られなかった。このことは、ショウジョウバエの低温曝露に対する表現型の適応は可塑性があり、遺伝的多様性よりも重要であることを示唆している。著者らはいくつかの説明を提示しているが、そのうちのひとつは、この適応は成長温度に関連する一般的な機能変化の副産物である可能性があるというもので、例えば不飽和脂肪酸のレベルが上昇し、それによって細胞膜の流動性と正常な細胞機能を維持する能力が高まるといったことが考えられる。しかし、キイロショウジョウバエがもともと寒冷適応能力を持っていた可能性もある。進化上はアフリカ原産のキイロショウジョウバエであるが、温帯地域に移動する前にアフリカの山岳地帯で低温にさらされていた。そのため、ヨーロッパでは寒冷適応が一度起こったはずだという考え方もあるが、その適応の仕組みはすでに存在していた可能性もある。ある意味では、これは人間が寒冷な気候に移住するまで寒冷への適応能力を持っていなかったという考え方に似ている。しかし、古典的な実験ではカラハリ砂漠のブッシュマンに寒冷適応能力があることが示されており[19]、ショウジョウバエの場合と同様に、アフリカから他の地域に移住した人間は、寒冷な気候に生理学的に適応する能力をすでに持っていた可能性があることを示唆している。

線虫の一種であるC.エレガンス（C. elegans）についても多くの研究が行われている。この線虫は温帯環境（例えば、スカンジナビアや米国北部）に生息し、年間を通じて比較的低温にさらされる。C.エレガンスにおける寒冷馴化と耐性のメカニズムを解明する研究が数多く行われている。C.エレガンスの寒冷馴化の経路は多様かつ複雑であり、光とフェロモンを感知する神経細胞（ASJ神経細胞として知られる）が、2～3時間という迅速な寒冷馴化と耐性に関与していることが分かっている[20]。C.エレガンスが20℃または25℃で生活し、急激に2℃の環境に置かれると、ほとんどのワームは生き残れない。しかし、線虫を15℃の環境に2～3時間置くと、2℃の空気にさらされてもワームは死なず、100％近い生存率が得られる。この反応には複数のシグナル伝達経路が関与しており、ASJニューロンが寒さを感知することから始まり、一連の反応を制御する。寒さにさらされると、DAF-16/FOXOの発現が増加し、多くの動物において耐寒に重要な役割を果たすdelta-9デサチュラーゼ遺伝子の遺伝子発現を通じて順応を正に制御する[20]。C.エレガンスにおける寒冷反応の他の潜在的な調節因子には、変性因子/上皮型Na+チャネル（DEG-1）の機械受容体、エンドリボヌクレアーゼ、カリウムチャネルなどがある[21]。C.エレガンスにおけるこのような寒冷耐性の調節因子を特定することは、他の動物における温度慣れを理解する上で役立つ可能性がある。

小型哺乳類もまた、長時間の寒冷暴露に対する生理学的適応を示す [22]。ラットを5℃の環境下で6週間飼育すると、低温に反応する中枢および末梢の温度受容体の感受性が低下する一方で、温熱に反応する受容体の感受性は増加する [22]。これらの知見は、生物が寒冷防御反応を活性化する前に、深部体温をより大きく低下させることを可能にするという観察結果と一致している。寒冷環境に適応した猫（周囲温度5℃と30℃）では、5℃冷却による摂動時の鼻腔寒冷線維の平均動的ピーク周波数は、非適応の猫と比較して有意に減少する[23]。しかし、この温度受容体の活動の変化は、長期間（約4.5年）の寒冷暴露後にのみ観察され、短期間（2か月）の寒冷暴露では観察されていない[24,25]。しかし、これらの研究は、感覚入力の減少または熱受容体の感度低下が、ヒトにおける熱効果器反応の鈍化に寄与しているかどうかという疑問を提起している。

Slee et al.は、ヒツジを対象に、3つの2週間治療計画（30℃の空気に連続して暴露、8℃の空気に連続して暴露、最後に、30℃の空気に暴露した後、短時間の-10℃の空気に暴露する断続的な寒冷ショック）を実施し、寒冷馴化を研究した。これらの調整処理中および終了時に、羊はさらに2回、-20℃の急激な寒冷空気にさらされた。8℃に継続的にさらされた羊は、皮膚温度が低い状態で血管収縮を示し、おそらく末梢の慣れを示していることが分かった。一方、より厳しい温度に断続的にさらされた羊は、震え反応が減少し、中枢性代謝慣れを示唆していた[26]。

この動物実験の簡単な紹介は、異なる種における寒冷馴化に関与する可能性のあるさまざまなメカニズムについての洞察を与えてくれる。これらの反応を媒介する正確なメカニズム、および寒冷に対する反応の馴化がすべての種に生得的な進化メカニズムであるかどうかは、まだ解明されていない。

急性寒冷曝露に対するヒトの生理学的反応

寒冷慣れを特徴づけるための基礎として、このセクションでは急性寒冷曝露に対する典型的なヒトの生理学的反応の概要を簡単に説明する。急性寒冷曝露時の体温調節の主な反応には、皮膚血管収縮と熱産生増加がある（図1）。寒冷環境に対する初期の生理学的反応は皮膚血管収縮であり、皮膚血流が減少し皮膚温度が低下する。体幹部と表皮（皮膚、皮下脂肪、骨格筋）間の対流熱伝達を減少させることで、末梢血管収縮は断熱性を高め、深部体温の低下を防ぐ。皮膚温度が35℃以下に低下すると血管収縮が起こり、皮膚温度が31℃以下になると最大となる[27]。

図1.

寒冷暴露に対する生理学的サーモエフェクター反応の調節。平均皮膚温度と深部体温の低下は、末梢（皮膚）および中枢の温受容体によって感知される。皮膚および中枢求心性シグナルは視床下部の前視床領域で統合され、断熱（熱保存）および代謝（熱生成）サーモエフェクター反応を引き起こす。視床下部前外側野から下降する交感神経信号は、皮膚血管収縮と非戦慄性熱産生を媒介する一方、下降する体性運動信号は戦慄性熱産生を活性化する。POA：視床下部前外側野、Tc：深部体温、Tsk：皮膚温度。

もう一つの血管運動反応である寒冷誘発性血管拡張（CIVD）は、四肢の皮膚領域（手のひらや足の裏など）に存在し、血管収縮の影響を調節する[28,29]。寒冷曝露時の初期の温度低下に続いて、皮膚温度は周期的に変動する。これは、冷却された指への血流の一時的な増加によるものである。CIVDは局所的な寒冷障害に対する保護作用があるという証拠があるが [30–32]、CIVD反応と障害予測を関連付ける証拠は曖昧である [33,34]。この反応は深部体温の変化によって調節されるが [35–37]、CIVDを媒介する正確なメカニズムについては、中枢 [38] および末梢 [39] の両方で媒介する証拠があるように見えるため、結論に達するデータはまだない。

