ワクチンワクチン後遺症因果論・統計学

改正した世界保健機関(WHO)の予防接種後の有害事象の因果関係評価 – 批評
Revised World Health Organization (WHO)’s causality assessment of adverse events following immunization—a critique

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目 次 

www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC6039921/

バージョン2

オンライン2018年5月29日公開

Jacob Puliyel, Conceptualization, Writing – Original Draft Preparationa,1 and Pathik Naik, Conceptualization, Writing – Review & Editing2

要約

世界保健機関(WHO)は、最近、予防接種後の有害事象(AEFI)の分類方法を改訂した。ワクチン製品関連反応として分類されるのは、これまでの疫学研究でワクチンが原因であることが認められた反応のみである。市販後のサーベイランスで観察された死亡は、それに先立つ小規模な第3相試験で記録された死亡数に統計的に有意な増加がなかった場合、「ワクチンとの因果関係と一致する」とは見なされない。もちろん、対照試験の段階で死亡者数が大幅に増加したと指摘されたワクチンは、おそらく認可されないであろう。認可後、死亡例やすべての新しい重篤な副反応は、「偶然の死亡例/事象」または「分類不能」とされ、ワクチンとの関連性は認められない。その結果、パラドックスが明らかになっている。

因果関係の定義も変更された。現在では、「プロセスに介在する他の要因がない」場合にのみ使用されている。したがって、先天性心疾患(その他の要因)が基礎にある子どもが、ワクチン接種後に発熱と心不全を発症したとしても、心不全はワクチンとの因果関係があるとはみなされない。ワクチンの安全性に関する世界諮問委員会は、心臓病の既往症を持つ子どもたちが五価ワクチンを接種した後に多くの死亡例があったことを記録している。現在、WHOはそのような子供たちにワクチンを接種する際には注意を促すようになっている。これにより、死亡のリスクは減少した。新しい因果関係の定義を用いると、この関係は認められず、命が危険にさらされることになる。以上のことから、AEFIマニュアルの再評価と改訂を早急に行う必要がある。AEFI報告は、ワクチンの安全のためと言われている。ワクチンの安全性(ワクチンに対する安全性)ではなく、子どもの安全性(子どもの安全性)に重点を置く必要がある。

キーワード 五価ワクチン、キンバキシム、ファーマコビジランス、Hill基準、マクロファージ性筋膜炎、安全性定期報告書、Brighton分類、副作用、予期せぬ突然死、TOKEN試験

はじめに

5価ワクチン(ジフテリア、破傷風、百日咳、Hib、B型肝炎の混合ワクチン)の導入が最も早かった国の一つがスリランカである1。同年4月29日、5人の死亡者が出たため、政府はこのワクチンを撤回した。世界保健機関(WHO)の専門家チームは、予防接種後の有害事象(AEFI)を調査し、死亡例がワクチン接種と関連している可能性は「低い」と報告した。この報告書の全文は、インドのデリーにある高等裁判所に提出されるまで、広く公開されなかった2。報告書の全文を読むと、3人の死亡例には別の説明がないことが明らかになった。そのため、WHOブライトンのAEFI分類基準(囲み記事1参照)を用いて、予防接種に関連する「可能性が高い/可能性が高い」と分類されるべきであった。専門家は、評価に用いたAEFI分類から「可能性が高い」と「可能性がある」のカテゴリーを削除した上で、予防接種に関連する「可能性が低い」死亡であると報告した。このような誤解を招くようなスリランカでの死亡例の分類を可能にするためにブライトン分類が変更されたことは、インドの医学研究雑誌や英国の医学雑誌で報告されている3, 4。

2013年5月4日、ベトナム保健省は、12人の死亡者を出したクインバクセム(クルーセル)の使用を中止した5。WHOの専門家は、ベトナムの死亡者について調査した。このワクチンは、WHOの専門家が以前にAEFIによる死亡例を記録したスリランカで使用されたのと同じブランドの五価ワクチンである。スリランカでの調査の後、ベトナムでの調査の少し前に、AEFIの分類に使用される方法が改訂されたようである。改訂されたAEFI因果関係評価を用いれば、スリランカから報告されたAEFIは「(AEFIの)症例ではない」と分類することができる。WHOの報告を受けて、スリランカとベトナムの両国は、五価ワクチンを再導入するよう説得された。AEFIを「Not a case of [AEFI]」と分類できるようになった新しいメカニズムについて説明する。

BOX1

WHO 予防接種後の有害事象(AEFI):因果関係評価ブライトン基準

因果関係の用語 評価基準

非常に可能性が高い/確実性が高い

ワクチン投与との間にもっともらしい時間的関係があり、同時に発症した疾患や他の薬物・化学物質では説明できない臨床的事象または他の薬物や化学物質によって説明できないもの

可能性が高い

ワクチン投与と合理的な時間的関係があり、同時に発症した疾病や他の薬物・化学物質に起因するとは考えにくい臨床的事象。

可能性あり

ワクチン投与と合理的な時間的関係があるが、同時に発症した疾病や他の薬物・化学物質によっても説明可能な臨床的事象。

疾患や他の薬剤・化学物質によっても説明可能な臨床事象。

unlikely

ワクチン投与との時間的関係が因果関係のない臨床的事象。

因果関係がありそうにないが、基礎疾患や他の薬剤や化学物質によってもっともらしく説明できる臨床事象。

基礎疾患や他の薬剤・化学物質によって説明される可能性のある臨床事象。

非関連性

時間的な関連性がなく、基礎疾患や他の薬剤や化学物質によって説明されうる臨床的事象。

基礎疾患、他の薬剤や化学物質によって説明可能な臨床事象。

分類不能

原因を評価・特定するための情報が不十分な臨床的事象

参考文献

www.rho.org/files/rb3/AEFI_Causality_Assessment_WHO_2005.pdf

許可を得て転載している。

セクションA

因果関係評価の歴史的背景:ヒュームからブライトンまで

因果関係評価の論理の変遷は魅力的である。著名な哲学者、科学者、法曹関係者、統計学者がこの問題に取り組み、多くのことが書かれている。この記事のためにそのすべてを抽出することは、単純化しすぎるというリスクを除けば、不可能であろう。ここでは、薬物反応の因果関係を明らかにすることを目的としているため、議論の一部のみを紹介する。

原因と結果(XはYの原因である)を定義することは簡単ではなかった。ヒューム6によれば、因果関係の主な特徴は、時間的な先行性(XはYに先行しなければならない)連続性、原因とその結果の関連性の規則性である。しかし、第三の要因による交絡も考えられる。

日焼けの発生率が急上昇したときには、アイスクリームの消費量が増えることが知られている。アイスクリームを食べると日やけをすると間違って結論づけてしまうことがある。この場合の第3の要因は、暑い気象条件である。アイスクリームを食べることと日焼けをすることは、どちらも晴れた日に関連している。ヒュームは、XがYの原因として考えられるのは、XがYにとって十分である場合に限られると規定することで、混同の問題を回避しているが、それは誤りである。マッチを打てば、酸素があって初めて火がつく。マッチを擦っただけでは十分ではない。XがYの原因となるのは、XがYにとって必要である場合に限られる、という別の立場もある。ジョン・マッキーは、自然界では同じ結果に対して複数の理由(原因)が存在する可能性があると提案した。ジョン・マッキーは、自然界では同じ結果に対して複数の理由(原因)が存在することがあるとし、XはYにとって必要ではないかもしれないが、同時にXはYにとって十分であるかもしれない。このように、(X)も(Z)もYにとって必要ではないが、(X)と(Z)の両方がYの十分な原因となる。そこで問題となるのは、要因XがなければYが発生していたかどうかである。法律学では、複数の原因が同時に作用している場合、「but for テスト」は機能しないことが認められており、因果関係の問題は、想定される原因が結果に実質的に寄与したかどうかである。この点については、Graham Dickie V. Flexcon Glenrothes Limited [2009] ScotSC 143 (04 September 2009)のケースで論じられている。ピーター・M・ウィルコックとジェームス・M・レップは「医療過失事件における因果関係」について論じており、この問題について詳しく述べている。

