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www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7264408/
要旨
筋萎縮性側索硬化症（ALS）のように、病態が確立されておらず、治療が成功していない疾患に対して予防策を提案することは無意味と思われるかもしれない。
しかし、筋萎縮性側索硬化症（ALS）は加齢と本質的な分子メカニズムを共有しており、健康的な食事や個別に調整された運動など、確立されたアンチエイジング戦略がALS患者の状態を改善することに成功する可能性があることを示する。
ALSのリスクがある人を早期に発見できれば、これらの戦略は予防にも応用できるかもしれない。最近の研究の進歩は、その可能性を示唆している。
キーワード：筋萎縮性側索硬化症、加齢、食生活、運動、腸内マイクロバイオーム、心理的ストレス
序論
筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、脳、脳幹、脊髄の運動ニューロン機能の喪失を特徴とする、致死的で進行性の神経変性疾患である。およそ、ALSの発症率は1-2.6,有病率は10万人年あたり6人（Talbott et al 2016）であるが、成人の生涯リスクは400人に1人と推定されている（Kiernan et al 2011）。ALSの発症機序はいまだ定義されていないため、有効な治療法も予防法もまだ開発されていない。
近年、集中的な研究が行われているにもかかわらず、ALSの危険因子として確立されているのは、高齢、男性の性別、および特定の遺伝子変異のみである（Ingre et al 2015;Niccoli et al 2017）。現代社会に生きるあらゆるヒト個体は、様々な有害な環境因子にさらされており、その結果、「加齢に伴う神経変性のカスケード」（Drechsel et al 2012）となっている。環境病原体の影響は加齢とともに蓄積し（Pamphlett and Kum Jew, 2016; Bektas er al 2018; Escobar er al 2019; Ferrucci er al 2020)神経変性のカスケードを加速させる。実際、加齢に伴う重金属の蓄積は、ヒトの脊髄介在ニューロンおよび運動ニューロンにおいて観察された。最近の研究では、酸化ストレス、代謝欠損、タンパク質凝集、ミトコンドリアおよびミクログリア機能の低下、および炎症など、加齢過程とALSとの間で共有されるいくつかの病原性メカニズムが強調されている（Niccoli et al 2017; Bektas et al 2018; Elmore et al 2018; IsingおよびHeneka 2018）。したがって、ALSは広く加齢性疾患と考えられている（Logroscino et al 2015;Marin et al 2018;PandyaおよびPatani 2019）。
以下では、多くの抗加齢戦略がALS患者（PALS）の状態を改善するか、または疾患のリスクを減少させる可能性があるという証拠を提示する。したがって、それらはALSの予防にも応用できる可能性がある。この仮定を検証することは現時点では不可能である。しかし、現在進行中の研究により、この状況は近い将来変わるかもしれない。この点では、成人発症の神経変性疾患は初期の発達異常にそのルーツがあるかもしれないという仮説を立てたKiernan et al 2019）の最近の研究に注目すべきであり、非常に初期の分子イベントを解明することがALSの理解を深める上で重要である。もしこの仮説が真実であることが証明されれば、最もリスクの高いグループを早期に特定して予防戦略を適用できる可能性が出てくるはずである。
ALSに関連するアンチエイジング戦略
食事のすすめ
文献データは、食事の介入が老化プロセスを積極的に変調し、多くの老化関連疾患の予防を表すことを明確に示している(Aiello et al 2016)。
抗老化食品として促進されている栄養素（Chrysohoou and Stefanadis, 2014; Skrovankova et al 2015）は、抗酸化物質および抗炎症成分を豊富に含み、神経変性疾患を発症する年齢関連リスクを低下させる可能性がある（Joseph et al 2009; Yavari et al 2015）。ポリフェノールなどの食品中に通常存在するいくつかのフィトケミカルは、ミクログリアに対して抗炎症作用を有する（Joseph et al 2009;Peña-Altamira et al 2017;Fernandes et al 2018）。