また、急性の寒冷暴露は代謝熱産生の増加を引き起こす。ヒトの場合、寒冷による熱産生のほとんどは骨格筋の収縮活動によるものである。ヒトは、自らの意思で行動を変化させること、すなわち身体活動の増加（運動、そわそわの増加など）によって、または震えによってこの熱産生を開始する。不随意の反復的なリズム運動である戦慄は、その間に消費される代謝エネルギーのほとんどが熱として放出され、外部への作業はほとんど行われない。戦慄は、寒冷にさらされてからすぐに、あるいは数分後に始まることがあり、皮膚温度の低下によって誘発され、深部体温の低下が最大の刺激となる。通常、震えは体幹部の筋肉から始まり、四肢に広がる [40]。震えの強さと範囲は、寒冷ストレスの程度（例えば、空気または水への暴露、深部体温の変化）によって異なる。震え時の熱産生は、冷気への暴露時の安静時で約200～250Wであるが、冷水への安静時浸漬時には350Wを超えることが多い [41]。人間は、非戦慄性熱産生（NST）によって代謝熱産生をさらに増加させることができる。一連の論文[42-44]では、人間には褐色脂肪組織（BAT）が存在し、寒冷暴露によって活性化することが明らかになった。NSTは骨格筋でも起こる。本レビューでは、寒冷暴露の反復によるNSTのより広範な適応変化について述べるが、寒冷暴露したヒトにおけるNSTの代謝および分子経路に関する追加情報については、van Marken LichtenbeltとSchrauwen、Blondin et al.、Carpetier et al.による優れた詳細なレビュー[45-47]を参照されたい。

寒冷暴露に対する反射性の体温調節反応は、一連の統合された神経メカニズムによって生み出される。皮膚からの求心性信号は、視床下部前部の前視床下部で感知され、そこから遠心性信号が発生し、皮膚血管収縮と戦慄熱産生を引き起こす[48]。皮膚血管収縮とNSTは交感神経系と、その下流のアドレナリンおよびノルアドレナリンのメカニズムによって媒介されるが、戦慄熱産生は体性運動系によって引き起こされる（図1）。平均体温の低下（深部体温と皮膚温の統合）におけるこれらの遠心性反応の制御は、図2に示されている。閾値は、遠心性反応が最初に活性化される温度として定義され、反応の感度は、平均体温の遠心性反応に対する傾きによって示される。反応閾値の変化は中枢性調節の結果であると考えられることが多いが、反応感度の変化は末梢レベル（すなわち、皮膚微小血管）での調節を反映している [49–52]。 血管収縮反応または戦慄反応の閾値または傾きの変化は、寒冷に対する適応反応の特徴である。馴化の観点では、皮膚温度の上昇と戦慄による熱産生の減少は、皮膚の血管収縮および戦慄のエフェクター反応の閾値の上昇（すなわち、反応を引き起こすために必要な変化が大きくなることによる遅延発症）および/または傾きの減少（すなわち、感度の低下）によるものである可能性が高い。

図2.

平均体温の変化（ΔMBT）に対する熱性効果反応（血管収縮、戦慄）の関係。平均体温が低下すると、熱性効果反応（例：戦慄）が誘発され、増加する（線A）。この増加が起こる変曲点が閾値である。効果反応-ΔMBTの関係の傾きは反応の感受性を表す。線 B は、閾値がシフトし、より大きなΔMBTが発生するまで熱効果反応が起こらない場合の反応を表している。線 C では、閾値のシフトはないが、反応の感度に変化がある。この例では、線 C はΔMBTに対する感度がより高いことを示しており、つまり、与えられたΔMBTに対してより大きな効果があることを示している。線Dは閾値と感度の両方の変化を示す。 CastellaniおよびYoung、2016年[2]より転載。

急性の寒冷暴露は、心血管系を含む他の生理学的システムにも変化を引き起こす。 さまざまな種類の寒冷暴露（全身の空気および水、手部浸漬）で起こる一般的な反応は、平均動脈圧（MAP）の上昇であり、これは主に全末梢抵抗の増加によって媒介される[53,54]。さらに、血管収縮と代謝性熱反応に先行し、また同時に、不慮の冷水への浸漬時には即座に心肺反応が起こり、これは寒冷ショック反応（CSR）として知られている。CSRは、大きなあえぎ呼吸に続いて、心血管系（心拍数、平均動脈圧）および呼吸器系（換気量、呼吸頻度）の急性反応が増加するという特徴がある[55,56]。冷水にさらされ続けると、血管収縮と震えの反応がますます活発になり、体幹部の体温を維持しようとする。

寒冷空気への慣れ

寒冷に対する末梢および代謝反応の慣れは、繰り返し適度な寒冷空気にさらされることで最もよく起こる。 伝導率が低いため、同じ温度の冷水よりも寒冷空気のほうがはるかにゆっくりと体を冷やすため、より穏やかな冷却環境が作り出される。 全身の断熱や代謝亢進の適応よりもむしろ、生理学的エフェクター反応の慣れを可能にするのは、この穏やかな環境である可能性が高い。

自然の冷気への暴露

寒冷順化は、寒冷地に住む人々に見られる典型的な反応である。イヌイットとラップ人に関する研究では、対照群と比較して、冷気への暴露に対する代謝反応と末梢反応の両方が鈍くなることが実証されている。特に、冷水や冷気への暴露中のイヌイットでは、手の血流[57]、指の温度[58]、前腕の血流[59]が増加していることが観察されており、これは、寒冷地に年中住み、暖かい衣類や避難所で体温の大幅な低下を防いでいる人々では、寒冷に対する血管収縮反応が弱まっていることを示唆している。ラップ人は、周囲温度が低い場合、皮膚温度が高く、また、震えの閾値が変化することも示されている[60]。一方、ペルー沿岸部や高地で低温度を経験する先住民は、CIVDサイクルの早期開始、初期サイクル開始温度の上昇、および再温暖化サイクルの増加と関連する指先の温度上昇を示す[61]。

比較的温暖な環境に暮らしているものの、防寒着や防寒設備が不十分なため夜間に低体温症になる先住民についても、複数の研究が実施されている。例えば、オーストラリアの先住民を対象とした実験では、対照群と比較して、震えに対する慣れが認められた[62-64]。同様に、南アフリカの先住民も代謝反応の同様の慣れを示した[1,65]。表1は、先住民における寒冷慣れに関する研究の要約である。

表1.　先住民における寒冷馴化

 

被験者に対して冷気暴露を繰り返しまたは連続的に行う短期間の研究でも、同様に熱保存性サーモエフェクター反応の慣れが認められた。Bruck et al.は、最低限の衣類しか着用していない学生グループを、個々の回復力に基づいて、-5℃から5℃の気温に14日間にわたって4～7回、1時間ずつさらした[66]。同じ研究で、研究者は、-2℃から12℃の気温の中で10日間、寒冷下で訓練と睡眠を行った兵士を観察した。学生ボランティアのうち、54%が低体温への慣れ、すなわち、深部体温の低下、寒冷感覚の減少、代謝反応の鈍化、および戦慄の遅延を経験し、23%が代謝への慣れのみを示し、23%に変化は見られなかった[66]。兵士のうち、44%が代謝および寒冷感覚への慣れを示した。代謝への慣れは、学生グループよりも兵士グループでより頻繁に観察された。著者は、変化が見られなかった兵士たちは、実験前にすでに寒冷順化していた可能性があるという仮説を立てた。なぜなら、彼らの基礎的な震えの閾値は、適応した兵士たちの訓練後の震えの閾値と類似していたからだ。その他のグループ間の違いは、実験中のトレーニング負荷の違いによるものかもしれない。また、兵士たちは10日間の訓練中、野戦服を着用していたが、学生たちは休息中の反復暴露の間は水着を着用していたため、衣類も一因となっている可能性がある。