生物学では、因果関係にはさらに確率的な要素がある。同じ身長の男性と同じ身長の女性が子供を産んだとしても、その子供が全員同じ身長になるわけではない。観察された同じ因果因子のセットに対して、可能な身長の確率分布が存在するのである7。

因果関係を評価するために、Bradford Hill 10は因果関係を支持する9つの指針を述べている。1) 強さ-効果の大きさ、2) 一貫性-異なる場所で異なる人が同様の観察を行った場合の再現性、3) 特異性-別の説明がないこと、4) 一時的に、原因が常に効果を進行させること、5) 生物学的勾配-用量反応勾配を示すこと、6) 生物学的妥当性-現在の知識の状態によって制限されることがあるが、7) 疫学的知見と実験室での知見の一貫性、8) 実験的証拠、9) 類似性-類似の要因の影響を見ること。これらの検討事項は、疑わしいワクチン反応にも適用できる。

医薬品副反応

副作用(ADR)は、医薬品の使用後に発生する可能性がある。薬剤との因果関係がある事象と偶然の事象を区別するためには、慎重な評価が必要である。因果関係の評価が重要なのは、その事象が異因性のものであったり、回避可能なものであったりするからである。通常、市場に出回っている医薬品に有害な反応を示す者は少数であり、他の者は無傷である。このような時々の出来事に対する因果関係の帰属は特に複雑である。ADRの調査では、因果関係を確率的に評価する。世界保健機関(WHO)の国際薬物モニタリング共同センターが開発した因果関係評価システムは、ウプサラWHOセンター(WHO-UMC)スケールと呼ばれている。これはシンプルな方法論であるため、広く利用されている(囲み記事2参照)。ヒュームの命題に沿って、最初のステップは、時間的な優先順位と連続性を確認することである。有害事象は、疑いのある薬物が投与された後、妥当な時間内に発生しなければならない。薬物摂取までの時間が関係性を不可能にする事象は、関係性が「ありそうにない」と分類される。合理的な時間内に発生し、他の説明ができない事象(病気や他の薬剤に起因するとは考えられない)は、問題となっている薬剤に関連する「可能性が高い/可能性がある」と分類される。薬物反応は、合理的な時間的関係があるが、他の説明も可能な場合、「可能性あり」と分類される。John Mackieの格言では、薬物は効果に対して十分ではあるが必要ではないとされている。

Box 2.

WHO-UMCの因果関係カテゴリー

因果関係の用語 評価基準

確実性

– 薬物摂取との時間的関係がもっともらしい事象または臨床検査値の異常
– 疾患や他の薬物では説明できない
– 薬理学的、病理学的に)確かな休薬反応
– 薬理学的または現象学的に確定的な事象(すなわち、客観的かつ特異的な医学的疾患または認識された薬理学的現象)。
– 必要であれば、再チャレンジは十分に可能

Probable/Likely

– 薬物摂取と合理的な時間的関係があり、病気や他の薬物に起因するとは考えにくい事象または臨床検査の異常。
病気や他の薬剤に起因する可能性が低いもの
– 休薬への反応が臨床的に妥当
– 再チャレンジの必要なし

可能性

– 薬物摂取と合理的な時間的関係のある事象または臨床検査値の異常
– 疾患や他の薬物によっても説明可能
– 休薬に関する情報が不足しているか、不明確である可能性がある

可能性が低い

– 薬物摂取との関係が考えられない(不可能ではない)事象または臨床検査値の異常。
不可能ではない)。)
– 疾患や他の薬剤により、もっともらしい説明ができる

条件付き/未分類

– イベントまたは臨床検査値の異常
– 適切な評価のためにさらなるデータが必要、または
– 検討中の追加データ

評価不能 分類できない

– 副作用を示唆する報告
– 情報が不足しているため判断できない、または矛盾している
– データの補足や検証ができない

参考文献 The Uppsala Monitoring Center. 標準化された症例の因果関係評価のためのWHO-UMCシステムの使用について。Uppsala Monitoring Centerの許可を得て転載している。https://www.who-umc.org/media/2768/standardised-case-causality-assessment.pdf で入手可能。

 

非常に可能性が高い/確実である」と分類されるためには、反応は客観的かつ特異的な医学的疾患または認識された薬理学的現象である必要があり、用量に関連した反応の証拠または再挑戦時の症状の再出現という点での証拠が必要である。万が一、ADRとして死亡した場合、再投与は不可能である。致命的なADRの因果関係を断定することは通常困難であり、反応はしばしば「probable/likely」または「possible」に分類される。

「確実」と「probable/likely」の違いは、単純に許容できる証明の基準である。確実」の場合は、反論の余地のない高水準の証明が求められる(1つの異常な結果によって理論が改竄される)。十分に記録された1回の自然な再チャレンジは、(たとえ1人の患者であっても)規則性の強力な証拠となる。非常に可能性が高い」の場合、証明の基準は合理的な疑いを超えた証明である。

Balance of probability(確率の均衡)」は、「probable(可能性が高い)」または「possibly(可能性がある)」に分類するために必要な証明のレベルであり、これが医療およびファーマコビジランスに関連する証明の基準である。このレベルの証明(prima facie true)では、「予防原則」が発動されなければならない。これについては後述する。

予防接種後の有害事象

ワクチンは、健康な人の集団全体に投与される予防手段としての医薬品である。疾患がない状態で投与されるため、副作用がほとんどないことが期待される。しかし、重篤な有害事象や死亡例に対する許容度は低い。予防接種後の有害事象(AEFI)は、他の薬剤よりも注意深くモニタリングしなければならない。予防接種プログラムを成功させるためには、信頼できる予防接種安全性評価・モニタリングシステムが不可欠である。WHOは「予防接種後の有害事象(AEFI)」を開発した。因果関係の評価」は、ブライトン分類として知られている。この分類は、WHO-UMCのADRの因果関係分類と非常によく似ている。最近まで、AEFIが報告された際にWHOの専門家が使用していた基準であった(囲み記事1参照)。

ブライトン分類に先行するWHO-UMC因果関係分類の感度と反応性を示す一つの指標は、1999年にロタウイルスワクチンRotaShieldがワクチンによる腸炎の症例が12例報告された後、迅速に回収されたことである。また、生後2ヶ月未満の小児の約2000人に1人が他の原因で腸炎を発症している。これらの調査結果に基づき、米国疾病管理センター(CDC)は、RotaShieldワクチンを接種した1万人の乳児につき、1〜2例の新たな腸重積症が引き起こされると推定した。約10万人の乳児に接種した後、このワクチンは撤回された11。2013,ブライトン分類は廃止され、改訂されたAEFI分類に変更された。AEFIの改訂版マニュアルには、ブライトン分類からの転換を促した理由は明示されていない12。

セクションB

ブライトンが放棄された。因果関係評価の改訂

The Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) / WHO: ワクチンのファーマコビジランスに関する報告書。2010年10月、一連の会議を経て、40名の専門家(うち19名は利益相反の可能性がある業界代表)がAEFIの分類基準の書き換えに協力した。Definitions and Application of Terms for Vaccine Pharmacovigilance(ワクチン・ファーマコビジランスのための用語の定義と適用)」と題されたこの文書は、「予防接種後の有害事象のシグナル検出と調査をより優れたものにするためのツールを提供する」と報告されている13。

193ページに及ぶこの文書の170ページには、「ガイドラインのための注意事項」という見出しの下に、小さな文字で次のように書かれている:「ある事象が症例の定義に合致しないという十分な証拠がある場合、そのような事象は拒否されるべきであり、「[AEFI]の症例ではない」と報告されるべきである。このような証拠は、除外基準が満たされているか、または調査によって診断に必要な基準(必要条件)が否定的に発見された場合に、適切であると考えられる。このような事象は拒否され、「[AEFI]の症例ではない」と分類されるべきである』。13

CIOMS/WHOの「優れたシグナル検出のためのツール」は、AEFIを「[AEFI]の症例ではない」と分類することで機能している。AEFIと予防接種の因果関係が否定されるだけでなく、AEFIが発生しなかったように見せかけられる。AEFIが「[AEFI]の症例ではない」と指定された後にシステムから削除されると、信号の検出はもはや不可能になる。上記「はじめに」で、WHOが2013年5月に「五価ワクチンに関連した致命的なAEFIは発生していない」と主張した話は、スリランカのAEFI死亡例2がCIOMS/WHOツールを使って「Not a case of [AEFI]」と再分類されたことを示唆している。