特にザクロには、他の果物や野菜と比較して、抗酸化ポリフェノール物質が多く含まれている（Subash et al 2014,2015）。また、ミルクアザミから単離されたポリフェノールであるシリビニンが、酸化損傷やアストロサイトの活性化を減衰させることで神経保護活性を示すことも示唆されている（Fernandes et al 2018）。
しかし、ALSの予防因子または修飾因子としての食事に関する研究は稀である。最近発表されたアメリカの多施設プロジェクトALS COSMOSの結果に基づく大規模研究（Nieves et al 2016）は、302人のALS患者のサンプルを用いて、食事と患者の機能との関連を詳細に評価した最初の研究である。
その結果、食物繊維、抗酸化物質、果物や野菜からのカロテン（「良い」食品）の摂取量が多いほど、ALS機能評価尺度改訂版（ALSFRS-R）や強制バイタルキャパシティスコアで測定されるより良い機能と関連していることが示された。
また、ALSの予防のために健康的な食品を使用することを支持するいくつかの先行研究もある。ALSリスクの低下は、食物繊維が豊富な食事（Nelson et al 2000）または野菜や柑橘系の果物（Okamoto et al 2009;Pupillo et al 2018）を食べている人で観察された。
避けるべき食品
ALSリスクの上昇は、脂肪およびグルタミン酸の食事摂取量の増加と関連していた（Nelson et al 2000;Huisman et al 2015）。また、いくつかの研究では、肉類からのタンパク質摂取量の増加と高齢者集団における加齢関連疾患との関連性が示されている[例：(Verburgh, 2015; Pupillo et al 2018)]。さらに、健康的な食事のためのWHOの勧告1は、反芻動物の肉および乳製品に見られる天然のトランス脂肪を含む遊離糖およびトランス脂肪の制限を前提としている。
興味深いことに、Pattenらの2つの論文（Felmus et al 1976年;Pierce-RuhlandおよびPatten、1981）では、ALS患者が対照群よりも多くの牛乳を飲んだという証拠が提示されている。これは、牛乳を主成分とする「悪い」食品がALSFRS-Rスコアと負の有意な関連を示したNieves et al 2016）の結果とよく対応している。また、乳製品の消費は、他の加齢性疾患のリスクの増加と関連していることが明らかになった（Grant, 1998; Hughes et al 2017）。
微量栄養素とサプリメント
微量栄養素（ビタミンとミネラル）は、代謝や組織機能の維持に中心的な役割を果たしている。健康、認知、老化への影響は、実験的研究によってますます支持されている（Thomas, 2006; Hoeft et al 2012; González-Sarríase et al 2013）。私たちの体の適切な機能に必要なビタミンの量は比較的少ないが、ビタミンやミネラルの欠乏は健康に有害である(Lee et al 2015)。
ビタミンB、C、E、D、Aなどの多くの微量栄養素は神経保護効果があることが示されているが、その多くは抗酸化作用によるもので、これはアンチエイジングとALS予防の両方に重要です(Gasperi et al 2019; Li et al 2019)。
上記引用のNieves et al 2016）の研究では、ビタミンB2,B3,B6,E、K、およびセレンなどの選択された微量栄養素について、ALS機能との正の有意な関連が見出された。ビタミンEの補給は、他のいくつかの研究でも、ALS率の低下（Wang et al 2011）または患者の機能の改善（Patel and Hamadeh 2009;Ngo et al 2017）と相関することが示されている。さらに、葉酸、コエンザイムQ10およびメラトニンは、ALSの症状を緩和することが期待できるサプリメントとして指摘されている(Jacob et al 2002; Ferrante et al 2005; Sofic et al 2005; Kaufmann et al 2009; Patel and Hamadeh 2009)。
