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www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8450333/
L-Serine, an Endogenous Amino Acid, Is a Potential Neuroprotective Agent for Neurological Disease and Injury
Front Mol Neurosci.2021;14: 726665.
2021年9月6日オンライン公開
pmcid: pmc8450333
概要
中枢神経系（CNS）障害は、世界的に人間の死亡や身体障害の主な原因となっており、患者の運動や感覚の機能障害の程度は様々である。そのため、中枢神経系の損傷や疾病の多様な性質に対応した、新しい有効な神経保護薬やアプローチの開発が極めて重要である。
L-セリンは、向神経性因子として、また神経伝達物質の前駆体として不可欠な物質である。L-セリンは生来のアミノ酸サプリメントであるが、その代謝産物は、細胞増殖だけでなく、神経細胞の発達や脳の特定の機能にも必須であることが示されている。
L-セリンは、いくつかの神経病理学的条件下で脳内のいくつかのサイトカインの放出を調節し、認知機能の回復、脳血流の改善、炎症の抑制、再髄鞘化の促進、神経損傷に対する他の神経保護効果を発揮するという証拠が増えつつある。また、L-セリンは、てんかん、統合失調症、精神病、アルツハイマー病などの神経疾患の治療にも使用されている。
さらに、L-セリンの動物への投与や治療効果を検討するヒト臨床試験において、L-セリンの安全性はおおむね支持されている。
本総説の高い意義は、L-セリンを多くの中枢神経系疾患や傷害に対する一般的な治療薬として用いることの可能性を強調したことにある。L-セリンは幅広い機能を有することから、有効な神経保護剤として臨床的に利用できる可能性がある。
キーワード L-セリン、D-セリン、神経疾患、神経損傷、神経保護、脳卒中、外傷性脳損傷
はじめに
中枢神経系（CNS）は、人体のあらゆる臓器・器官の機能を制御している。CNSが損傷を受けると、興奮性アミノ酸の増加、カルシウム過負荷、血液脳関門損傷、アポトーシス、酸化ストレスなどを伴う一次損傷によって、その後の病的反応のカスケードが引き起こされる（Wang et al.,2011;Anthony and Couch,2014）。CNSの傷害および疾患には、主に外傷性脳損傷（TBI）、脳虚血、およびパーキンソン病やアルツハイマー病（AD;Gardner and Yaffe,2015）などの神経変性疾患が含まれる。
これらの要因はすべて、細胞死、グリア細胞の過剰な活性化、脱髄、軸索の損傷につながる（Xiongら、2013;Rothら、2014）。同時に、多くの因子がCNS損傷後の神経機能の修復に影響を与える。例えば、細胞外環境における抑制因子には、損傷後のミエリン鞘やグリア細胞、グリア瘢痕から放出される抑制性リガンドがあり、Nogo膜貫通タンパク質やミエリン鞘関連タンパク質も含まれる。
抑制性リガンドは、軸索膜上の受容体に結合することで、神経細胞が必要とする関連タンパク質の合成を阻害する。さらに、グリア瘢痕化も軸索の再生を阻害する（Creggら、2014;Moeendarbaryら、2017）。これらの要因はすべて、神経疾患における二次的損傷の重症度を高め、神経疾患の患者のほとんどが正常な生理的状態に戻ることを困難にしている。
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CNS疾患の大部分は広範な神経細胞死も引き起こすが、持続的で重度の二次損傷は、病変体積の約半分を占める白質にも重度の損傷を与える（Armstrongら,2016;Sharmaら,2021）。
白質は主に有髄軸索と様々なグリア細胞で構成されており、信号伝達において重要な役割を担っている（Fields,2008）。白質における病理学的変化には、主に局所浮腫、脱髄、軸索喪失、オリゴデンドロサイト喪失、グリア細胞増殖、その他の組織学的変化が含まれる（Hill et al.、2016）。