以前のワクチンに関連した反応の症例定義に合致する反応のみが考慮される。CIOMS/WHOの報告書(11ページ)によると、症例定義は、標準的な文献から採用することも、審査員自身が行うこともできる。

症例定義は、過去の疫学研究を参考にし、因果関係を確認するためのさらなる研究を促進する。しかし、個々の事象に関する因果関係を排除することは、その事象が既存の症例定義に適合するかどうかに依存することはできない。拒否された」という侮蔑的な言葉の使用(「そのような事象は拒否され、「(AEFIの)症例ではない」と分類されるべきである」という記述)は、防御的な姿勢を示唆している。AEFIの報告は因果関係を評価して分類されるべきであり、「拒絶」されるべきではないことは以前から指摘されている14。

WHO改訂版AEFIマニュアル

2013年3月、WHOの「AEFIのユーザーマニュアル」が改訂され、新しいアルゴリズムが発表された12。このマニュアルでは、CIOMS/WHOの報告書から定義や概念を採用したことを認めている。AEFIの新しいアルゴリズムを図1に示する。

図1 改訂されたAEFI分類の新アルゴリズムを示すフローチャート

改訂されたAEFI分類:因果関係の新しいカテゴリー

ワクチン投与後に発生した事象のみがAEFIの因果関係評価の対象となる。この最初のステップは、優先順位と連続性に関するヒュームの独断を彷彿とさせる。新しいスキームでは、因果関係は「予防接種との一貫した因果関係」、「不確定」、「予防接種との一貫しない因果関係」、「分類不能」の4つのカテゴリーに分類される。

予防接種との一貫した因果関係

この新しい分類では、因果関係のレベルが最も高いものである。従来の分類での「非常に可能性が高い/確実である」よりも確定的ではない。反論の余地のない証拠や、合理的な疑いを超えた証拠さえも求められていない。また、可能性のバランスも評価されない。新しいスキームでは、有害事象は、「予防接種との一貫した因果関係」と「予防接種との一貫しない因果関係」に同時に分類される。AEFI12の改訂版マニュアルの36ページには、経口ポリオワクチンを接種した小児の急性弛緩性麻痺の例が掲載されているが、この小児は麻痺発症の1ヶ月前に発熱していた。便の培養ではワクチン株のポリオウイルスが検出された。ポリオワクチン接種後の既知の反応であり、麻痺はリスクが高まる時間帯に発生したため、「予防接種との一貫した因果関係」に分類された。また、麻痺の1ヶ月前の発熱が完全に調査されていなかったため、「予防接種との因果関係が一致しない」と分類された。このように、正反対の結論を同時に認める曖昧さが、新しいスキームの特徴である。

改訂されたAEFIマニュアルでは、「特定の個人に投与されたワクチンが、報告された特定の事象を引き起こしたか」という質問の前に、「引き起こしたか?(という質問)に答える前に、「与えられたワクチンは特定の有害事象を引き起こすことができるか」という質問に答えなければならない。(Can it?)に答えなければならない。推論としては、ワクチンが有害事象を引き起こす可能性があるという集団レベルの証拠がある場合にのみ、その反応は「予防接種との因果関係に矛盾しない」と分類されることになる。

この推論には、2つの理由で欠陥がある。一方では、第4相試験で見られた新しい関連性をすべて否定している。もう一つは、既知の有害反応であれば、出来事が偶然に起こったとしても、因果関係が認められるということである。ロタウイルスワクチン接種後の有害事象として腸炎が認められているからといって、感受性が高まる重要な時期に発生するすべての腸炎が必ずしもロタウイルスワクチンによって引き起こされるとは限らない。このような最高レベルの因果関係の不確実性が残っているため、ワクチンによるAEFIの問題に取り組む上での価値が失われているのである。

予防接種との一貫性のない因果関係

新しい因果関係の分類階層の一番下にあるのが「予防接種との因果関係が一致しない」である。このグループには、別の説明ができない反応(以前は「可能性あり」に分類されていたもの)が含まれる。これらの反応は、予防接種との因果関係が過去の疫学研究で証明されていないという理由だけで、「予防接種との因果関係が一致しない」というグループに分類される。同じグループには、「関連性がない」とされていた反応や「関連性がない」と分類されていた反応も含まれる。このような多様な臨床状況に対して、「予防接種との因果関係が一致しない」という同じカテゴリーを使用することは、問題を難しくしているに過ぎない。改訂版では、AEFIと予防接種の間には何の関係もないことを示唆するためにこの用語が使われている。Inconsistent with causal association」に分類された反応がどれだけ頻繁に起こっても、因果関係を示す新たなシグナルとして調査されることはない。

不確定

不確定」グループに分類されるのは、予防接種によって引き起こされた可能性があるが、これまで因果関係が証明されていない反応に限られる。AEFIが認識されていない事象の新たなシグナルであるかどうかを理解するために、不確定性に分類されたAEFIに関する情報がプールされ、分析されることが予想される。しかし、この計画は、文字通り、このグループに分類されるAEFIがないようになっている。これがどのように達成されるかは後述する。

分類不能

原因の評価と特定を可能にするための情報が不十分な臨床事象は、「分類不能」グループに分類される。

改訂されたAEFI分類:新しいアルゴリズム

因果関係の最終分類が曖昧で重複しており、明確に区別されていないのと同様に、因果関係12の判断に用いられるアルゴリズムも論理的ではなく、よく考えられたものではないようである。

そのアルゴリズムを図1に示する。

因果関係評価アルゴリズム

4つの質問に順番に答えていく必要がある。

  • 1. 他の原因を示す強い証拠はあるか?
  • 2. ワクチンやワクチン接種との因果関係が知られているか、もし知られているならば、その事象がリスク増加の時間枠内にあるかどうか。
  • 3.因果関係が知られていない場合、または、リスク増加のタイムウィンドウ内にない場合。因果関係を否定する強い証拠はあるか?
  • 4.因果関係を否定するような強い証拠がない場合、次のステップとして、分類のための他の適格な要因を検討する。
    • a. ワクチン接種とは無関係に発生する可能性があるか(バックグラウンド率)。
    • b.その事象は他の健康状態の表れではないか?
    • c.同様のワクチンを以前に接種した後に、同等の事象が発生したか?
    • d.イベントの前に潜在的な危険因子や毒素への暴露があったか?
    • e.イベントの前に急性の病気があったか?
    • f.その事象は、ワクチン接種とは無関係に過去に発生していたか?
    • g.ワクチン接種前に何か薬を服用していたか?
    • h.生物学的妥当性はあるか?

ステップ1

改訂されたアルゴリズムの最初のステップは、他の原因についての強い証拠を探すことである。他の原因がある場合、そのAEFIは「予防接種との因果関係に矛盾する」と分類される。John Mackieは、自然界では同じ結果に対して複数の理由(原因)が存在する可能性があり、2つの可能性のある原因が同時に存在する場合、どちらかが原因となる可能性があると述べている8。なお、WHO-UMCのADRの分類や旧WHO/BrightonのAEFIの分類では、たとえ別の説明が可能であっても、薬剤やワクチンとの因果関係は「可能性がある」と考えられている。さらに、2つの原因が相乗的に作用している可能性もある。

例えば、遺伝的な要因やその他の個人的な感受性の要因によって、人がAEFIを発症しやすくなる場合がある15, 16。新しいアルゴリズムでは、AEFIについて別の説明がある場合、あるいは別の要因が関与している場合、ワクチンとの因果関係は否定される12, 14。

ステップ2

このレベルでは、ファーマコビジランスに関するCOIMS / WHOレポートが使用される13。いくつかの反応に対するAEFI固有の症例定義が作成されている。特定のAEFIについて具体的な症例定義や基準がない場合には、「標準的な医学文献や国のガイドラインから採用した症例定義を用いて即興的に対応することが許される。症例定義を満たし、リスクが高まる時間枠内に発生したAEFIは、「予防接種との一貫した因果関係」に分類される。