微量栄養素の中でも、特に注目されているのが、老化に関与する病原性プロセスを調節することが知られているビタミンDである（Nagpal et al 2005;Buell and Dawson-Hughes 2008;Deluca et al 2013;Berridge 2017）。Hayes (2010)のレビューで提示されたエビデンスは、老化におけるビタミンDの主要な予防的役割を強く示唆している。
ALS患者において、ビタミンD血中濃度は、疾患の信頼できる予後因子として提案された（Karam et al 2013;Wang et al 2017）。重度のビタミンD欠乏はALSFRS-Rスコアの低下率を4倍に加速させ、顕著な平均寿命の短縮と関連していた（Camu et al 2014）。Karam et al 2013）は、1日2000国際単位でビタミンDを補給すると、9ヶ月間の期間でより小さな低下をもたらしたことを示している。しかしながら、他のいくつかの研究［例えば、（Yang et al 2016;Libonati et al 2017;Trojsi et al 2020）］は、ALSの予後または進行に対するビタミンDの影響を見いだしていない。
ビタミン補給の多様な効果について最も信憑性の高い説明はホルミシスであると思われるが、これは正常な生理機能や生存に必要な物質の個々の用量反応関係がU字型であるため、低用量と高用量の領域では負の効果があり、中間の用量では健康に有益な効果があるということを意味している（Hayes, 2007; Tuohimaa, 2009; Fricker er al)。 この側面は重要であり、今後の研究を計画する際に考慮すべきである。
ビタミンDは、非常に高用量で毒性があることが示されており（Marcinowska-Suchowierska et al 2018)その欠乏は、いくつかの疾患のリスクの増加と関連している（HolickおよびChen 2008）。さらに、活性酸素種（ROS）の適度なレベルが健康および長寿のために有益であることに留意すべきである（Schieber and Navdeep, 2014; Yan, 2014; Pizzino et al 2017）。
したがって、抗酸化ビタミンは、これらの利点を妨害する可能性がある（Lee et al 2015）ので、適切な治療用量を見つけることが重要であるように思われる。しかし、難しいのは、特定の人のための適切な用量を決定することである（Shenkin, 2006）。
カロリー制限と腸内細菌叢
カロリー制限およびファスティングは、その神経保護および寿命延長特性のために長い間認識されてきた（Lanza and Nair, 2010; Lettieri-Barbato et al 2018; Longo, 2018）。栄養学的研究は、動物（Calabrese et al 2008;KincaidおよびBossy-Wetzel 2013）およびヒト（Wang et al 2010;ChrysohoouおよびStefanadis 2014;Escobar et al 2019）における老化は、食事制限によって有意に遅らせることができることを示している。
しかしながら、ALS患者では、栄養不良および体重減少が一般的に観察され、通常、進行の加速および生存期間の短縮と関連している（Desport et al 2000;Körner et al 2013）。したがって、ALSにおける栄養学的研究は、ほとんどが体重の維持に焦点を当てており、患者のために提案される食事は、通常、カロリーが高いものである（Rosenfeld and Ellis, 2008; Körner er al)。 まとめると、ALS患者のために低カロリーの食事を提案することは適切ではない。
ALS患者における栄養失調は、嚥下障害、食物へのアクセスを制限する障害、または空腹感、満腹感、および食欲を調節する内因性プロセスの機能不全などの多様な因子に関連している可能性がある（Ngo et al 2017,2019）。しかし、患者の約50%では、栄養失調は高代謝に関連しており、これは生存期間の短縮にも関連している(Muscaritoli et al 2012; Ahmed et al 2018)。ALSにおける代謝亢進の原因は不明のままであるが、最近では、ALSの病態生理におけるエネルギー恒常性障害の関与に関する新たな仮説が浮上している(Ngo et al 2015)が、これは視床下部の障害と関連している可能性がある(Vercruysse et al 2018)。