白質へのダメージは、運動機能や感覚機能にも影響を与え、長期的な神経行動症候群や認知障害をもたらす（DeSouzaら、2014;Filley and Kelly、2018）。また、臨床研究により、神経疾患患者における白質損傷の程度は、長期的な運動障害および認知障害と正の相関があることが示されている（Hill et al.、2016）。
しかし、これまでの多くの動物モデル研究や臨床治療実験では、白質損傷の治療はほとんど無視され、最終的に失敗している（Johnson et al.）この失敗の最も大きな理由は、神経保護薬がニューロン細胞体のみの損傷を対象としており、ニューロン間、大脳皮質、皮質下ニューロンの接続を維持する白質という部分には明らかな保護効果がないことである。
また、二次障害による白質損傷の治療にも大きな注意を払う必要がある。したがって、脳の灰白質だけでなく、白質も保護する神経疾患治療薬を目指して研究開発を進めるべきである（Tabakman et al,2004;Le Thuc et al,2015;Takase et al,2018）。
L-Serineの合成と代謝
細胞増殖に必要な物質であるL-セリンはグリア細胞で合成され、重要なグリア細胞由来の向神経性因子であり、人体での合成は食物摂取なしに窒素バランスを維持する（Metcalf et al.）L-セリン合成とその由来生体分子は、隣接する神経細胞やグリア細胞の生存と分化に重要な役割を果たしている（Furuya and Watanabe,2003;El-Hattab,2016）。
現在、セリンは主に解糖経路から最初に分離される3-ホスホグリセリン酸（3-PG）のリン酸化によって体内で合成されると広く考えられている（補足図1）。一連の酵素反応の第一段階で、3-PGは3-ホスホグリセレートデヒドロゲナーゼ（3-PGDH）とNADHによってホスホヒドロキシピルベート（PHP）に変換され、PHPはホスホセリンアミントランスフェラーゼ（PSAT）の活性化によってホスホセリンを形成し、最後にホスホセリンホスファターゼを介して脱リン酸化されてセリンができる（ロカサーレ、2013;マタイニら、2016）。
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同時に、L-セリンは生体内で容易にグリシンに変換され、筋肉の変性を防ぎ、中枢神経系のバランス維持に重要な役割を果たすと考えられている（Locasale,2013）。
一方、セリンは、プリン、ピリミジン、ヘムの合成において重要な炭素および窒素供与体である5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸の生成に用いられ、それにより、生物の成長および生殖、ならびに正常血液細胞の増殖に重要な役割を果たしている（Verleysdonk and Hamprecht,2000;Metcalf et al.,2018）。
また、セリンは生体内でスフィンゴシン（神経）とホスファチジルセリンの形成に利用され、セラミドの合成を可能にする（de Koningら 2003）。セラミドは、長鎖塩基とスフィンゴシン脂肪酸からなる神経鞘脂質で、動植物細胞膜の免疫機能を調節している（Castro et al.）また、セリンは、動物のエネルギー需要を満たすために、L-システイン合成タンパク質の形成に利用される（de Koning et al., 2003;Takagi and Ohtsu,2017）。
L-セリンとD-セリン
ヒトの体内で代謝されたセリンのごく一部は、ピリドキサール-5-リン酸を補酵素として活性化された状態で、セリンラセマーゼによりD-セリンに変換される（補足図1）。
D-セリンは、中枢神経系の発達などの生理機能や、NMDA受容体の機能障害に関連する神経精神疾患や神経変性疾患などの病態として知られている（Bardaweel et al.）正常な哺乳類（マウス、ラット、ウシ、ヒト）の脳には、相当量のD-セリンが存在することが確認されている（Hashimoto et al .）統合失調症、小児脳症、ADの患者では、体液または脳内のD-セリンレベルおよびD-セリンとL-セリンの比率が対照群と同等に減少することが報告されている（Yamamori et al,2014;Soto et al,2019;Le Douce et al,2020）。