有害事象ごとに許容できる時間枠は異なる。マクロファージ性筋筋膜炎の罹患者は通常、過去の予防接種部位のマクロファージ内に水酸化アルミニウムが長期的に残存することにより、びまん性関節炎、慢性疲労、および著明な認知障害、疲労、または抑うつを呈する中年成人である17。しかし、AEFIのサーベイランスがこれほど長く続くことはほとんどない。

ステップ3

理論的には、因果関係が確認されていない反応や、リスクが高まる時間帯ではない反応は、ステップ3に進むことができる。この段階では、因果関係を否定する強力な証拠があるかどうかが検討される。すべての状況で異常な結果が起こりえないと断言することは不可能であるため、否定の立証は非常に困難である。マニュアルに掲載されている例は、MMRと自閉症に関するものである。

ワクチンの安全性に関する世界諮問委員会(GACVS)と国際医学組織協議会(IOM委員会)は、MMRワクチンと自閉症の間に因果関係があるという証拠は存在しないと結論づけたと報告されている。このようなAEFIは、新しいアルゴリズムによれば、「予防接種との因果関係に一貫性がない」と分類されなければならない。

このAEFIユーザーズマニュアルが発行された後、MMRと自閉症に関する結論は再び論争になっている(BOX3参照)。このような証拠の変化により、AEFIのアルゴリズムにこのステップを導入することの有用性が疑問視されている。

Box 3. アフリカ系アメリカ人の子供におけるMMRと自閉症のリスク。

2004年にCDCは、予防接種を受けた子供がその後自閉症と診断されるリスクとMMR aを接種した年齢との間には関連性がないことを示す研究結果を発表した。現在では、著者の一人であり内部告発者となったW.W.トンプソン博士の証言により、アフリカ系アメリカ人の子供が2歳前に予防接種を受けた場合の自閉症リスクは、それ以降に予防接種を受けた場合の340%であることが明らかになっている。しかし、このデータは、CDCが宣言した結論に到達するために、分析から意図的に削除されていた。CNNがCDCの内部告発の記事を掲載したことで、トムソンはオバマ政権から内部告発者としての免責を認められた。

参考文献

a.DeStefano F, Bhasin TK, Thompson WW, Yeargin-Alsopp M, Boyle C. 自閉症児と学校でマッチさせた対照群における麻疹・ムンプス・ルベラの初回接種年齢:アトランタ大都市圏での集団ベースの研究。Pediatrics. 2004;113:259-66. doi: 10.1542/peds.113.2.259

b.Goldschmidt D. Journal questions validity of autism and vaccine study [Internet]. CNN.com. 2014 Aug 28 [cited 2014 Sep 29]. Available from: edition.cnn.com/2014/08/27/health/irpt-cdc-autism-vaccine-study

c.dailycaller.com/2015/02/03/obama-admin-grants-immunity-to-cdc-scientist-that-fudged-vaccine-rep4rt-whistleblower-plans-to-testify-before-congress/

ステップ4

このような「因果関係を否定する強い証拠」が存在しないと仮定すると、ワクチンとの因果関係がわからない反応は、ステップ4に進むことができる。ここでは、反応を不確定なものとして分類し、将来的に新しいシグナルとして評価することができる。

この時点で問題となるのは、その反応が「分類可能」であるかどうかである。つまり、CIOMS/WHOの定義に基づいて分類するために必要なすべての検査が実施されたかどうかである。AEFIの評価でこれらの定義が適用されるのは今回で2回目である。

いくつかの検査が行われなかったり、入手できなかったりした場合、そのAEFIは「分類不能」というラベルが貼られる(あるいは、OPV接種後の弛緩性麻痺が「予防接種との因果関係に矛盾」と分類されたように、麻痺の1ヶ月前の病気の際の検査が入手できなかったためである(この例についてはAEFIマニュアル12の付録3,36ページを参照)。

必要な調査がすべて行われ、症例定義の基準を満たしていれば、ステップ2で「予防接種との因果関係が一致している」と分類され、ステップ4には至らなかったであろう。

3つ目の可能性は、すべての調査が行われたので分類可能だが、症例定義を満たしていないというものである。ここでは、CIOMS/WHOの公約が適用される。ある事象が症例定義に合致しないという十分な証拠がある場合、そのような事象は否定されるべきであり、「[AEFI]の症例ではない」と報告されるべきである。(CIOMS / WHO Definitions and Application of Terms for Vaccine Pharmacovigilance, page 170 13を参照)。) これにより、過去の疫学調査で予防接種との因果関係が認められなかったAEFIが「不確定」グループに含まれ、新たなシグナルとして評価される可能性がなくなる。したがって、ステップ4では、反応を「分類不能」に分類するか、「予防接種との因果関係が一致しない」に分類するか、という2つの選択肢しかないように思われる。「不確定」または「免疫との一貫した因果関係」に分類することは、上述のライダーを考えると論理的に不可能である。

これで終わりではない。ステップ4では、他の修飾因子についても検討する。背景率、その他の健康状態、潜在的な危険因子や毒素への暴露、急性疾患、その他の投薬などの観点から、別の説明を再度検討することが推奨される。既往症や薬物使用などの「その他の要因」の多くは、ステップ1で他の原因の証拠を探す際に排除されていると思われる。この調査は、ステップ4で不必要に繰り返される。BOX4は、五価ワクチンが予期せぬ突然死を引き起こす可能性があるという疫学的証拠(TOKEN Study)があるにもかかわらず、(冒頭で述べたように)多数の死亡例がワクチンが原因であるとは認められておらず、WHOの専門家報告書は死亡例がAEFIとして報告されたことを否定していることを示している。インドの保健家族福祉省のウェブサイトにアップロードされた132件の深刻なAEFI事例の因果関係評価は、この新しい分類を展開した結果を示している。これらの赤ちゃんのうち54人が死亡し、78人が生存していた。因果関係の評価では、生存者の50%にワクチン接種による反応が見られたが、ワクチンに関連した死亡例は1件もなかった。ほぼすべての死亡例(96%)は、分類不能または偶然と分類された。これは、このワクチンによる有害事象として死亡が認められたことがなかったためと思われる18。ワクチン接種後に難治性の痙攣で入院した子どもは、ワクチン製品に関連する反応があったと分類される可能性があるが、死亡した場合は「偶然の死」と分類される。

Box 4. 五価ワクチン接種後の予期せぬ突然死(SUD)とTOKEN試験。

AEFIに関しては、時間や場所、投与されたワクチンに関連した同一の有害事象が2例以上発生した場合をクラスターと定義している a. 五価ワクチンはアジアで多数の死亡者を出したが、まだ新しいシグナルとはみなされていない b- f.

AEFIアルゴリズムが改訂された後、ワクチンを含む疫学研究において死亡例がAEFIとして報告されていないことを理由に、死亡例は「[AEFI]の症例ではない」と分類されるようになった。しかし、東研の研究では、この主張を否定している。

東研研究は、生後2ヶ月から24ヶ月までの子供のワクチン接種と原因不明の予期せぬ突然死(SUD)との間に起こりうる因果関係を評価するために特別に行われた。vonKries氏は以前、認可されている2種類の6価ワクチンのうち1種類(Hexavac®)を接種した後、2日以内の標準化死亡率(SMR)が統計的に有意に上昇することを発見しており、TOKEN研究はその関連性を確認または否定するために行われた g. 本研究は、Paul-Ehrlich-Institute(PEI)および連邦保健省(Bundesministeriumfür Gesundheit)の後援・支援を受けている。

ワクチン接種とSUDとの時間的な関連性を調べるために、自己管理型ケースシリーズ(SCCS)を検討した。子供がSUDで死亡した場合、両親に研究への参加を呼びかけた。対象となった親の37.6%が参加した。研究者らは、ワクチン接種後1週間以内に子どもが死亡した場合、親の参加率が2倍になることを発見した。このバイアスを補うために、逆確率加重分析を行った。著者らは、これが9カ月未満の乳児の選択バイアスを克服するのに役立ったと述べているが、それでも、この結果は、年長児のSUDのリスクを過大評価している可能性がある。