Muller らによる研究では、寒冷気候下で活動するアスリートと、寒冷順応が不十分な個人の反応を、標準化された寒冷気候下での暴露実験で比較した。スポーツ選手たちは、1月から3月の冬の間、1日約2時間、周囲温度が-8℃から7℃の環境にさらされた。その間、2時間の暴露のうち約30分間トレーニングを行った。非スポーツ選手である学生たちは、同程度の時間をトレーニングに費やしたが、低温にさらされるのは教室までの徒歩通学など必要な屋外活動の時だけだった。順応型適応に一致して、アスリートは5℃の空気に90分間さらされた際、寒冷痛の軽減、手の温度低下の鈍化、代謝反応の減弱が見られ、冬の気温に2時間さらされたことで、さらされる時間が短い学生グループと比較して、慣れが生じたことが示された[67]。これらの観察研究は、低温の屋外で時間を過ごす人々にとって、慣れは自然に起こる適応であることを証明している。縦断的寒冷空気暴露の概要は表2を参照のこと。

表2. 縦断的寒冷空気暴露

 

低温空気暴露実験

数多くの研究で、制御された環境室で被験者を低温にさらし、数日、数週間、数ヶ月にわたる寒冷環境への適応能力をより詳細に調査している（表3）。例えば、31日間、1日8時間、低温空気（～12～13℃）にさらされた被験者は、寒冷下での震えと深部体温の大幅な減少を示した[68]。興味深いことに、3月にテストを行った季節順応した被験者では、総代謝熱産生の減少は見られず、NSTの代償的増加を示唆していた。一方、9月または10月にテストを行った最小限に順応した被験者は、寒冷下での基礎代謝熱産生が高く、総代謝熱産生は徐々に減少したが、31日後には季節順応した被験者と同等のレベルにまで減少した。Kreider らによる研究では、軍人グループを15℃の環境に14日間、短パン姿で継続的にさらし、夜間に軍人がシーツと毛布で覆われている場合、つま先の温度が高く、深部体温が低いことが観察された。これらの結果は、四肢における末梢適応を示唆するものであるが、著者らは、つま先の温度が高いのは、虚血後の反応性充血が大きいことを反映している可能性もあると認識している[69]。

表3. 寒冷空気を用いた研究室での研究

 

Leppaluotoらによる研究とMakinenらによる研究という、短時間の断続的な寒冷空気への曝露に対する適応を調査した2つの研究では、被験者は10℃の空気に1日2時間、10～11日間曝露された。両方の研究で、血管収縮および血圧反応の減弱、および寒冷に対する感覚の低下が報告されている[6,7]。また、Makinen [70] は代謝反応の低下も実証しており、これは10℃の空気に1日1時間、10日間さらされた女性において、戦慄の発症までの時間の延長と熱産生の低下を実証したSilami-GarciaとHaymes [71] の研究結果とも一致する。Hesslink et al. によるより長期の介入試験では、参加者は1日2回、30分間、8週間、4.4℃の空気に曝露された。より厳しい気温ではあるが、曝露時間が短かったため、BPの低下や代謝反応の遅延を伴う震え熱産生を含む、同様の寒冷馴化がもたらされた[8]。

これらの研究を総合すると、低温の空気にさらされた際の代謝、血管収縮、感覚の反応に対する慣れは、長時間の暴露だけでなく、短時間（8時間以下）で中程度の低温条件（0～12℃）での繰り返し暴露によっても起こりうることを示している。

冷水への慣れ

冷水への適応は、職業や実験室の設定によって異なり、露出表面積や露出時間によって、より多様な適応タイプを示すことが多い。

局所的な冷水への暴露

冷水への暴露が身体の比較的小さな領域に限られていても、慣れが生じる可能性がある。例えば、漁師や魚の三枚肉職人は毎日長時間、片手または両手を冷水に浸して作業しているが、冷水に手を浸している間は、対照群と比較して、手指および手の温度が高く、全身の血圧が低いことが示されている[72-74]。 冷たい肉を扱う食肉処理場の作業員も同様の適応を示す傾向にあるが[75]、刺激が弱いことが原因で、ガスペの漁師ほど顕著ではない。これは、四肢が繰り返し寒冷にさらされると、血管収縮反応が局所的に慣れる可能性があることを示唆している。NelmsとSoperが示唆したように、皮膚温度が高いという解釈のもう一つの可能性は、CIVD反応の適応による増強であるが、CIVD反応の短期的適応性を調べた最近の研究では、意見が分かれている [29,76]。職業に基づく研究においては、寒冷への適応能力が高い人々は、寒冷への耐性が高く快適性や機能の低下が少ないため、この種の職業を選択している可能性があり、寒冷への繰り返し暴露が慣れを生じさせているというよりも、選択が役割を果たしている可能性があることを考慮することが重要である[29]。 職業上の冷水への手への暴露に対する反応の要約を表4に示す。

表4. 職業上の冷水への手曝露

 

局所への繰り返しの寒冷暴露に対する慣れ反応も、実験室で示されている（表5）。 Leftheriotis et al.は、30日間連続して20分間、手および前腕を5℃の水に浸した。寒冷適応群では、5℃の水に5分間浸した後の冷感の減少と皮膚温度の上昇が認められた[77]。Eagenは、125日間連続して1日6回、中指を10分間氷水（0℃）に浸すという実験を制御された実験室環境下で行い、寒冷に対する局所血管の適応を調査した[78]。 反対側の中指をコントロールとして使用し、125日間にわたる繰り返し暴露の後、慣れた指とコントロールの指の浸漬中の指の温度に差は認められなかったが、寒冷痛は慣れた指で著しく減少した。興味深いことに、この反対側のコントロール指の浸漬反応を、完全に慣れなかったコントロールの指と比較したところ、指の温度上昇が示され、125日間の冷水浸漬プロトコルは、氷水に浸した指と反対側の指の両方において、血管収縮物質の流出を十分に減少させるのに十分であったことが示唆された。

表5. 局所冷水浸漬の実験室での研究。

 

下肢では、Savourey et al.は、参加者が痛みの閾値に達するまで、1日2回、氷水（0～5℃）に太ももまで部分的に足を浸すことを1か月間継続し、その適応を調べた[79,80]。1か月間の反復暴露の後、参加者は標準的な5℃の足部浸漬を行い、その間、皮膚温度の上昇や血圧の上昇幅の減少など、慣れによる反応が観察された。これらの研究を総合すると、局所への反復的な冷水浸漬により四肢の血管に適応が生じていることが示唆されるが、この反応に寄与する血管拡張作用の増強や血管収縮作用の減少については依然として不明である。

痛みに慣れる能力を研究するために、寒冷に関する別の研究も利用されている。これらの研究では、通常、末梢の身体部位（指、手、足）を1～5℃の低温にさらすことが行われている[81-84]。そして、個体を短時間で強度の高い冷水に複数回さらすことで、痛覚が減少し、痛みの閾値が上昇することが示されている。同様の結果は、スミスらによる冷痛刺激にサーモドを使用した研究でも観察されている[85,86]。被験者は、わずか5回の刺激で痛みを訴える前に、サーモドを平均1.7℃冷たくなるまで我慢した。冷刺激に対する知覚適応を調査した研究のごく一部を取り上げたが、この痛覚の改善は、四肢が繰り返し冷刺激にさらされた後の一貫した適応であると思われる。