Le Douceら（2020）は、ADのマウスモデルにおいて、疾患の初期段階でアストロサイトで解糖が損なわれることを示し、これはL-およびD-セリン合成の両方の減少につながり、シナプスの可塑性と記憶の変化をもたらす（Le Douceら、2020）。
しかし、D-セリンの慢性的な補給については、長い間、まだ研究中である。血液脳関門を通る拡散が遅く弱いことと、潜在的な腎毒性が、D-セリンの臨床使用を制限している（Sotoら、2019年;Le Douceら、2020）。
D-セリンとは異なり、L-セリンは、食品医薬品局によって安全であると考えられているため、より好ましい治療選択肢を示す（de Koningら 2003;Metcalfら、2018）。L-セリンは日常的な食品添加物としても承認されており、それは栄養補助食品として広く販売されており、高用量であっても忍容性が高い（表1）。
重要なのは、L-セリンを食事から補給すると、ADマウスモデルにおいてL-セリンとD-セリンの両方の欠損が回復することである（Le Douceら、2020年）。これらのデータは、神経損傷や疾患、さらには末梢神経系に対する治療オプションとして、L-セリン補給の見通しを立てるものである（表1）。
表 1 L-serineの生体内試験における安全量と有効量のまとめ。
| 研究内容 | 疾病・傷害モデル | 種類 | L-セリン投与量 | 効果・メカニズム |
| トキシコロジー | 摂食毒性試験(Artom et al.,1945;Tada et al.,2010) | ラッツ | 5.0%濃度（p.o.）、1.3g/kg（p.o.）とした。 | 副作用なし |
| ALS（レヴィーンら、2017） | 人間 | 30g/日(p.o.) | 副作用なし | |
| ブライアン負傷 | 局所脳虚血（Wangら,2010a、Renら,2013、Sunら,2014) | ラッツ | 56,168,504 mg/kg(i.p.) | 内因性NSCの増殖および微小血管の増殖を促進する（Sun et al,2014） |
| 脳血管内皮の小・中コンダクタンスCa2+活性化K+チャネルを媒介する（Ren et al.） | ||||
| 神経保護作用はグリシン受容体の活性化によってもたらされると考えられる（Wangら、2010a;Zhaiら、2015） | ||||
| 白質脱髄（Wang et al.,2019）、外傷性脳損傷（Zhai et al.,2015） | マウス | 114,342、または1026mg/kg（i.p.） | L-セリンの治療効果は、傷害過程の抑制、特にミクログリアの活性化および炎症性サイトカインの放出の抑制に関連していると考えられる（Wang et al.） | |
| 神経変性疾患 | ALS患者（Levineら、2017） | 人間 | 0.5,2.5,7.5,15g/回（p.o.) | L-serineはALS患者に対して一般的に安全であるように思われる |
| ALS/PDC(Cai et al.,2018) | ラッツ | 62.5 mg/mL(i.p.) 1週間投与 | L-セリンは、ヒト神経系におけるL-BMAAのタンパク質への誤取り込みを抑制する | |
| 前臨床ALS/MND(Davis et al.,2020) | ヴェルヴェット | 210 mg/kg/day(p.o.) | L-セリンは、運動ニューロンにおける反応性グリオシスの量とタンパク質包接の数を減少させる | |
| HSAN1(Garofalo et al.,2011) | マウスとヒト | 10%L-セリン（w/w）（p.o.）および10週間200または400 mg/kg（p.o.）。 | L-セリン補給は、運動能力および感覚能力の測定、ならびに男性の生殖能力の測定も改善した | |
| アルツハイマー病（Le Douce et al.） | マウス | 10%L-serineを2カ月間（p.o.) | ADおよびおそらく他の神経変性疾患に対する治療オプションとしてのL-セリン補給 | |
| 末梢性ニューロパチー | パクリタキセルによる有痛性末梢神経障害（Kiya et al.） | ラッツ | 0.01,0.03,0.1 mmol/kg（i.p.）。 | パクリタキセル誘発性有痛性末梢神経障害に寄与するサテライト細胞由来L-セリンの減少作用 |