5価ワクチン接種後(生後1・2年目)のSUDの相対リスクを、接種後0~3日のリスク期間と4~28・183日の対照期間に分けて加重SCCS分析を行ったところ、RRは8.11(p=0.006,95%CI=1.81~36.24,東研報告書の表41)であった。加重SCCS分析では、6価または5価ワクチン接種後(生後1・2年目)のSUDの相対リスクを、リスク期間0〜3日対対照期間4〜28・183日で見ると、RR.2.19(p=0.031,95%CI=1.08〜4.45,東研報告書の表36)であった。

以上のことから、五価ワクチン使用後にAEFIとしてSUDSが発生する可能性があることは、疫学研究において合理的な証拠があり、このワクチン使用後の死亡例を先験的に「(AEFIの)症例ではない」と分類すべきではないことが明らかになった。

参考文献

a.vaccine-safety-training.org/detection-and-reporting.html

b.Lone Z, Puliyel J. Introducing pentavalent vaccine in the EPI in India(インドにおけるEPIへの五価ワクチンの導入。慎重な判断を。Indian J Med Res 2010; 132,: pp 1-3

c.AEFI と五価ワクチン:複合的な画像を探している。Indian J Med Ethics. 2013;10:142-6.

d.著者は記載されていない。Global Advisory Committee on VaccineSafety,12-13 June2013. Wkly Epidemiol Rec.2013;88:301-12. Available at www.who.int/vaccine_safety/committee/reports/Jun_2013/en/ Accessed on 1/11/15

e.Sreedhar S, Antony A, Poulose N. Study on the effectiveness and impact of pentavalent vaccination program in India and other south Asian countries. Hum Vaccin Immunother. 2014;10:2062-5.

f.Martin Schlaud M, Poethko-Müller C, Kuhnert R, Hecker H ロバート・コッホ研究所。幼児(生後2~24ヶ月目)の死亡に関する研究(TOKEN研究) www.rki.de/DE/Content/Gesundheitsmonitoring/Studien/Weitere_Studien/TOKEN_Studie/Studyreport.pdf?__blob=publicationFile

g.vonKries R, Toschke AM, Strassburger K, Kundi M, Kalies H, Nennstiel U, Jorch G, Rosenbauer J, Giani G. 六価ワクチン(ジフテリア、破傷風、百日咳、ポリオ、B型肝炎、Haemophiliusinfluenzae type b)投与後の突然の予期せぬ死亡:シグナルがあるか?Eur J Pediatr. 2005;164:61-9.

用語の定義におけるその他の微妙な変更

「因果関係」の再定義

「因果関係」という言葉は、「原因となる因子と疾患との間に因果関係があり、その過程に因子が介在しないこと」を意味するようになった。これは、患者の安全性を大きく後退させるものである。従来のスキームでは、例えば、慢性心不全の高齢者がインフルエンザワクチン接種後に、ワクチンによる体温上昇や接種部位の局所反応によるストレスで心不全症状を発症することが認められてた。このような状況では、ワクチンが心不全の原因になっていると考えられる19。新しいスキームでは、この結果はワクチンとの因果関係があるとは考えられない。予防接種によって引き起こされていなければ、その時点で死亡していたかどうかという問題は認められない。この認識がなければ、多くの高齢者がこのワクチンを使用する際に、不必要にこの死亡リスクにさらされる可能性がある。乳児へのワクチン接種後に突然死が報告されたが、その子が栄養失調やその他の病気であった場合、因果関係評価でワクチンと死亡との間に因果関係がないと結論づけるべきであることを意味しない。この定義では、相互に影響し合う因果関係を考慮する余地はない14, 15。ワクチンの安全性に関する世界諮問委員会は、心臓病の持病を持つ子供たちが五価ワクチンを接種した後に多くの死亡例があったことを記録している。新しい因果関係の定義では、このような関係は認められず、命が危険にさらされることになる。

Collet氏らによると、一般集団に比べてワクチンに対する免疫原性反応が高い人がいる可能性があり、したがって、AEFIを発症する遺伝的な素因を理解することは重要であるとしている19。しかし、新しいCIOMS/WHO因果関係評価スキームでは、これらの考慮事項は考慮されない。また、遺伝的要因により感受性の高い患者の脳症を促進するワクチンの寄与も考慮されない。Berkovicは遺伝子解析により、ワクチンによって脳症を発症したとされる患者のナトリウムチャネル遺伝子SCNIAにde novo変異を同定した16。不用意にも、これらすべてのケースで、脳症の発症におけるワクチンの寄与が無視されてしまう。

因果関係の主張は、XがYにとってそれ自体で十分である場合にのみ可能であるというヒュームの誤謬に陥り、予防接種が有害事象に「重要な貢献」をした可能性があるという事実が無視されてしまうのは、今更ながら残念である

生物学的妥当性

生物学的妥当性は、因果関係を有利にするブラッドフォード・ヒルの「指導原理」の一つである10。しかし、これは現在の知識の状態によって制限されており、それだけで因果関係を否定することはできない。

例えば、高力価の麻疹ワクチンが女性の過剰死亡率と関連していることは現在認められている20。この関連性の認識が遅れたのは、生物学的にもっともらしい説明がなかったからである。現在、WHOの専門家は、ワクチンには自然免疫系と適応免疫系の両方をアップレギュレートまたはダウンレギュレートする非特異的な作用があり、これが子どもの生存率に影響を与えることを認めている21。

ロタウイルスワクチン接種と腸炎の関連性も、生物学的に妥当な説明が得られなかった時代には認められてた11(囲み記事5参照)。このように、ワクチンには非特異的な有益な効果と予期せぬ有害な効果の両方があるため、最初に気づいたときにすぐに説明がつかないからといって、それを無視してはいけない。

Box 5. インドのロタウイルスワクチン試験

安全性データのないRotavacの事前承認

RotaShieldは、このワクチンを接種した子供1万人あたり1件の腸重積症を引き起こしたため、撤回された11。

しかし、新しいロタウイルスワクチンRotavac(Bharat Biotec社)は、3つのセンターで合計4,500人の子どもにワクチンを投与した試験を経て、インドで認可された(1万人に1人の割合で発生する稀な事象を示すにはサンプル数が少なすぐ)a、b。d. 政府は市販後調査で安全性をモニタリングすることを約束したが、試験担当者は再三の要請にもかかわらず、この分離されたデータの提供を拒否した。しかし、この試験の参加者は、RCTで見られたリスクについて説明を受けておらず(倫理的な臨床試験では必須)サーベイランスはワクチン接種後数週間の限られたウィンドウ期間で行われたが、RCTで注目された有害事象はそのウィンドウ期間外のものであった。ワクチンが配備されている国内の遠隔地では、小児外科医や放射線技師がいないため、腸重積による死亡が赤痢による死亡と誤認される可能性がある。

この市販後調査のデータが得られる前に、WHOは最近、このワクチンを国際的に使用することを事前に承認した。

ロタウイルスによる下痢を減少させるが、下痢の全体的な発生率を減少させない他のロタウイルスワクチンfや、下痢の全体的な発生率を減少させるのではなく増加させる他のワクチンの臨床試験が発表されている。

参考文献

a.Bhandari N、Rongsen-Chandola T、Bavdekar A、John J、Antony K、Taneja S、Goyal N、Kawade A、Kang G、Rathore SS、Juvekar S、Muliyil J、Arya A、Shaikh H、Abraham V、Vrati S、Proscan M、Kohberger R、Thiry G、Glass R、Greenberg HB、Curlin G、Mohan K、Harshavardhan GV、Prasad S、Rao TS、Boslego J、Bhan MK; インドロタウイルスワクチングループ。生後2年目のインドの子供における1価のヒト-ウシ(116E)ロタウイルスワクチンの有効性。Vaccine. 2014 Aug 11;32 Suppl 1:A110-6. doi: 10.1016/j.vaccine.2014.04.079. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25091663.

b.John J, Kawade A, Rongsen-Chandola T, Bavdekar A, Bhandari N, Taneja S, er al)。 インドにおける経口1価ロタウイルスワクチンの第3相有効性試験における腸重積症のアクティブサーベイランス。Vaccine. 2014;32(August (Suppl. 1)):A104-9/ dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2014.03.036.