職業上の全身の冷水暴露

韓国（ヘニョ）と日本（アマ）の真珠採取ダイバーの生理学的反応は、職業的な冷水への暴露によって慢性的に低下する深部体温と皮膚温度への適応の最も優れた例である。これらの女性たちは1年中潜っており、平均的な水への暴露時間は夏場の水温28℃で40分、冬場の水温10℃で15分であり、1日に2～3回繰り返している。古典的な海女は、綿の水着しか着用せず、環境から体を外部的に断熱するものがなかったため、冷たい水からほとんど保護されていなかった。この外部的な保護の欠如により、海女は寒さから身を守るためにいくつかの適応能力を発達させてきたことが報告されている。冬場、海女は熱中性条件下でテストされた場合、基礎代謝率が30%高いことが示されており、冷水に浸かると震え反応が抑制されることが示されている[87-89]。また、海女は組織の断熱性が向上しているにもかかわらず、完全に水に浸かっている状態でも、腕や手の血流をより多く維持し、熱損失をより少なく抑えることができることが報告されている。著者らは、これは「四肢におけるより効率的な向流熱交換システム」によるもので、血液が末梢に到達する前に予備冷却されるためであると示唆している。手だけを水に浸けた場合、海女の手の皮膚血流は低下するが、非ダイバーと比較すると下腕の筋肉温度の低下は緩やかであり、皮膚および筋肉の血流の方向転換を示すさらなる証拠となっている[88]。

これらの報告から、長期にわたる全身の代謝適応が、より複雑な末梢血管運動適応と並行して起こることがわかる。全身が深刻な冷気に繰り返しさらされることは現代社会ではまれであるため、これらのダイバーは特にユニークな集団である。この集団は1960年代初頭に初めて研究され、それから50年が経った今でも、海女やヘニョのボランティアによるデータが発表されている。最近の研究では、1980年代にウェットスーツが導入されてからの高齢のヘニョダイバーの順応性の喪失が調査されている。驚くことではないかもしれないが、これらの高齢の女性ダイバーのデータは、木綿の服を着ていたダイバーで観察されたのと同じ全身性体温調節適応が、もはや見られないことを示唆している[90]。しかし、ウェットスーツを着用する韓国人ダイバーは、標準化された冷水指浸漬中に最低指温と回復指温がより高いことから、局所血管反応が慣性化した可能性がある[91]。職業上の冷水浸漬のさらなる例は表6を参照のこと。

表6.自然/職業による全身の冷水浸漬

参考文献	研究サンプル	慣化時間	慣らし運転温度	低温試験手順	結果／所見
スクレスレ [149] (英語)	3 M非プロフェッショナル・スクーバ・ダイバー	毎日45日間の水中浸漬、個々の潜水期間は不明。	最低海水温2.5～3.5℃。	通常の海でのダイビング＋海水温を再現するための冷却水槽でのスタンダードダイブ；ネオプレンスーツ、グローブ、ブーツ着用	順化のパターン： 1) 未馴化：寒冷ストレスが熱損失を補う代謝率↑で満たされない、2) 中間： 熱損失が代謝によって完全に補われていないため、TC ↓、3) 順化：代謝による熱産生がわずかで、TC ↔が維持される。
Paik [150] (白)	8 女性 韓国海女; 8 女性 CON	職業暴露：年間を通じて15～2時間半の全身暴露。	10～27℃、季節による、綿の水着着用時	6℃の手に30～60分間浸漬。	季節を問わず、AmaはCONと比較して筋温を↑維持；指の皮膚温と血流は↓；表在静脈経由の静脈還流の割合は↑；AmaはCIVDの変動を受けなかったようだ；全体として血管運動緊張は↑。
ドレッセンドルファー [151] (英文)	長距離ランナー6名、長距離スイマー6名。	~1.5 年（ランナーは通年トレーニングで週平均～110 kmのロードランニング、スイマーは通年で週10 kmの水泳を行った）	ランナー：気温21～29℃、 スイマー：外水温23～25℃。	耐寒性テスト：30℃の水着を着用し、2時間ヘッドアウト循環式（6.4 m/min）水浸漬を行う。	CTテストの最初の75 分の間に、ランナーのTrecは水泳選手よりも0.ランナーのTrecは、代謝反応が↔であるにもかかわらず、水泳選手よりも0.3℃/h速く低下し、ランナーの保温計算値は、非脂肪保温の上昇に起因して水泳選手よりも～10％↑であった（韓国の海士と同様のレベル）。
フットゥネン [152] (152)	6 M, 1 F ロシア人遠泳選手	以前の練習暴露は不明；4 日の標準暴露、2x/日	10-14°C	縦断的受動観察	4日目の拡張期血圧は1日目の拡張期血圧と比較して↓上昇；自己決定水泳時間は1日目から4日目にかけて～10 分長くなった。

研究室での全身冷水浸漬

複数の管理された研究室での研究では、少なくとも4週間にわたって繰り返し水浸漬を行い、適応を引き出している（表7）。LappとGeeによる研究では、8週間にわたって水温を30℃から21.1℃に低下させることで、浸漬に対する適応を調査した[92]。被験者は週2回、1時間ずつ完全に浸水（頭部を含む、スキューバ装備）し、水温は週ごとに低下させた。結果から、後半の浸水では、水温が初期の週よりも低かったにもかかわらず、被験者は震えをあまり感じなくなったことが示され、震え反応の慣れが示唆された。

表7.全身冷水浸水の実験室での研究

RadomskiとBoutelierは、北極遠征前の参加者の事前適応として、15℃の水中に25～40分間、14日間で9回の浸漬を行う間欠的適応プロトコルを使用した[93]。事前適応グループは、遠征前の10℃の冷気テスト中に皮膚温度の低下が鈍化し、また北極での16日間の滞在中にノルエピネフリン（NE）の排泄と寒冷感覚が減少した。著者らは、両グループが同じ環境（-27℃）を経験し、北極遠征中には同じ作業を行っていたにもかかわらず、事前適応グループの方がストレスのホルモンマーカーが少ないことを報告している。これは、事前処置が実際に寒冷ストレス反応の慣れを引き起こしたことを示している。

ゴールデンとティプトンは、2週間にわたって15℃の水に40分間10回参加者を浸し、同じ条件下でテストしたところ、震えの遅れとともに、熱感覚、心拍数、呼吸、代謝反応の減少が観察された[94]。ストックスらは、18℃の水に90分間参加者を15日間連続で浸し、同様に心拍数と代謝反応の減少を観察した[95]。これら短期間の実験室での全身浸漬研究を総合すると、体温調節反応、特に代謝反応は、冷水への反復暴露により慣れが生じることが示唆される。

より長期のプロトコルでは、Young et al.は被験者に5週間かけて18℃の水に90分間24回入浴させ、その後5℃の冷水に90分間入浴させたところ、研究者らは深部体温と皮膚温度のより大きな低下と、戦慄のわずかな遅延を観察し、これは断熱性低体温適応を示していることが分かった[96]。同様の研究デザインで、Bittelは被験者を1日1～3時間、10～15℃の水に8週間で合計40回さらし、変化のない、または鈍くなった深部体温反応、低下した皮膚温度、および代謝反応の全体的な増加と戦慄の遅延を観察し、断熱性代謝亢進適応を示した[97]。これらの知見は、短期間の反復した冷水浸漬による末梢の慣れ反応が、長期間の冷水への曝露により、断熱および/または代謝亢進への適応へと発展する可能性を示唆している。ただし、慣れまたは鈍麻した戦慄反応は持続する可能性がある。

短期間の水への曝露：寒冷ショック反応の慣れ

冷水への浸漬に特有のその他の適応としては、反射性の吸気性あえぎと、それに続く心血管系（心拍数）および呼吸器系（換気量、呼吸数）の反応が挙げられ、これらはCSRを構成する[55,56]。 CSRの慣れは、生存の可能性を高める上で重要な意味を持つ。反応を軽減することで、不慮の水没時に水を吸い込むリスクを減らすことができ、その結果、溺れるリスクも減少する。このテーマに関する研究は数多く行われており、首まで水没した状態で、10～15℃の水温で2～7分間の水没を1～9日間で5～7回繰り返すことで、心拍数と換気反応の馴化が常に報告されている（表8）[98-105]。部分的な浸漬（体の半分を正中線で分ける） [98] や、繰り返し行う冷水シャワー [106] によっても、CSRのいくつかの要素が減少することが示されている。そのメカニズム的な影響については、以下でさらに詳しく説明する。