| その他 | 老化マウスの視床下部における酸化ストレスとSirt1/NF-κBシグナル(Zhou et al.,2018) | マウス | 0.1,0.2、または 0.5%(w/v) L-セリン(p.o.) | L-セリン長期投与によるオレキシジェニックペプチド発現低下による体重減少、Sirt1/NF-κB経路の調節によるマウスの加齢に伴う酸化ストレスおよび炎症の軽減 |
| 人間の睡眠（伊藤ら、2014） | 人間 | 3g L-セリン4日分（p.o.） | 就寝前のL-セリン摂取がヒトの睡眠を改善する可能性 |
ALS：筋萎縮性側索硬化症、PDC：パーキンソニズム認知症複合体モデル、MND：運動ニューロン疾患、HSAN1：遺伝性感覚・自律神経障害1型、p.o：per os、i.p：腹腔内注射。
L-Serineの中枢神経系損傷に対する潜在的メカニズム
脳虚血、無酸素、脳卒中、TBIなどによる中枢神経系損傷は、脳に様々な程度の損傷を与える臨床病理学的現象である。ほとんどの低酸素虚血性脳損傷に続くカスケードでは、神経細胞とグリア細胞はグルタミン酸などの多くの興奮性アミノ酸を放出する一方、これらの興奮性アミノ酸の再取込は減少する（Fern and Matute,2019;Pregnolato et al,2019）。そのため、グルタミン酸が細胞外空間に蓄積され、興奮性アミノ酸濃度が大きく上昇する（Fern and Matute, 2019）。
活性化した興奮性アミノ酸受容体は興奮毒性を生じ、細胞内カルシウムの過負荷、フリーラジカルの増殖、一酸化窒素の産生増加による傷害のメカニズムに関わる（Wang et al.、2007）。
向神経性因子であるL-セリンは、抑制性神経伝達物質であるグリシン受容体のアゴニストであり、活性化するとニューロン膜を過分極させ、ニューロンの興奮性を低下させる（Chattipakorn and McMahon,2002;Wang et al,2010b）。
L-セリンは抑制性神経伝達物質として、神経幹細胞の増殖を促進し、ヒトにおいて神経保護効果を発揮する（Sun et al.,2014;Levine et al.,2017）。また、プリンヌクレオチドとデオキシチミジン一リン酸の主な供給源であるL-セリンは、細胞増殖に重要な役割を果たす（Verleysdonk and Hamprecht,2000）。
私たちの以前の研究では、L-セリンはマウスのリゾホスファチジルコリン誘発白質損傷に対して優れた治療効果があり、神経細胞と軸索の保護、オリゴデンドロサイトの増殖促進、再髄鞘化が認められた（Wang et al.、2019年）。
L-セリンは、NSCsを刺激してオリゴデンドロサイトに分化させる能力を有している可能性がある。このように、L-セリンは、脳の灰白質だけでなく、脳の白質に対しても神経保護作用を発揮すると考えられ、これらの作用は複数のメカニズムによって媒介されている可能性がある（図1）。
図1 L-セリン投与による中枢神経系の傷害や疾患に対する機能的、分子的効果の基礎となるメカニズムの提案。
L-Serineは神経興奮毒性を軽減する
虚血、低酸素、外傷、中毒などの状態や傷害によりCNSが損傷を受けると、興奮性神経伝達物質が神経終末から放出され、シナプス空間に異常に蓄積して興奮性毒性を生じ、これらの過程で隣接神経細胞の過剰興奮、ナトリウムイオン流入、細胞変性、浮腫、タンパク質分解が起こり、CNSの不可逆的細胞壊死とアポトーシスを引き起こす（Wang et al. 2007）。
興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸は、主にシナプスの信号伝達に関与し、学習や記憶に機能している。虚血性脳症では、神経細胞が過剰に脱分極し、興奮性神経伝達物質（グルタミン酸）は多くのイオン性受容体を活性化する（Lau and Tymianski,2010）。
NMDA受容体の過剰活性化はCa2+流入を促進し、細胞内Ca2+濃度を急激に上昇させる。したがって、興奮性神経伝達物質は興奮性毒性を生じ、ニューロンのアポトーシスと壊死を引き起こす（Wangら 2007;LauとTymianski、2010）。
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L-セリンとその代謝物は、細胞増殖に大きな影響を与えるだけでなく、特定の脳機能にも必要である（Metcalf et al.、2018）。