この点で、炎症性サイトカインIL-17Aの濃度上昇を伴う、G93A-SOD1マウスにおける漏れ腸の徴候およびマイクロバイオームの障害を明らかにした最近の研究に言及すべきである（Wu et al 2015）。後者の所見は、ALS患者における研究でも報告されている（Fiala et al 2010）。これらのマウスで腸内微生物恒常性を回復させると、腸の完全性が改善され、寿命が延長された(Zhang et al 2017)。
我々は、ALS患者（Huisman et al 2015; Ahmed et al 2018）における1日の総エネルギー摂取量の症状前の増加と体格指数の低下との間の観察された不一致が、リーキーガットによるものであるという仮説を立ててもよい。この仮説が真実であることが証明された場合、適切なプロバイオティクスを用いたALS患者の治療は、彼らのエネルギーバランスを回復させ、低カロリーまたは少なくとも低タンパク質の食事を適用することを可能にする可能性がある。最近のデータは、腸内細菌叢の異常培養がALSの病因および進行に寄与し、潜在的な治療標的となり得ることを確認している（De Marchi et al 2018;Mazzini et al 2018;Wright et al 2018）。
宿主の生理および健康状態における腸内細菌叢の重要な役割は、絶えず増加している研究において確認されている［例えば、（Kim and Jazwinski, 2018; Mangiola et al 2018; Rothschild et al 2018）］。加齢過程は、ヒトの腸内マイクロバイオータの構造、および宿主の免疫系との恒常性に深く影響する（Biagi er al)。 加齢に伴う腸内環境異常は、他の加齢に伴う疾患や神経変性疾患との関連性も示されている（Fang, 2016; Scheperjans, 2016; Rowin et al 2017）。したがって、プロバイオティクスの補充は、疾患予防および治療の両方のための新規なアプローチを提供する可能性がある(Yan and Polk, 2011; Duncan and Flint, 2014; Nagpal et al 2018)。
運動
身体的に活発であることは、生涯にわたる健康を維持する上で重要な因子である。定期的な中強度トレーニングは、酸化ストレスを減少させ（Webb et al 2017;Simioni et al 2018年)高齢者の炎症性マーカーIL-6およびCRPレベルを減少させ（Monteiro-Junior et al 2017;SayeghおよびDegani-Costa et al 2018年)心血管フィットネスおよび脳機能を維持するのに役立つ。2017年)心血管フィットネスおよび脳機能の維持に役立ち（Hotta et al 2017;SayeghおよびDegani-Costa 2017;Shibata et al 2018年)細胞の老化に対するストレスの負の影響から個人を保護する（Puterman et al 2010;Rebelo-Marques et al 2018）。骨格筋では、ミトコンドリアの欠損を減衰させ、筋機能を改善する（Nyberg et al 2012; Joseph et al 2016; Wyckelsma et al 2017）。一方、激しい運動は、酸化ストレスを引き起こし、特定の病原性経路を活性化し、老化を加速させることが知られている高レベルの活性酸素を発生させる（Gomez-Cabrera et al 2009; Sahl et al 2017）。
身体活動は、ALSにおける酸化ストレスの合併症を打ち消す可能性のある脳、脊髄、および骨格筋の細胞適応を誘導する。したがって、運動はALS患者にとって有益であるはずであると考えられる（Elbasiouny and Schuster, 2011; Kincaid and Bossy-Wetzel, 2013）。G93A-SOD1マウスでは、激しい運動ではないが中等度の運動は運動欠損の発症を遅らせ（Carreras et al 2010)脊髄運動ニューロンの死を遅らせた（Deforges et al 2009）。また、患者を対象としたいくつかの研究では、定期的な低・中等度の運動がALSの機能的転帰を改善することが示されている（Dalbello-Haas et al 2008;Patel and Hamadeh et al 2009;Braga et al 2018）が、高強度の運動は有害である可能性がある（Patel and Hamadeh et al 2009;Wang et al 2017）。