表8. コールドショックレスポンスの研究

寒冷馴化のタイムライン

寒冷馴化研究の方法は大きく異なり、実験室での馴化期間は1日あたり5～80回の反復暴露から最長2ヶ月まで、また自然な生涯にわたる寒冷暴露を経験した人々を対象とした研究もある。寒冷馴化自体は、前述の通り、いくつかの要因が関与しており、いずれも適応のタイムラインは様々である。寒冷感覚の慣れは最初に起こるようで、通常、1回目または2回目の暴露後に評価が低下する[85,107–109]。 強い寒冷適用/暴露（寒冷圧迫法、サーモデス）による痛みも、2回目の試行までに慣れ始める[85]。また、繰り返し暴露した5日目までに痛みが大幅に減少したという報告もある[83]。冷水への浸漬に伴う不安は、繰り返し浸漬する3日目頃までに軽減することが示されている[110]。これは、冷水ショックに関連する心肺反応の慣れの一因である可能性がある。なぜなら、これらの反応は4回目または5回目の繰り返し浸漬によって大幅に軽減されるからである[98-101]。驚くべきことに、CSRの慣れは、慣れが達成された後も数ヶ月間持続し、一部の要素では最大14ヶ月間も慣れが持続することがある[100]。これは、長期または長期間にわたる慣れを示している。しかし、CSRやその他の寒冷慣れ反応の減衰については、ほとんど未解明のままである。

寒冷気への曝露中、血管収縮と血圧反応の慣れには、さまざまな時間経過があるようだ。Leppaluoto らによると、血管収縮と血圧反応は、4～8日目には異なる時間経過で慣れが生じたが、11日間の暴露の終わりには、交感神経活動の指標であるNEの循環量が5日目と10日目の両方で低下したにもかかわらず、これらの反応は慣れのない状態に戻った[107]。Bruck らによって報告された戦慄の遅延は、3回目の潜水までに発生した [66]。Brazaitis らによると、最初の6回の潜水中には戦慄、代謝熱産生、寒冷不快感が減少した。6回目の浸漬後、彼らはさらに振戦の減少を報告したが、代謝熱産生は増加を示し、おそらく6回目から7回目の浸漬が、振戦由来の熱発生から非振戦由来の熱発生への転換の閾値となることを示唆しているのかもしれない[111]。

時間経過に関するデータは限られているが、現在の文献では、寒冷馴化反応は3回目から11回目の曝露の間に起こる可能性が高いことが示唆されている。暴露がより厳しくなると（より低温、より長い時間、水浸漬）、生理学的変化は、馴化反応ではなく、全身の断熱または代謝亢進適応へと進む可能性がある。これは、長時間の反復冷水浸漬（1～3時間/日、3～5週間、10～20℃）中に見られる現象である[96,97,111]。図3は、寒冷馴化による知覚および生理学的変化の時間経過を要約したものである。

図3.

寒冷順化の特異性

寒冷刺激に繰り返しさらされると、寒冷順化が起こることがよく報告されている。事前および事後の順化測定は同じ環境で行われる。例えば、前述の低温空気試験では、参加者は毎日同じ暴露を経験し、最終的にその特定の寒冷刺激に対する生理学的反応が順化された。慣れを考慮に入れない多くの研究では、異なるタイプの寒冷刺激（例えば、冷水 vs 寒冷空気、局所 vs 全身）を用いて適応を調べる傾向がある。例えば、前述のSavoureyらによる研究では、1日2回、太ももまで冷水に浸かることを1か月間続けたところ、標準的な5℃の足部浸漬中に慣れが生じた反応（すなわち、皮膚温度の上昇と血圧の上昇幅の減少）が観察された[79,80]。逆に、同じ被験者に対して1℃の全身寒冷空気暴露を行ったところ、低体温による断熱型の適応と思われる現象として、皮膚および深部体温の低下が観察された（代謝熱産生には変化なし）。これらのデータは、慣れによる反応は適応刺激に特有である可能性を示唆している。

また、寒冷暴露の温度と厳しさも、観察された適応レベルに影響を与える。特定の水温に対する初期のCSRの慣れは、より穏やかな刺激に繰り返しさらされることで、少なくともある程度は引き起こされる。Tipton らによる研究では、参加者を 3 日間にわたって 15℃の水中に 3 分間頭部だけを浸すことを 6 回行い、その後 10℃の水中に浸したところ、呼吸数、分時換気量、心拍数において部分的に慣れが生じたことが報告されている [99]。 同様に、Eglin と Tipton による研究では、胸まで浸かる状況における CSR に慣れさせることを目的として、冷水シャワーが使用された [106]。参加者は、胸、背中、またはその両方の小さな体表面積に10～15℃の水を1～3分間、3日間で合計6回浴びた後、10℃の水中に浸された。各参加者の体の一部のみが直接繰り返し寒冷にさらされたが、全身が寒冷にさらされたことで、CSRが部分的に低下したことが観察された。

しかし、別の研究では、被験者を12℃の水に異なる時間浸けた場合の適応閾値が報告されている[103]。 一つのグループは皮膚温度が13.5℃に下がるまで冷却され（皮膚冷却のみ）、もう一つのグループは深部体温が1.2℃下がるまで冷却された（皮膚および深部冷却）。 試験暴露中、両グループとも即時性CSRの慣れを示した。しかし、皮膚冷却グループの暴露が以前の寒冷ストレスのレベルを超えると、生理学的反応は慣れのないレベルに戻った。 深部冷却グループは、繰り返し暴露中に以前経験したレベルを超える深部冷却が起こるまで、慣れのある代謝反応を示し続けた。その後、慣れのない状態に戻った。つまり、代謝熱産生反応はもはや鈍化しなくなった。

CarmanとKnightは、局所的な冷水への浸漬に対する知覚反応を調査する研究で、繰り返し暴露よりも低温の水に足部をさらすテストを行い、同様の適応閾値を報告している[83]。被験者は1℃または5℃の水に繰り返しさらされ、その後、逆の条件でテストされた。以前に経験した温度よりも低い温度にさらされた被験者は、馴化状態が持続するのではなく、痛みの反応がベースラインに戻った。これらの研究を総合すると、馴化反応には特異性があり、さらされるものの種類や程度が変わると、反応が馴化していない状態に戻る場合が多いことが示されている。

寒冷馴化のメカニズム

寒冷馴化後の熱効果器反応の減弱には、複数の潜在的なメカニズムが関与している可能性があり、皮膚温受容器からの感覚入力の減少、求心性信号の中央処理の変化および自律神経の活性化、および/または末梢メカニズムの変化などが含まれる。前述の通り、5℃で飼育されたネズミや猫では、低温に反応する末梢温受容器の感度が低下することが示されている[22]。ヒトでは、冬季に冷気への日常的な曝露がある職業従事者の前腕皮膚では、機能している寒冷受容器の数が減少している可能性があることを示す限定的なデータがある。この推定機能受容体の減少は、温度感覚の低下と関連している[22]。ヒトは、寒冷曝露を繰り返した後、寒冷感覚と痛みの評価が低下したと頻繁に報告しており、これは同様の末梢感覚メカニズムの役割を示唆している可能性がある。