L-セリンは、CNSおよび末梢系における重要なイオンチャネル受容体であるグリシン受容体を活性化することによって神経毒性を緩和し、神経系において重要な保護作用を有する（de Koningら 2003年;Sunら、2014）。
グリシン受容体は塩化物選択的な膜貫通型チャネルである（Oda et al.）グリシン受容体が活性化されると、塩化物チャネルが開き、塩化物イオンの内部流動とニューロンの過分極が引き起こされる（Lau and Tymianski,2010）。
また、L-セリンはNMDA受容体チャネルからのMg2+の除去を阻害し、NMDA受容体チャネルの開口を抑制することで、グルタミン酸の興奮性毒性を防ぎ、ニューロンの脱分極と生体カスケードの一連の反応を緩和する（Ren et al,2013;Sun et al, 2014）。
したがって、グリシンなどのグリシンアゴニストは、脳の様々な部位で神経細胞を介したCl-が関与する反応を引き起こし、損傷後の神経細胞の興奮毒性を防ぎ、神経細胞のアポトーシスやネクローシスの現象を抑制する。
私たちのこれまでの研究で、L-セリンは脳虚血や低酸素やグルタミン酸にさらされた海馬の神経細胞でグリシン受容体を活性化し、神経保護作用を発揮することが確認されている（Wangら,2010b;Renら,2013;Sunら,2014）。
また、L-セリンはPI3K/Aktを活性化し、タンパク質加水分解酵素であるカスパーゼ-9の活性を抑制してアポトーシスカスケードを防ぎ、神経興奮毒性を軽減すると考えられる（Luyendyk et al,2008;Park et al,2011）。
L-セリンによるミクログリア極性化の制御
ミクログリアは、マクロファージと同様の機能を持つ中枢神経系の免疫細胞である（Huら、2015）。神経疾患後、グリア細胞の活性化は炎症反応に重要な役割を果たす（Wang et al.,2015;Karve et al.,2016）。
ミクログリア細胞は炎症反応の主役であり、損傷部位の微小環境における様々なシグナルが時間依存的にマクロファージ／ミクログリア細胞を分極させる、すなわち、マクロファージ／ミクログリアが一過性にM2表現型に分極した後、より持続性のあるM1表現型に変化する（Huら、2015;Wangら、2015）。
M1ミクログリアは多くの炎症性因子を分泌し、活性酸素が細胞死と細胞片の集積を引き起こし、神経細胞死を増加させるが、M2ミクログリアは抗炎症性因子を分泌し、細胞片を貪食して神経細胞の修復を実現する（Wangら、2013b;Huら、2015)。
脳損傷の初期段階では、ミクログリアは過剰活性化状態にあり、M1ミクログリアが増えると多くの炎症性因子を分泌し、神経細胞死を増加させ、神経疾患後の運動認知機能の回復につながらない（Wangら、2013b,2015）。したがって、M2ミクログリアの数がM1ミクログリアの数を大きく上回れば、神経毒性は軽減される可能性がある。
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ミクログリア炎症刺激とL-セリン処理時の発現差異遺伝子を全ゲノムマイクロアレイで解析し、L-セリンがペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ（PPAR-γ）遺伝子発現を特異的に増加させることが示された（Ding et al.、2020）。PPAR-γは、マクロファージとミクログリアの分極を制御する重要な転写因子である（Song et al.）脳損傷後、PPAR-γの活性化は、M1ミクログリアのM2表現型への極性を誘導し、損傷初期のM2ミクログリアの割合を増加させる。
このように、炎症性因子の放出を抑制し、抗炎症性因子の効果を高めることで、過剰な炎症反応を緩和し、傷ついた神経細胞を救い、神経毒性を低減させることができるのである。また、Aktの阻害は、M2ミクログリアにおける遺伝子発現にも影響を与える（Martinez et al. 2008）。
多くの神経保護剤（神経保護剤、フリーラジカルスカベンジャー、成長因子）は、Aktシグナル伝達経路を活性化することにより、脳の認知機能の回復を促進する（Zhaoら 2006年;Wangら、2013a;Vergadiら、2017年）。