c.Bajaj J, Puliyel JM. 南インドのVelloreにおける116Eロタウイルスワクチンによる腸重積リスク。Vaccine. 2016 Jan 20;34(4):403. doi: 10.1016/j.vaccine.2015.03.007. Epub 2015 Mar 21. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25800733

d.Puliyel JM. 116 E ロタウイルス Vellore 研究。ワクチン安全性データの要求。インドのロタウイルスワクチンへの対応 腸重積症への懸念は根拠がない、と研究者は言う www.bmj.com/content/350/bmj.h2867/rapid-responses。

e.www.businesswire.com/news/home/20180124005715/en/World-Health-Organization-Grants-Prequalification-Bharat-Biotech%E2%80%99s

f.Kulkarni PS, Desai S, Tewari T, er al)。 インドの乳児におけるウシ-ヒト再帰性五価ロタウイルスワクチンの有効性を評価するための無作為化第 III 相臨床試験。Vaccine. 2017. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28967523

g.Kaur J, Puliyel J. Heat-stable oral rotavirus vaccine. N Engl J Med. 2017; 377:302 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28328346

生物学的妥当性の再定義

生物学的妥当性という言葉の意味自体が、改訂版AEFIのマニュアルで再定義されている。このマニュアルでは、生物学的妥当性は、検査所見や症状・徴候が、感染症や抗原の自然史や病態生理と類似または一致する場合にのみ発動できると明記されている。その他の生物学的に妥当な説明(原因から結果につながるメカニズムと能力があることを示すもの)7は資格がない。ブレイディが述べた因果関係を確認するための4つのアプローチとは、ネオヒューム的規則性の検出、反事実の検証、実験的操作、メカニズムと能力の検証である7。新AEFIでは、実験的アプローチのみを認め、他の有効なアプローチを除外しているため、結果的に多くのケースで因果関係を検出できず、被害が発生する可能性がある。

慢性疲労症候群とHPVワクチンの臨床試験

上記の議論では、免許取得前の無作為化対照試験で報告された有害事象は、ワクチンに関連していることが知られている有害事象に分類されると仮定している。

Slate氏がヒトパピローマウイルス(HPV)ワクチンの無作為化試験を調査したところ、潜在的な副作用は1年間の試験のうち2週間しか収集されなかった。2週間後、個々の治験担当者は個人的な判断で、医療問題を有害事象として報告するかどうかを決定した。多くの場合、彼らは新しい問題を「新しい病歴」として記載した。慢性疲労症候群(CFS)として知られる筋痛性脳脊髄炎は、長期にわたる疲労を特徴とする疾患で、通常の日常生活を送ることが困難になる。HPV試験の参加者は、これらの衰弱した症状が有害事象として登録されなかったことをスレートに報告した。

CFSが有害事象として記録されていなかったことで、メーカーはCFSは「ワクチンによる既知の有害事象」ではないと主張し、その後に報告されたすべてのケースを割り引いて考えることができたのである。

ロタウイルスワクチンの臨床試験

BOX5では、無作為化臨床試験(RCT)で記録され、ワクチンの承認とライセンスのために規制当局に送られた有害事象が、どのように公開されないかについて説明している。これは、臨床試験報告書は公開されているという欧州司法裁判所の判決に反するものである。

AEFIの記録と報告に関するその他の問題

囲み記事6は、インファンクス・ヘキサの定期安全性更新報告書(PSUR)15および16と、その報告書から得られた知見が、イタリアの裁判所によって公開されたことを説明している。囲み記事7では、情報公開規則に基づいてPSUR 19が入手され、PSUR 16で報告された死亡者数が偶然22で予想される死亡者数を超えていることが明らかになったため、PSUR 19から削除されたことが紹介されている。1986年、ロナルド・レーガン大統領はNational Childhood Vaccine Injury Act (NCVIA) (42 U.S.C. § 300aa-1 to 300aa-34)に署名し、ワクチン関連の傷害を補償するための無過失制度を創設したこれにより、ワクチンメーカーを訴えることが難しくなった。また、VAERS(Vaccine Adverse Event Reporting System)を設立し、有害事象の報告を義務付けた。囲み記事8では、患者が自社製品に起因する有害事象の責任をメーカーに問うことを妨げる変更点について説明している。囲み記事9では、AEFIのデータが簡単に入手できなくなったことを示している。一方では、新しい分類によってAEFIが「[AEFI]の症例ではない」と割り引かれているが、安全性データは操作され、アクセスできないようになっている。

Box 6. 定期的な安全性更新報告書:一般消費者には不向き?

イタリアのNicola Di Leo判事は、Infanrix hexa(グラクソ・スミスクライン・バイオロジカル社)に関する「機密」の第15回および第16回定期安全性更新報告書(PSUR)を公開し、現在ではインターネット上で入手可能である。

246-9ページには、ワクチン接種後の「突然死」の数を分析し、突然死の自然なバックグラウンド発生率から予想される死亡数を超えているかどうかを検討した記録がある。背景の発生率は、1年目は0.454/1000,2年目は0.062/1000の出生数と計算されている。悪名高いAEFIの報告率の低さは考慮されていない。1日目から 20日目までの間に偶然発生すると予想される突然死の数は、24ページの表36にまとめられている。ワクチン接種後の死亡を調べるための分母は、ワクチン接種を受けた子どもの数ではなく、配布されたワクチンの用量である。この分母では、実際に投与された量よりも多くのワクチンが配布されるため、潜在的なシグナルが希釈されてしまう。

さらに、実際に投与された回数は、投与するたびに再発するような軽度の反応には適切かもしれないが、一度しか起こらないような死亡には適切ではない。付録5Aでは、13人の死亡例が報告されている。1回目の投与後の死亡者数は2回目、3回目の投与後よりも多く、2回目の投与後の死亡者数は3回目の投与後よりも多かった。このパターンは、因果関係のあるAEFIでよく見られるものである。これらすべてのケースで適切な分母となるのは、ワクチンを接種した赤ちゃんの数である。

ワクチン接種後の最初の3日間で42名の死亡者が出たが、その後の3日間では16名しか死亡者が出なかった。ワクチン接種後すぐに死亡が集中していることから、死亡はワクチン接種のイベントと関連している可能性がある。

患者の安全性データは、どう考えても企業秘密と考えるべきではない。安全性報告書を秘密にするという慣行は、一般市民のモニタリングの目から離れた規制当局との友好的な関係の中で、このようなデータ操作を可能にしている。このような慣行は改善されるべきである。

参考

a autismoevaccini.files.wordpress.com/2012/12/vaccin-dc3a9cc3a8s.pdf 12/11/15にアクセスした。

BOX7.

EMAと規制当局のモニタリングの失敗:PSURの批判的評価の不在

グラクソ・スミスクライン(GSK)の、インファンリックスヘキサに関する19回目の機密安全性定期更新報告書a(PSUR19(2014年10月22日までの死亡例))は、興味深い読み物である。Infanrix hexaは、五価ワクチンの全成分を備えているが、全細胞百日咳を赤血球百日咳の成分に置き換えていることと、加えて注射用ポリオワクチンを備えていることが特徴である。第19回報告書で報告されたワクチン接種後の累積死亡者数は、第16回PSURで報告されたものよりも少ない。第16回PSURから削除された死亡数を元に戻した場合、1歳以上の小児の死亡数が偶然に予想される死亡数よりも大幅に多いことがわかる。

EMAは、メーカーから提出されたPSURレポートを批判的に検討することなく受け入れているようである。国際的な規制当局は、このような状況ではEMAによるデューデリジェンスに依存している。これは再評価する必要があるかもしれない。

参考資料

Box 8. 製造物責任:特許ではなく患者を守る

ヘキサバック-6価ワクチン(DTaP-IPV-HepB/Hib)-は、ワクチンを投与されてから48時間以内にジンカによって5例のSIDSが報告された後、メーカーは理由を示さずに撤回したa。vonKriesは、生後2年目において、ワクチン接種後1日以内の原因不明の突然死(SUD)の標準化死亡率(SMR)は31.3(95%CI 3.8-113.1)接種後2日以内では23.5(95%CI 4.8-68,6)であることを明らかにしたb.