寒冷順化に関する興味深い疑問のひとつは、寒冷順化反応が寒冷にさらされていない部位にまで及ぶのかどうかという点である。これは、寒冷順化に大きく寄与する中枢性のメカニズムを示唆する可能性がある。CarmanとKnightは、被験者の片足を5℃の水に繰り返し40回さらし、その結果、冷痛に対する馴化が起こった[83]。LeblancとPotvinは、被験者の左手を40回繰り返し冷水にさらし、その結果、痛みの反応が減少した[81]。両方の研究において、順応に使用したのと同じ温度で反対側の身体部位をテストしたところ、痛みの反応は事前テストのレベルとほぼ同じか、または感作（すなわち、特定の刺激に対する反応の増大）が見られ、繰り返し露出された部位のみが順応したことが示唆された。これは、中枢ではなく末梢のメカニズムを支持する可能性がある。興味深いことに、Eagenが中指のみに反復暴露を行ったところ、浸漬した指の反対側の指ではなく、浸漬した指の冷痛が減少した。しかし、浸漬中の指の温度低下は同程度であった[78]。これは、冷覚は部位特異的であることを示している可能性がある。一方、他の血管または生理学的適応は、反対側に伝達される可能性が高い。

この考えに沿って、Tipton らも、馴化された CSR は実際に反対側の身体半分にまで及ぶことを報告している [98]。 特別に設計された半身露出用ウェットスーツを使用し、被験者は3日間にわたって10℃の水中に3分間ずつ6回、左半身のみを露出させた。右半身のテスト後、CSRの慣れが明らかになった。非寒冷暴露部位のこの慣れは、慣れの中心的なメカニズムを示唆しており、CSRの慣れは直接的な末梢刺激に依存していないことを示唆している[98]。

求心性神経信号の変化した中枢統合または自律神経活性化のさらなる証拠は、循環カテコールアミンの測定を含む複数のヒト研究によって提供されている。血漿中のNE濃度の減少は、短期間に繰り返し寒冷空気にさらされた後に一貫して観察されており [6-8]、寒冷順化によって交感神経の活性化が低下することが示唆されている。 これらの研究では、寒冷空気に対する順化反応は、基礎代謝を調節することが知られている2つのホルモンである甲状腺刺激ホルモンまたはチロキシンに変化がなくても起こることも示されている点に注目すべきである。

脳の活動に関するより直接的な研究は、ヒトの中央機構を通じて起こる順化のさらなる証拠を提供している。Mulders らはボランティアの前腕に正弦曲線冷却（31℃から14℃の間）を施し、経時的な知覚評価と脳波（EEG）活動を測定した[109]。 その結果、時間の経過とともに冷却に対する知覚が低下し、EEG 活動も減弱することが分かった。 著者らは、末梢感覚の変化が冷却刺激に対する脳活動を低下させたと推測し、その原因として受容体の疲労または末梢適応が考えられると述べた。また、Klingner らも特定の脳領域の関与について研究している。著者らは神経細胞の活動の指標として血液酸素化依存レベルシグナルを使用し、慣れにつながる反復的な正中神経刺激後に体性感覚皮質のデオキシヘモグロビン濃度が低下することを示し、頭頂葉における神経細胞入力と局所処理の減少を示した[112]。また、大脳皮質の前頭野も慣れを身につけるために必要であることが示唆されている。ラットのデータでは、両側前頭葉の損傷により、HR反応の慣れが妨げられることが示されている[113]。クロルプロマジンを用いたヒトのデータ[114]は、前頭皮質領域が慣れにとって重要であることをさらに示唆している。しかし、クロルプロマジンはコリン作動性、アドレナリン作動性、ドーパミン作動性、およびヒスタミン受容体を遮断するため、この慣れのメカニズムは不明である。寒冷反応の慣れに関与する経路についてはほとんど知られていないが、慣れのメカニズムは脊髄または高次脳系で生じる中枢性のものが多い。

寒冷による血管拡張

ガスペの漁師[72]や英国の魚のフィレ職人[74]のように、職業上局所的に冷水に日常的にさらされる人間、および/または、エスキモー[57]やラップ人[115]のように全身的に寒冷に日常的にさらされる人間は、冷水にさらされた際にCIVDが早期に発生することによって説明されることが多い、より高い手の皮膚温度によって特徴づけられる慣れ反応を示す。偶発的および/または意図的な全身寒冷暴露時にこの慣れ反応を意図的に引き起こすことは、寒冷気候および温暖気候の両方の軍関係者から求められてきた。

リビングストンら[116,117]は、北極圏の気温に14～91日間さらされたカナダ軍兵士を対象に、CIVDの変動に関する一連の調査を実施した。北極での曝露後、被験者は30分間、指を氷水（0～0.1℃）に浸し、CIVD反応を評価した。興味深いことに、14日間の曝露では、検査前の指の初期温度よりも低くなり、最初の温度上昇までの時間が延び、血管拡張による最初の温度上昇が減少し、5～30分間の氷水浸漬中の平均指温度が低下した。一方、91日間の同様の北極圏への暴露では、3つの変数すべてにおいて逆の反応が引き起こされた。すなわち、最初の温度上昇までの時間の減少、最初の血管拡張による上昇温度の増加、そして5～30分間の氷水浸漬中の平均指温度の上昇である。少なくとも部分的に、この反応の違いを説明できる可能性があるが、Livingstone らによる後続の研究では、カナダにおける季節的な寒冷暴露の影響が、北極圏での暴露と同様にCIVDに影響を与える可能性があり、そのためCIVDの完全な調節解釈を混乱させる可能性があることが示唆されている[118]。

季節的なものも含め、日常的に寒冷を経験している可能性のある人員を除外し、さらなる調査では、熱帯地方のインド人兵士のCIVDに、28日間の全身寒冷暴露（屋外では-37～-12℃、寝小屋内では7～20℃）が及ぼす影響を、温帯地方のロシア人と北極圏先住民と比較して検証した。CIVDは、4℃の温度で30分間、手全体を茎状突起に浸すことで評価した。28日間の寒冷暴露により、熱帯地方出身のインド人の平均皮膚温度、指の血流、およびCIVD指数は、移住してきたロシア人と同程度まで上昇したが、それでも北極圏の原住民よりも低いレベルにとどまった。CIVD反応と口腔温度との明確な関係は観察されなかったが、口腔温度は、CIVD反応が非常に良い被験者ではわずかに低下する傾向があり、CIVD反応が非常に悪い被験者ではわずかに上昇する傾向があった[119]。同じ著者による他の発表論文では、寒冷暴露を繰り返した後のCIVDの改善には、寒冷圧反応性血圧および心拍数の低下によって示される交感神経反応の低下が伴う可能性があることがさらに示唆されている[120]。

総合的に考えると、全身の寒冷暴露後にCIVDの変動が生じる基礎的な能力は人間に備わっているが、交感神経の反応は、寒冷ストレスのレベルと低体温の程度が組み合わさった影響に比例する程度に抑制されている、という見解が成り立つ。寒冷ストレスのレベルは、新規性、深刻度、急性寒冷暴露の量（最近、個体が寒冷刺激にさらされていた期間の長さ）、および慢性寒冷暴露の量（生涯にわたる一貫した全身寒冷暴露、季節的な全身寒冷暴露、一貫した全身寒冷暴露も季節的な全身寒冷暴露もない）によって影響を受けると言えるかもしれない。これらの要因の複雑な相互作用により、寒冷への反復暴露がCIVD反応を予測的に変化させる程度を明確に決定することは現時点では不可能であり、CIVDの方法論のばらつきが研究間の結果の正確な比較を困難にしている[29]。