L-セリンはまた、プロテインAまたはIL-4に応答してM2表現型に向かうミクログリアの分極に不可欠なステップであるPI3K経路を活性化すると考えられる（Wangら、2015年、2019）。
同時に、L-セリンは、P13K/Akt/mTOR経路を介してPPAR-γを活性化して、ミクログリアの分極を有害なM1表現型から有益なM2表現型に誘導し、炎症メディエーターのカスケード効果を抑制し（Wangら、2019;Dingら、2020）、細胞断片の貪食を増加させて神経毒性の抑制、神経疾患からの回復を促進すると考えられている。
ミクログリアとオリゴデンドロサイトの試験管内試験共培養により確立した白質脱髄モデルにおいて、L-セリンが炎症因子（TNF-α、IL-1β）の分泌を抑制して神経機能の修復を促すことを明らかにした（Wang et al.、2019）。
また、L-セリン投与によりオリゴデンドロサイト前駆細胞の増殖が生体レベルで促進されることが確認されており、L-セリンが中枢神経系損傷後のミクログリアの分極を制御することにより、脳の白質損傷の程度を軽減することが示された（Wang et al.、2019）。
L-セリン炎症の抑制
炎症は、脳損傷の病理学的過程において重要な役割を担っている（Wang et al.、2013b）。炎症は傷害や感染に対する最初の防御線であるが、過剰な炎症は脳組織の損傷を悪化させる（Wang et al.、2015）。
CNS損傷後の脳炎症反応は、主に白血球の動員、グリア細胞の活性化、サイトカインと炎症因子の増加によって特徴付けられる（Dokalis and Prinz,2019）。これらの炎症メディエーターのカスケード効果により、炎症が悪化し、神経機能の回復につながらない（Simon et al.、2017）。さらに、浸潤した好中球はプロテアーゼやオキシダーゼを放出し、二次脳損傷を悪化させる（Corriganら、2016）。
グリア細胞は主に中枢神経系が損傷した際の炎症の制御に関与している（Karve et al.、2016）。TNF-α、IL-6、IL-1βなどの炎症性因子はいずれも高発現している（Karve et al.、2016;Long et al.、2017）。
TNF-α、IL-6、IL-1βの炎症性サイトカインは、炎症カスケードの制御に重要な役割を果たし、IL-6はミクログリア細胞を活性化し、脳内の炎症を増加させ、神経機能の回復に寄与しない（Raivichら、1999;Karveら、2016）。
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mRNA発現プロファイルの比較により、TBIは、血中の9つのmRNA（Cxcl10、IL-18、IL-16、Cd70、Mif、Ppbp、Ltb、Tnfrsf11b、およびFaslg）を発現上昇させて炎症促進プロセスおよび／または神経変性プロセスを推進することが示されている（Chio et al.、2017年）。
TBIはまた、血中の13のmRNA（Ccl19、Ccl13、Cxcl19、IL-10、IL-22、Bmp6、Ccl22、IL-1rn、Ccl2、IL-7、Bmp7、Gpi、およびCcl17）をアップレギュレートして抗炎症性および／または神経変性事象を促進する（Zhaiら、2015;Cioら、2017）。
私たちの研究では、L-セリンがミクログリアやアストロサイトの増殖や活性化を抑制するだけでなく、TNF-α、IL-6、IL-1βなどの炎症性因子の分泌を抑え、炎症を抑制し神経機能障害を改善することが確認されている（Sun et al.）グリシン受容体阻害剤を適用すると、L-セリンは炎症性因子の放出を抑制し、グリア細胞の活性化が有意に抑制される（Zhai et al.、2015）。この知見は、L-セリンがグリシン受容体を活性化することで炎症性サイトカインの分泌を抑え、脳の炎症反応を抑制し、脳損傷後の神経機能に保護的な役割を果たすことを示している。
L-Serineは脳血流（CBF）を改善する
脳は血管圧の変化を調節し、脳動脈・細動脈の血管作動性反応によりCBFを改善する。この筋緊張は、MCA，脳梁動脈，脳実質動脈などの脳血管の抵抗を著しく改善する（Renら、2013;Palomares and Cipolla，2014）．動脈硬化や脳血栓症など、中枢神経系損傷後のいくつかの病理現象は、しばしば深刻な低酸素虚血性脳損傷を引き起こし、CBFが低下して組織の壊死や脳機能障害を引き起こす（Wangら、2011,2013a）。