同様にRotaShieldも12例の腸炎が報告された後、市場から自主的に撤去された。この年齢での腸炎のバックグラウンド率は、ワクチンによる腸炎のリスクの5倍であった。腸炎と予防接種を結びつける生物学的に妥当な説明はなかった。しかし、ワクチンは撤回された。

メーカーが理由を示さずに自主的にワクチンを取り下げた。製造物責任訴訟の見通しがメーカーの慎重さに影響を与えたかどうかは明らかではない。

1980年以降、2つの大きな変化があった。これらの変化の結果として、欠陥製品を販売した責任を問われるワクチンメーカーの脅威は大きく減少した。

1.1980年代から 1990年代にかけて、多くの国で無過失補償制度が導入された。これは、ワクチンで負傷した子どもが補償を受けるためには、被害の原因として過失があったことを明確に証明する必要がないことを意味する。しかし、これはメーカーが過失を認める必要がないことを意味する。政府が無過失補償を行うようになったことで、製造物責任のリスクは大幅に減少した。その結果、メーカーは、ワクチンの安全性に関する問題について、より無謀な行動を取るようになるかもしれない。

2.2つ目の大きな変化は 2013年にAEFIの評価方法が全面的に見直されたことである。もはや、AEFIが繰り返し起こるという時間的な関連性を示すだけでは不十分である。下のフロー図は、AEFIが「予防接種との一貫した因果関係」と表示されるまでに満たさなければならないすべての条件を示している。これもまた、メーカーが副作用に関してより無謀になることを促しかねない。

参考資料

a.Zinka B、Rauch E、Buettner A、Ruëff F、Penning R. 六価ワクチン接種直後に発生した原因不明の乳児突然死の事例。Vaccine. 2006;24:5779-80.

b.vonKries R, Toschke AM, Strassburger K, Kundi M, Kalies H, Nennstiel U, Jorch G, Rosenbauer J, Giani G. 六価ワクチン(ジフテリア、破傷風、百日咳、ポリオ、B型肝炎、Haemophiliusinfluenzae type b)投与後の突然の予期せぬ死亡:シグナルはあるか?Eur J Pediatr. 2005;164:61-9.

c.Center for Disease Control and Prevention(米国疾病管理予防センター)。Rotavirus Vaccine (RotaShield) and Intussusception. www.cdc.gov/vaccines/vpd-vac/rotavirus/vac-rotashield-historical.htm。

d.Looker C, Kelly H. ワクチン接種に起因する有害事象に対する無過失補償:国際プログラムのレビュー. Bulletin of the World Health Organization 2011;89:371-378. Available at www.who.int/bulletin/volumes/89/5/10-081901/en/ Accessed on 23/10/15

Box 9. AEFIデータへのアクセスの難しさ

インドにおけるポリオと急性弛緩性麻痺

一般市民の間で有害事象に対する認識が高まるにつれ、これらの有害事象に関するデータにアクセスすることが困難になってきている。National Polio Surveillanceでは、インドの急性弛緩性麻痺に関する月次データを提供している。このデータを分析した結果 2011年には、一般的に標準とされている10万人あたり2人の非ポリオAFPを超えて、さらに4万7,500人の子どもが新たに麻痺したことがわかった。ノンポリオAFP感染率は、過去3年間に受けた累積接種回数と最も相関していた。

5歳以下の子どもへの投与回数が減った2年後に分析を繰り返したところ、AFP率は低下し始めていたb。

しかし、このデータはNational Polio Surveillance Project/WHOのウェブサイトでは提供されなくなった。

ワクチンに関するデータ分析プリント

英国政府のMedicines and Healthcare products Regulatory Agency(MHRA)は、有害事象の「イエローカード」通知から、簡単にアクセスできるDrug Analysis PrintsとInteractive Drug Analysis Profiles(iDAP)cを提供している。しかし、これはワクチンには提供されていない。これについては、MHRAのファーマコビジランスに問い合わせる必要がある。

参考文献

Vashisht N, Puliyel J. Polio Program: Let us declare victory and move on. Indian J Med Ethics. 2012 Apr-Jun;9(2):114-7.

Vashisht N, Puliyel J, Sreenivas V. Trends in nonpolio acute flaccid paralysis incidence in India 2000 to 2013. Pediatrics. 2015 Feb;135 Suppl 1:S16-7. doi: 10.1542/peds.2014-3330DD. PMID:26005734

生物学的妥当性:多価ワクチンによる反応

予防接種後の死亡事例のVAERSデータを見てみると、ゴールドマンらは、5~8種類のワクチンを一緒に接種した赤ちゃんの方が、23種類の少ないワクチンを接種した赤ちゃんに比べて死亡率が高いことを発見した。Boatman v. Secretary of Health and Human Servicesのケースでは、13-611(Fed. CI 2017)では、生後4か月の乳児が1日に7つのワクチン抗原を受けてたが、裁判所は専門家の意見を聞いた上で、ワクチンで刺激された炎症性-サイトカインは神経調節剤として作用し、乳児の髄質にあるセロトニン作動性5-ヒドロキシトリプトファン(5-HT)系の抑制を引き起こし、過剰な二酸化炭素に対する正常な化学感受性反応を鈍らせ、その結果、脆弱な乳児が睡眠中に死亡する可能性があるとしている。複数のワクチンはサイトカインのより大きな放出を引き起こす。Hillの用量反応勾配の基準(この場合は抗原の数)は、ここでは満たされているかもしれない。

イタリア軍では複数のワクチンは5回に制限されている

ワクチンで刺激されたサイトカインの害は、乳幼児期に限ったことではない。海外に派遣されたイタリア軍人の死亡や重傷の事例を調査したイタリア議会委員会(Doc.XXII-bis N.23)の最終報告書では、副反応を避けるために、軍人に同時に接種する1価の単回投与ワクチンは5種類までにするよう勧告している。このように、複数のワクチンを同時に使用することには注意が必要である。皮肉なことに、健康な成人軍人への使用が禁止されている一方で、イタリアではヘキサバック(6種類の抗原を組み合わせたもの)が乳児への使用が許可されている。

AEFIの改訂版分類と予防原則

前述の議論から明らかなように、CIOMS / WHOが作成した改訂版AEFI評価スキームは、新たに観察された有害事象が予防接種と因果関係がある可能性を否定するように設計されている。AEFIのマニュアルには、「ワクチンや予防接種が有害事象を引き起こすという申し立てには、迅速かつ効果的に対処しなければならない。それができないと、ワクチンに対する信頼が損なわれ、最終的には予防接種の普及率に劇的な影響を与えることになる。.」12

図2は、ワクチンの既知の副作用を除くすべてのAEFI事例が、因果関係のないものとして分類される様子を示している。

図2 予防接種との一貫した因果関係」状態を達成するための道筋

 

AEFI否定論は、「ある活動が環境や人間の健康に害を及ぼす恐れがある場合には、科学的に因果関係が十分に確立されていないものがあっても、予防措置を講じるべきである」と義務付けられている「予防原則」(欧州連合法)に明らかに違反している。社会と政府は、完全な科学的証拠が得られるまでは、リスクの証拠がある場合には、予防措置を取らなければならない」と促されている。ワクチン接種との新たな因果関係を完全に否定することを可能にするこの新しいAEFIの分類スキームは、欧州人権条約第2条(ECHR第2条)にも抵触する可能性がある。ECHRは、合理的に実行可能な最大の範囲で生命を保護するための法律、予防措置、および手段の枠組みを確立することを政府に義務付けている。

逆説的であるが、AEFIアルゴリズムはワクチンの安全性のためと言われている。ワクチンの安全性ではなく、公共の安全性のためのスキームが必要なのかもしれない。

五価ワクチンの話は、本稿の冒頭で紹介したとおりで、Box10にまとめてある。五価ワクチンは主に、AEFIサーベイランスが不十分で、報道機関が有害事象を報じることに慎重でなく、医薬品規制が厳しくない発展途上国で使用されるワクチンである。(欧米の富裕国では全細胞百日咳ワクチンを使用していないため、このワクチンはこれらの国では販売されていない)。) また、原因不明の死亡例が報道されることもある。AEFIの新しい分類では、死亡とワクチンを結びつける「疫学的証拠」がないため、これらの死亡は「偶然の」SIDSによる死亡として処理されている。しかし、現在では、これらの死亡をワクチンに関連付ける疫学的証拠が得られている。

Box 10.