非戦慄性熱産生

褐色脂肪組織および筋肉組織における熱産生の変化は、最近、反復的な寒冷曝露後に調査された [121–123]。興味深いことに、反復的な寒冷曝露は、慣れが生じた戦慄反応が存在する場合にはNSTを増加させる可能性がある。Blondin et al.は、4週間にわたって、水灌流スーツ（10℃）による20回の寒冷曝露を行った。寒冷順化の前後には、水灌流スーツを着用した状態で4℃の刺激を与え、テストを行った。4週間にわたる寒冷暴露を繰り返した後、彼らは震えの強度が全体で21%減少したことを観察したが、総熱産生量には変化は見られなかった[45,122]。これはNSTが増加したことを示唆している。興味深いことに、彼らは以下のことを発見した。a) 18℃の水をスーツに注入した際、BATの酸化能力が45%増加した。b) 筋肉の活動と代謝熱産生との結合が改善された。c) 急性の寒冷暴露で起こる筋肉内のプロトン漏れが減少した（酸化的リン酸化の結合が増加したことを示唆している）。d) 大腿筋の外側広筋における持続性および突発性戦慄が減少した。彼らのデータは、NSTが骨格筋からBATへとシフトしていることを示している。さらに、これらの著者[123]は、比較的軽度の寒冷曝露（10℃の水灌流スーツ）を繰り返し行うと、急性寒冷曝露時に起こることが示されている深部筋肉の動員が減少することを発見した[124]。実際、寒冷曝露を繰り返し行った研究では、[18F]フルオロデオキシグルコース（震えの活動のマーカー）が頚長筋および胸鎖乳突筋で減少した。

同様の、しかしより短期間の適応プロトコルでは、冷水浸漬を7日間行っただけで、冷水テスト中に、水循環式スーツで皮膚温度を26℃に維持した状態で、震えによる熱産生の減少が観察された。 総熱産生は、7日間の寒冷暴露の前後で変化はなかったことから、震えからNSTへのシフトが起こった可能性があることが示唆された[125]。これらの結果は、震えは馴化するが、熱産生全体は馴化しないことを示している。著者らは、筋細胞におけるNSTの潜在的なメカニズムは、ペプチドであるサルコリピンが筋小胞体膜にあるCa2+ポンプであるSERCAに結合することで活性化される可能性が高い脱共役メカニズムによって引き起こされる可能性があると仮定している。これにより、Ca2+スリップと熱産生が引き起こされる[126]。ただし、これはまだ確認されていない。このNSTへのシフトには、より厳しい、またはより長時間の寒冷暴露が必要である可能性があること、および/または、馴化と関連することが多い代謝熱産生の総量の初期減少に続く、寒冷適応の後の段階である可能性があることに留意することが重要である。

寒冷馴化の修飾因子

低体温は低酸素状態（すなわち、高地）と併せて起こることが多いため、寒冷馴化に対する低酸素暴露の影響は、特に野外環境において重要である。低酸素暴露は寒冷に対する急性および適応反応を調節しうるため [127–130]、寒冷に対する適応は高地において変化する可能性がある。この疑問に答えるため、Keramidas氏と同僚らは、周囲温度が低い高所地域である南極高原での11日間の遠征隊に参加した人々を調査した[131]。遠征後、著者は、皮膚血管収縮の減弱と戦慄の抑制を特徴とする低体温の寒冷馴化パターンを観察した。これは、高地での低酸素曝露を伴う寒冷馴化反応が正常に起こっていることを示唆している。

精神的ストレス、疲労、睡眠不足、カロリー制限などの他の同時ストレス要因も、寒冷ストレスに対する生理学的反応を変えるため[2,132]、寒冷馴化反応を変化させる可能性がある。LeBlancとPotvinは、4週間にわたって40回繰り返した冷水への手浸漬（2.5分間、4℃）中に、被験者に精神的計算によるストレスを与えた[81]。グループ1は冷水にさらされるのみであったが、グループ2は、各冷水への手浸漬中に実験者が口頭で発した数字を足し合わせることを求められた。両グループとも、時間の経過とともに血圧反応が低下したが、頭の中で計算する作業を中止し、グループ2を冷水テストのみにさらしたところ、知覚および昇圧反応は非慣れ状態に戻った。著者らは、追加された精神的ストレスが冷水への暴露から注意をそらし、冷水への慣れを抑制した可能性があると示唆した。また、複合ストレス群では反復暴露中に末梢の馴化は起こらなかったことから、著者らはこれを馴化の中心的なメカニズムの証拠と捉え、おそらくはその後分離できなくなった学習経路の相互関連性を示すものと考えた。

Barwood氏らの最新のデータでは、全身の冷水浸漬に高レベルの不安が重なると、冷水浸漬に対する急性の心肺反応（すなわち、CSR）の慣れが鈍くなることが示されている[105,133]。さらに、急性の不安は、すでに冷水浸漬に慣れている個体における冷水浸漬に対する慣れ反応を部分的に逆転させる[133]。熱の求心性情報に反応し、慣れに関与していると考えられる前頭葉および前頭前野の脳領域は [113,114] 、特定の心理的反応に反応する領域と共通しているため、不安が冷水への慣れを調節する中枢部位である可能性がある。不安が冷水への慣れに及ぼす影響を仲介する一般的な神経回路の特定の変化については、推測の域を出ないが、重要な調査対象である。寒冷暴露に対する適応反応に対する精神的ストレスの影響を調査することは、業務上、軍人など、このような複合ストレス要因にしばしば遭遇する職業集団にとって特に重要である。水没前および水没中の不安を軽減することを目的としたサバイバル訓練は、リスクのある人員にとって保護効果をもたらす可能性がある。

心理的要素によって慣れが変化する可能性がある。Smith et al.は、自己申告による回復力と人生の目的の評価が高い人ほど、繰り返される寒冷痛に慣れることができるという証拠を示した。これは、動機づけのレベルが、慣れがより高度に起こるように、寒冷に長期間耐える個人の意欲に影響を与える可能性を示唆している[85]。最近、ParkとLeeは、寒冷に対する耐性が高いと自己評価する人々は、自己評価で耐性が低いとされる人々よりもCIVD反応が強いことを示すことで、この考えを裏付ける証拠を提示した[134]。このことは、心理的要素が生理学に影響を及ぼす可能性があるのか、あるいは、生まれつき生理学的に強い特性を持つ人は、生まれつき心理的な耐性も高いのかという疑問を提起する。

睡眠不足はまた、慣れ反応を妨げたり遅らせたりすることも示されている [84,135,136]。 睡眠制限が生理的な寒冷反応の慣れに及ぼす影響については、ほとんど研究されていないが、睡眠不足の人は冷水手浴（すなわち、冷水圧迫試験）に伴う痛みに慣れる能力が低いようである。これは、中枢の痛覚抑制シグナル伝達経路の変化によるものかもしれない [84]。しかし、睡眠不足、疲労、カロリー制限が、寒冷暴露に対する血管、代謝、心肺反応に及ぼす潜在的な影響については、さらなる調査が必要である。

交差適応：寒冷馴化と高所

前述の通り、寒冷暴露に対する主な反応である末梢血管収縮や代謝熱産生増加（すなわち、戦慄）は、自律神経系の活性化によって引き起こされる[2,4]。寒冷馴化によって寒冷暴露に対する交感神経反応が鈍くなることはよく知られているが、寒冷馴化によって高地に対する自律神経反応も変化することが示唆されており、低酸素運動における代謝に重要な影響を及ぼす可能性がある[102]。環境への暴露が別の環境に対する生理学的適応をもたらすこの現象は、交差適応と呼ばれる。