テロメア
テロメアは、染色体の末端に存在する遺伝子配列であり、ゲノムの完全性を維持する役割を担っている。老化はテロメアの短縮を伴う;したがって、テロメア長（TL）は、慢性老化のバイオマーカーとして、および疾患の発症および死亡率の増加の早期予測因子として機能する（Shay, 2018; Wang er al)。 任意の年齢の任意の個体について、TLは、新生児（初期）値および出生後のテロメア侵食の大きさに依存する（Heidinger et al 2012; Shalev et al 2013）。
テロメア短縮の速度は、心理社会的、環境的、および行動的要因によって変更される可能性がある（Starkweather et al 2014）。上述したすべてのアンチエイジング戦略（運動または食物繊維およびビタミンを豊富に含む食品を食べることなど）は、テロメアの長さに関連しており、一方、悪い習慣（加工肉およびトランス脂肪を食べること、過度のアルコール消費、またはタバコの喫煙など）は、テロメアの短縮に関連している（Valdes et al 2005;Paul et al 2011;Pavanello et al 2011）。したがって、定期的な身体活動および理想的な食事構成を含む健康的なライフスタイルは、主要な保存戦略を表す（Seals et al 2015）。
TLに関する研究は、その過度の減少が加齢に伴う神経変性疾患の感受性と関連していることを明確に示している(Forero et al 2016; Hou et al 2019)。これに関連して、加速されたテロメア短縮は、散発性ALS患者からの白血球において観察され（De Felice et al 2014)ALSマウスにおいて観察された（Linkus et al 2016）。これに対して、最近の研究（Al Khleifat et al 2019）では、ALSはテロメアが長くなることと関連していた。一方、同じ研究では、患者の長いテロメアは生存率の上昇と相関しており、これは長いテロメアが保護的な役割を果たしていたことを示唆しているだろう。これらの論争は、さらなる調査が必要であることを示している。
心理的ストレス
心理的ストレスがテロメア侵食に影響を与える主要な因子であることが知られている(Epel et al 2004; O’Donovan et al 2012; Shalev et al 2013)。また、テロメラーゼ活性の低下およびより高い酸化ストレスと有意に関連している(Lavretsky and Newhouse, 2012; Mathur et al 2016)。幼少期にストレスにさらされた個体はTLの浸食速度が最も速いことを考えると（Price et al 2013;Savolainen et al 2014)早期介入および予防戦略は、潜在的に老化プロセスを遅らせることができる。健康的なライフスタイルと環境は、テロメア侵食に対するストレスの悪影響を緩衝するのに役立つ（Puterman et al 2010; Puterman and Epel 2012; Schutte and Malouff 2014）。
残念ながら、ALSと心理的ストレスとの関連を調査した研究は非常に稀である。McDonald er al)。 (1994)は、心理的状態がALSの転帰に強く関連していると述べている。Okamoto er al)。 (2009)の研究では、ストレスに対する感受性が高く、ストレスのレベルが高いか中等度の患者でALSのリスクが高いことが示されている。
膨大な量のストレスにさらされていることを考えると、ストレスに対する回復力をターゲットとした介入は、ALSの修正・予防戦略の中に含まれるべきである。また、知的活動や身体活動によって神経保護メカニズムが強化されることも言及しておくべきであろう。
患者に適用されている治療法（ALSの逆転現象)
ALSと診断された人が進行を止め、有意な運動機能を回復することはごく稀に起こる。最近、（Harrison et al 2018）は、ALSと診断され、機能の持続的な改善が確認された36例の研究を発表した。対照群は反転のないALS患者で構成され、そのデータはウェブデータベースからアクセス可能であった。著者らは、症例と対照群の間に明らかな生活習慣の違いがあることを報告した。特に、クルクミン、ビタミンD、魚油などのサプリメントの摂取量は対照群に比べて症例の方が多かった。