一般に、脳内皮細胞は血管作動性因子である一酸化窒素（NO）、プロスタサイクリン、内因性過分極因子（EDHF;Yada et al. 2003）を産生し、血管緊張を調節している。プロスタサイクリンとNOはともに内皮由来の血管拡張因子で、主に大動脈の血管拡張に関与し、EDHFは直径500μm以下の動脈、特に直径100μm以下の血管の血管拡張に関与する（Rathら 2009年）。
EDHFが内皮細胞と相互作用すると、小胞体内のCa2+が放出され、細胞質内のCa2+濃度が上昇する（Ferreiroら 2004年）。さらに、EDHFは、小コンダクタンスカルシウム依存性カリウムチャネル（SKCa）および中間コンダクタンスカルシウム依存性カリウムチャネル（IKCa;Renら、2013）を活性化する。SKCaチャネルとIKCaチャネルは中大脳動脈に存在する（McNeishら 2006）。
この2つのチャネルが活性化すると、中大脳動脈が拡張する。安静時、これら2つのチャネルの遮断はCBFを約15%減少させ、これら2つのチャネルの活性化はCBFを約40%増加させる（Cipollaら 2009;Behringer、2017）。
また、この2つのチャネルの活性化は、細胞内カリウムイオンの流出と内皮細胞の過分極を引き起こし、平滑筋細胞と内皮細胞の接続により、SKCaおよびIKCaチャネルの活性化は平滑筋細胞の過分極も引き起こし、動脈の血管拡張を促進しCBFを改善する（McNeish他 2006;Cipolla他 2009;Behringer,2017）。
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また、L-セリンはEDHFとは異なり、局所脳虚血傷害後の血管拡張に関与することが確認されている（Mishraら,2008;Renら,2013）。L-セリンは、血管内皮細胞のSKCaおよびIKCaチャネルのアゴニストとして用いられ、内皮細胞の膜電位およびカルシウムの恒常性を変化させるとともに、内皮細胞を過分極させて細胞質内のカルシウムイオン濃度を増加させ、虚血領域の脳血管抵抗を調節して血管圧力を緩和しCBFを増加させる（Ren et al.2013;Zhai et al.2015)。したがって、L-セリンは、脳虚血後のCBFを改善することにより、神経保護効果も有している。
L-セリンは神経幹細胞（NSCs）の生存、増殖、分化を促進する
多くの試験管内試験実験により、L-セリンはNSCsの増殖および分化を促進することが確認されており、これはL-セリンを介したPI3K/Akt/mTOR経路の活性化による保護的役割と関連していると考えられる（de Koningら 2003;Sunら、2014;Metcalfら、2018)。
一方、L-セリンはカスパーゼ-3の活性化も抑制し、これはL-セリンがNSCのアポトーシスを抑制するメカニズムに関連している（Zhai et al.,2015）。細胞が損傷を受けると、損傷を受けたミトコンドリアからアポトーシス因子であるシトクロムcが放出される（Gonzalez-Arzola et al.、2019）。
シトクロムcは、アポトーシスプロテアーゼ活性化因子（Apf-1）、プロカスパーゼ9とともに細胞質内にアポトーシス小体を形成し、カスパーゼ3、カスパーゼ9を活性化して細胞のアポトーシスに至る（Donovan and Cotter,2002）。
さらに、細胞外のFas結合デスレセプターは、外因性アポトーシス経路においてカスパーゼ-8または-10を活性化し、これがカスパーゼ-3を直接活性化してシトクロムcの放出を誘導する（Mattson 2000;Ning et al. 2004）。したがって、L-セリンは、Aktシグナル伝達経路を活性化し、カスパーゼ-3の活性化を抑制することにより、NSCのアポトーシスを抑制し、NSCの増殖・分化を促進する可能性がある。
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白質とは、主に有髄軸索で構成される中枢神経系の領域を指し、オリゴデンドロサイトは有髄細胞である（Barateiro et al.、2016）。オリゴデンドロサイトは主にオリゴデンドロサイト前駆細胞（OPC）から発生するが、一部のオリゴデンドロサイトはNSCsから発生する（Harauzら 2009;GregathおよびLu、2018）。