ヒトでは、寒冷馴化に伴う代謝反応の減弱は、寒冷環境下での運動経済性の改善（すなわち、酸素摂取量および呼吸交換率（RER）の低下）と関連していることが示されている[137]。RERの低下は脂肪酸化の優先を反映するものであり、運動パフォーマンスのために糖質利用が温存されている場合には、高地での有益な交差適応効果をもたらす可能性がある。この考えに沿って、寒冷への繰り返し曝露後の自律神経系および代謝反応の変化が、高地での運動能力の向上につながる可能性を示唆する限定的な証拠がある。Lunt らによる研究では、冷水への繰り返し浸漬（12℃）により、急性低酸素サイクリング運動に対する交感神経反応が減少した。これは、カテコールアミンの循環量の減少と、心拍変動の高周波数パワーの増加によって証明されている[102]。さらに、冷水浸漬介入後には換気、酸素摂取量、RERが減少し、低酸素に対する症状の重症度反応が改善した。これらのデータは、寒冷に対する慣れ反応が、高地で肉体労働に従事する人々にとってパフォーマンスの向上につながる可能性を示唆している。しかし、この研究における10分間の運動時間は短く、また、等圧性低酸素下で行われたため、高地での長時間の運動パフォーマンスへの一般化は限定的である。高地への適応における寒冷馴化の機能的効果、および寒冷から低酸素への交差適応の可能性を仲介するメカニズムをさらに調査するためには、さらなる研究が必要である。 寒冷と低酸素の両方に反応する複数のメカニズム経路やタンパク質（例えば、寒冷誘導性RNA結合タンパク質やショックタンパク質）が存在するが、交差適応に寄与する可能性のある特定の細胞反応は調査されていない。

今後の方向性

寒冷に関する研究は数多くあるが、文献には未だに多くの未解決な疑問が残っている。まず、寒冷馴化の生理学的メカニズムは依然として不明である。血管収縮、戦慄、知覚、およびCIVDの馴化には、末梢および中枢の因子が関与しているという証拠がある。これらの反応のそれぞれについて、特定のメカニズム（神経または血管など）を解明できれば、寒冷への繰り返し曝露によって起こる生理学的および心理学的変化についての理解が大幅に深まるだろう。メカニズムと同様に、これらの要因の変化の時間軸もあいまいである。さまざまな研究結果を比較することで、変化の起こる可能性のある期間についての洞察が得られるが、より正確な時間軸を構築するには、継続的な測定を伴うより厳密な実験が必要であり、また、その減衰を特徴づけるには、長期的な追跡調査も必要である。最も効率的な暴露の種類、時間、および程度を特定することは、寒冷馴化を最適化する方法を決定する上で重要であり、それは、屋外で働く労働者やアスリート（エリートおよびレクリエーション）の生理学的および心理学的パフォーマンスを向上させるための寒冷暴露療法に転用できる可能性がある。さらに、寒冷馴化が他の環境ストレスに対する反応を変える可能性があることを示す証拠は限られている。この点を詳しく調査することで、異なる極端な環境への曝露に共通する交差適応と生理学的メカニズムに関する新たな発見につながる可能性がある。

まとめと結論

馴化とは、刺激に繰り返し曝露することで行動および神経反応が減少する学習過程である[14,138]。その目的は、重要な情報と不要なノイズを区別することである。馴化プロセスは、単細胞生物から哺乳類に至るまで進化の過程で保存されており、さまざまな形態の繰り返し刺激に応答して生じる。ヒトでは、寒冷馴化は、末梢血管収縮および戦慄熱産生の温度感受性反応の鈍化または減衰、および寒冷の知覚によって特徴づけられる（図4）。短時間の軽度の寒冷への繰り返し暴露後に寒冷馴化反応メカニズムが示され、皮膚温度の上昇と戦慄の減少によりヒトに利益をもたらす可能性がある。寒冷馴化は交感神経系の活性化の減少にもつながり、その効果は高所のような他の環境下でも有益である可能性がある。現在の文献によると、馴化は主に中枢神経系メカニズムによって起こるようだが、一部の側面は末梢神経系メカニズムによって媒介される可能性もある。寒冷にさらされる屋外にいる人間に馴化を最も効率的に引き起こす手段を特定するためには、馴化によるメカニズムを完全に解明するためのさらなる研究が必要である。

図4.

ヒトの寒冷順化によって起こる生理学的および知覚的変化のまとめ。

略歴

ボー・R・ユルケヴィシウスは、2015年にマサチューセッツ大学アムハースト校で運動学の学士号を取得した。その後、米国陸軍環境医学研究所のORISE教育フェローシップを修了し（2016～2020年）、現在は同研究所の熱・高山医学部門で研究生理学者として勤務している。熱、寒冷、高所などの環境の極端性に関するプロトコルにおいて、研究コーディネーターおよび研究技術者を務めている。

ビリー・K・アルバは、ペンシルベニア州立大学で運動生理学の博士号を取得（2018年）し、特に微小血管と体温調節の生理学を専門としている。その後、米国陸軍環境医学研究所（2019年）で博士研究員としての研修を修了し、現在は同研究所の熱・高山医学部門の研究生理学者である。彼女の研究は、環境の極端な状況下における末梢血流の制御に焦点を当て、環境ストレスに対する末梢血管反応に対する生理学的、薬理学的、栄養学的介入の効果を検証している。

Afton D. Seeleyは、マイアミ大学（2020年）で運動生理学の博士号を取得し、特に運動前の血管コンディショニングに重点的に取り組んだ。現在は、熱および高山医学部門の米国陸軍環境医学研究所でポストドクター研究員として研究を続けている。彼女の研究は寒冷ストレス対策に重点を置いており、環境の極端な条件下における心血管反応に対する生理学的介入の効果を調査している。

ジョン・W・カステラーニは、米国陸軍環境医学研究所の熱および高山医学部門の研究生理学者である。 研究関心は環境生理学および運動生理学、主に寒冷環境における体温調節とパフォーマンス維持の分野にある。

資金提供に関する記述

本研究は、米国陸軍医療研究開発コマンドの軍事作戦医学研究プログラムの支援を受けた。

略語

• HPA = 下垂体-脳下垂体軸
• SNS = 交感神経系
• DEG-1 = デジェリン/上皮型ナトリウムチャネル
• CIVD = 寒冷誘発性血管拡張
• NST = 非戦慄性熱産生
• BAT = 褐色脂肪組織
• MAP = 平均動脈圧
• CSR = 寒冷ショック反応
• HR = 心拍数
• BP = 血圧
• NE = ノルエピネフリン
• EEG = 脳波
• RER = 呼吸交換比

開示事項

著者は利益相反がないことを宣言している。

免責事項

本記事に含まれる見解、意見、および／または所見は著者のものであり、他の公式文書で指定されていない限り、米国陸軍の公式見解または決定として解釈されるべきではない。本記事は一般公開が承認されており、配布に制限はない。

本報告書における商業組織および商標名の引用は、それらの組織の製品またはサービスに対する米国陸軍による公式な支持または承認を意味するものではない。

本研究は、米国エネルギー省（DOE）と国防総省（DOD）間の政府間協定に基づき、オークリッジ科学教育研究所（ORISE）が管理する国防総省研究参加プログラムへの任命により、一部支援を受けた。ORISEは、DOE契約番号DE-SC0014664に基づき、ORAUが管理している。本論文で表明された意見はすべて著者のものであり、必ずしも米国陸軍、国防総省、DOE、ORAU/ORISEの方針や見解を反映するものではない。