AEFIの定義を変えたワクチン

五価ワクチンの話

1949年、ジフテリア、破傷風、百日咳を予防するDTPワクチンが導入された。最初の2つの病気は頻繁に死亡する病気であった。しかし、DTPは神経系の副作用、痙攣、脳症、低血圧エピソード(HHE)の原因となった。

1981年にはB型肝炎が導入された a. B型肝炎は、特に出生時に感染した場合、慢性肝疾患や肝細胞癌(HCC)を引き起こす可能性がある。発展途上国ではワクチンの普及率が低かった。現在では、インドの新生児は、母親から赤ちゃんへの受動免疫によって、幼少期(慢性キャリアになる可能性が最も高い時期)に保護されているのではないかと考えられている。ワクチンが普及すると、これが失われ、逆説的に肝細胞がんが増加する可能性がある d.

1987年には、タンパク質結合型のHaemophilus influenza type bワクチンが導入された。アジアにおけるインフルエンザb型菌による侵襲性疾患の発生率は低いe。おそらく、Hibの莢膜多糖体と交差反応性の抗原を持つ他の細菌からの交差防御のためであろうf。

五価ワクチンは、HibとB型肝炎の接種率を向上させるために、十分に使われていない新しいワクチンと、DTPのようなUIPの先行ワクチンを組み合わせることで、新しいワクチンがUIPにおんぶに抱っこになるような形で導入されたと言われている。

五価ワクチンは死亡例と関連している。スリランカでの死亡例の調査では、WHOの専門家はワクチンとの関連性を「おそらく」と報告するのではなく、ブライトンの分類から「可能性あり」と「可能性あり」のカテゴリーを削除した。この場当たり的なアドリブは、医学雑誌で報告された。その後、AEFIの分類が正式に改訂され、第4相試験(市販後の試験)で初めて認められた反応(今回の場合は死亡)はすべて「予防接種との因果関係が認められない」と分類され、「偶然のSIDS死亡」として流されることになった。

DTPワクチンを接種した4,500万人の乳幼児と、五価ワクチンを接種した2,500万人の乳幼児を対象とした新しい研究では、五価ワクチン接種後の死亡確率がDTPに比べて2倍(OR 1.98(95%CI 1.65~2.38))になったことが疫学的に証明された。DPTから五価ワクチンへの切り替えにより、政府のサーベイランスシステムに報告された72時間以内の追加死亡者数は122名(95%CI:101~145)であった。これらの死亡者の多くは、AEFIマニュアルが改訂されず、AEFIの評価がもっと早く行われていれば、回避できたかもしれない。実際、DTP-B型肝炎-Hibの混合ワクチンは、別々に接種した場合に比べて局所的な反応が多く、効果も低いことがよく知られている。

参考文献

五価ワクチン接種後の死亡が単なる偶然のSIDS死亡であるかどうかを調べるために、DTPワクチンを接種した4,500万人の乳児と五価ワクチンを接種した2,500万人の乳児を対象とした調査が行われた。この研究では、DPTに関連した死亡(ワクチン接種後72時間以内に政府のモニタリングシステムに自己申告)はすべて偶然のSIDS死亡である可能性があるが、五価ワクチン接種後に死亡率が上昇した場合は、五価ワクチンが原因であると想定しなければならないとした。五価ワクチン接種後の死亡のオッズは DTP と比較して 2 倍(OR 1.98(95% CI 1.65~2.38))であった。DTPの代わりに五価ワクチンを接種した100万人あたり、4.7人(95%CI:3.5~5.9)の追加死亡があった(p<0.0001)。このエビデンスがまとめられるまでに、DPTから五価ワクチンへの切り替えにより、122名の過剰死亡(95%CI:101-145)が政府に報告されていた。この問題認識の遅れに、AEFIの新分類が寄与していることは明白である24。

ブライトンの改訂の必要性

改訂版の分類では、AEFIの分類から「おそらく」と「可能性がある」というカテゴリーが削除されているが、これはスリランカでの死亡事故を調査した専門家と同様である。これは、ワクチンをためらう気持ちや、それに伴うワクチンで防げる病気のリスクを減らしたいという立派な動機によるもののようである。スリランカの報告書では、「このレビューでは、ワクチンが有害事象や死亡結果の原因となったという証拠がないにもかかわらず、その事象や結果の別の原因に関する決定的な証拠がない場合には、可能性が低いと分類した。これは、AEFIを「無関係」に分類することが十分に正当化されないと考えられることを意味する(他の原因に決定的に起因することができないため)。このようなケースでは、さらに、「可能性が低い」という結論は、ワクチンまたはワクチン接種が基礎疾患を明らかにした可能性を論じているケースでも、ワクチンが主要な死因ではないことを意味すると述べている。

スリランカの専門家は、因果関係の可能性があると解釈される可能性があるため、死亡例を「可能性が低い」と分類することにさえ消極的だったようである。報告書から引用すると、「可能性が低い。このカテゴリーを定義するにあたり、パネルは、WHOのカテゴリーである「可能性が低い」は、有害事象と投与されたワクチンとの間に因果関係がある(逆に)可能性があるという意味に解釈されることが多いという事実に留意した」とある。

同じ理由と動機(AEFIとワクチン接種の間に因果関係があるのではないかという国民の不安を和らげること)が、AEFIの分類改訂のきっかけになったのではないかと推測できる。

その余波は

ワクチンは害よりも益の方が多いということは、信仰の対象、ドグマ、教義のように受け取られている。もしこのAEFI否定論の目的が、ワクチンへの信頼を損なうことを防ぐことであるならば、この計画は機能していないように思われる。実際、ワクチンは安全であるという安心感を与えるための努力をしても、国民の懐疑心は減るどころか高まっているようである25,26。ワクチンで予防可能な病気がパンデミックしたこともある27。

米国のいくつかの州では、公立学校への入学時にワクチン接種を義務付けることで対応している。カリフォルニア州では 2016年7月1日より、個人的および宗教的信念によるワクチン接種の免除は認められていない。2016年の米国共和党大統領候補者の討論会では、この施策に対する支持が広がらないことが示唆されている。保健社会福祉省公民権局は今回、良心や信教の自由が阻害された場合に個人が苦情を申し立てることができる「良心・信教の自由部門」を設置した。これらの力がどのように作用するかは誰にもわからないが、現在のシナリオは、ワクチンや任意のワクチン接種に対する人々の信頼に悪影響を及ぼしている。

ここからどうするか

AEFIマニュアルを早急に再評価し、改訂する必要がある。子どもの死亡率の大幅な減少に関連してきたワクチンに対する不信感を抱かせることなく、問題点を拾い上げることができる、より良いシステムを構築する必要がある。

副反応や死亡は、小規模な安全性調査では有意に増加したとは表示されないかもしれない。しかし、ワクチン接種後のすべての死亡や重篤な有害事象の記録は維持し、安全性のシグナルがないか定期的に見直すべきである。これらの記録を「予防接種との因果関係が一貫していない」として廃棄する慣習は改める必要がある。DTP ワクチンと五価ワクチンで行われたように、同じ年齢で接種されたワクチンの有害事象を比較することで、いずれかのワクチンに関連する有害事象を特定できる可能性がある。また、性差による有害事象の発生率も参考になるであろう。より優れたシステムが開発されるまでは、WHO-UMCで試行錯誤されてきた死傷者のカテゴリーとブライトンのカテゴリーに回帰し、子供の安全性を重視することが望ましいかもしれない。

謝辞

この原稿の作成にあたり、Lucija Tomljenovicから助言と提案を受けたことに謝意を表する。

David Leggeは、BMJ13号に掲載された最初の批評の執筆に協力してくれた。出版のために送る前に、彼は2016年3月に世界保健機関(WHO)の予防接種・ワクチン・生物学部門に手紙を出した。しかし、この手紙に対するWHOからの回答はなかった。

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