L-セリンによるAktの活性化は、脳損傷後のNSCsの増殖および生存を促進し、ミエリンの回復に重要な役割を果たす（Zhangら、2010;Wangら、2013a;Tianら、2019）。さらに、L-セリンは体内の内因性物質であり、抑制性アミノ酸であるグリシンやGABA受容体の受容体を刺激する（Wang et al.,2010b）。
これまでの研究で、一部の神経伝達物質が内在性NSCsに対して活性化作用を持ち、例えば抑制性神経伝達物質のGABA受容体を活性化し、最終的にNSCsの増殖を促進することが明らかになっている（Ge et al. 2006）。
神経伝達物質であるGABA受容体は、内在性NSCsを活性化し、NSCの増殖を促進する（Ge et al. 2006）。L-セリンは、NSCsを刺激してオリゴデンドロサイトに分化させる可能性もある。
概要と展望
L-セリンの長期投与により、損傷側の脳の組織で向神経性因子のレベルが上昇し、内在性のNSCsの増殖と神経機能の修復が促進されることが多くの実験により証明されている。L-セリンは、ミクログリアの分極を制御し、白質損傷の修復を促進し、炎症を抑制する。
また、L-セリンは、グリシン受容体を活性化することにより、神経毒性を低下させ、炎症性因子の放出を抑制する。虚血性脳障害モデルにおいて、L-セリンは内皮細胞上のカリウムおよびカルシウムチャネルを活性化し、虚血領域の脳血流を増加させることが確認されている。
また、内因性アミノ酸であるL-セリンの安全性は、第I相ヒト臨床試験で実験的に検証され、L-セリンが二次損傷後の神経機能を修復することが証明されている。本明細書に記載されたL-セリンの神経保護作用は非常に説得力があり、L-セリンの臨床使用において、どのようにヒトに適用し、満足のいく効果を得るかを検討したくなるものである。また、疾患の進行に伴い、L-serineの濃度がいつ、どこで、どのように変化するのかを明らかにするために、さらなる研究が必要である。
利益相反
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈される商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言している。
脚注
資金提供この研究は、中国国家自然科学基金（NSFC 82171190,81471257,81000497）、江蘇省自然科学基金（BK20161283）、南通科学技術プロジェクト（MS12018030、MS12018048）からの助成金によって支援されたものである。GWの研究は、中国江蘇省の清藍プロジェクトからも資金提供を受けている。
補足資料
本論文の補足資料は、www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnmol.2021.726665/full#supplementary-materialでオンライン公開されている。
補足図1
L-セリン合成・代謝経路。L-セリンは解糖経路の中間体を起源とし、主にアストロサイト本体で3-ホスホグリセリン酸（3-PG）がリン酸化されることにより合成される。一連の酵素反応の第一段階として、3-PGは3-ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼ（3-PGDH）とNADHによってホスホヒドロキシピルビン酸（PHP）に変換され、PHPはホスホセリンアミノトランスフェラーゼ（PSAT）の活性化によってホスホセリンを形成し、最後にホスホセリンホスファターゼを介して脱リン酸化されてセリンとなる。
成体アストロサイトでは、3-PGDHと小型中性アミノ酸トランスポーター（ASCT1）が優先的に発現している。人体で代謝されたセリンの一部は、ピリドキサール-5-リン酸を補酵素として活性化され、セリンラセマーゼによりD-セリンに変換される。
また、生体内では、L-セリンはグリシン、5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸、スフィンゴシン、ホスファチジルセリンなどの生成・形成に利用されている。特に、スフィンゴ脂質とホスファチジルセリンは、中枢神経機能の発達に重要な役割を果たす細胞膜の不可欠な構成成分である。