この研究に含まれているいくつかの症例は、インターネットから特定されたものである2。これらの患者のいくつかは、部分的に治癒しているが、他の人はほぼ完全に。多くの患者は20年以上この病気と共存している。それらのほとんどは、異なるタイプの解毒（アマルガムの歯の詰め物の除去を含む）を適用する。事実上すべての患者さんは、砂糖をほとんど、または全く摂らず、炭水化物や穀物を少なくし、有機野菜や果物を非常に多く摂るように食生活を変えた。彼らの多くは、ヨガや太極拳などの定期的な運動をしている。残念ながら、彼らが適用する癒しの手順は、大体このレビューに記載されているものに対応しているが、認可された医療情報の不足のため、彼らのすべての診断と逆転を確認することは事実上不可能である。
これらのALS患者はすべて、精神的な態度をポジティブなものに変え、瞑想を含む多様なリラクゼーション技術を適用することにより、精神的ストレスの大部分を除去または減少させた。しかし、彼らのほとんどは、医師から最終的な診断を受けたときに、何をしてもいいことはほとんどないことを知ったときに、心が折れそうになったことを覚えている。態度を変えて、ALSで死ぬのではなく、ALSと共に生きることを決意し、症状を改善するための可能性のある型破りな治療法を探していた強い患者はごく少数であった。ALSを逆転させた研究（ハリソン et al 2018）の結果は、そのうちのいくつかが成功したことを証明している。したがって、
「進行性神経変性疾患の管理中に患者の士気を高めるためには、”expecting-the-worst “(最悪の事態を想定する)ではなく “prepare “(準備)と “hop-for-the-best “(最善の結果を願う)の哲学を持った前向きな態度が重要である」（Jugdutt, 2018）
ことが、最終的な診断を患者に提供するための金字塔となるべきであると考えられる。
ALSの予防と治療のためのすべての可能性のある対策を表1に集めたが、その中には肯定的な結果が得られた臨床研究またはメタアナリシスを提示した論文への参照が含まれている。さらに、”IE “で始まる文献には、ある治療法や栄養補助食品の神経保護作用を正当化する間接的な証拠が記載されており、”P “で始まる文献には、ALS患者のウェブページへのリンクが記載されている。
表1 ALSの予防と治癒の可能性
*投与された因子がALSのリスク低下と関連しているというエビデンスを示す研究。IE: 間接的証拠（アルツハイマー病やPD、加齢に関する研究、動物実験や試験管内試験研究、レビュー、与えられた手順や栄養素の神経保護効果に基づく理論的考察）。P、5年以上のALSの逆転を主張する患者からの話。NRF2,核内因子エリスロイド-2関連因子2は、サーチュインと呼ばれる分子を介して500以上の遺伝子を活性化する転写因子である。
まとめと考察
アンチエイジング戦略は、ALSのリスクを低下させたり、ALS患者の状態を改善することがいくつかの研究で示されている。そのような効果が認められなかった研究は他にもあるが、エビデンスの欠如は、エビデンスが存在しないという証拠ではない。そこで、今回のミニレビューでは、ポジティブな結果が得られたことに焦点を当ててみた。特に心強いのは、逆転した患者の話であり、これはALSにおける機能維持に最も効果的な生活習慣の確立に焦点を当てた今後の研究努力の対象とすべきである（Seals et al 2015）。さらに、最大の効果を得るために最適な用量は、個別化された治療および／または予防的介入のために決定されなければならないであろう。
早期の食生活が、個人の健康状態および長寿、ならびに後の加齢に関連した慢性疾患の発症に不可欠な役割を果たすことが示されている（Vaiserman, 2014）。また、テロメアは生後1年目に最も侵食されやすい（Price er al)。 そのため、人間の発育の初期段階から健康的な生活習慣を身につけることは非常に重要である。このようなライフスタイルを広く一般の人々に普及させ、健康寿命を延ばし、ALSや他の多くの加齢性疾患のリスクを減少させるような取り組みが急務となっている。これは非常に難しい課題であるが、不可能ではない。思春期の若者のグループを対象とした最近の研究では、不健康な食事の選択肢を重要な価値観と相容れないものとして提示するという特別な心理学的介入が、健康的な食事に対する若者の食生活態度を変えることができることが証明されている（Bryan et al 2019）。