多系統萎縮症の疾患修飾療法：2022年現在
Disease-Modifying Therapies for Multiple System Atrophy: Where Are We in 2022?

積極的予防接種と受動的予防接種

α-シヌクレインが神経変性や臨床的パーキンソニズムの発症に絶対不可欠であり、唯一の関連病原体であるという明確な証拠はないが[31] 、α-シヌクレインの寄与の可能性は、上述の前臨床研究やSNCAの増殖が身近なPDを引き起こすという臨床観察によって証明されている[32] 。さらに、α-シヌクレインが誘導する細胞内経路（オートファジーとリソソーム経路）の障害[33] や、エクソソーム放出による分泌とエンドサイトーシスによる再取り込みを通じて起こる可能性が高い細胞間伝達は、α-シヌクレイン指向性治療がさらなる（前）臨床評価を正当化する明確な根拠となる[34] 。しかしながら、免疫療法構築物の大部分は細胞外の病態を緩和することを目的としており、細胞内のタンパク異常はこれらの免疫療法の試みによって直接取り組むことはできないことを認めなければならない。後者の場合、細胞内のα-シヌクレインに干渉するイントラボディーを開発する必要がある。

オリゴデンドロサイトにα-シヌクレインが発現しているMSAのモデルであるMBP-α-シヌクレイントランスジェニックマウスを用いた能動免疫により、MSAの前臨床モデルにおける神経変性病態の改善が示唆された。この研究では、血液脳関門を通過する特異的な抗α-シヌクレイン抗体のワクチンによる産生が観察された。新皮質、線条体、脳梁における神経変性と脱髄は、in vivoのシヌクレイン病モデルで顕著に抑制された。ヒトを対象としたその後の第Ⅰ相試験では、AFFITOPE PD01Aがα-シヌクレインのC末端領域に特異的な抗体反応を惹起し、初期PD患者において安全で忍容性が高いことが報告された［37］。MSA患者を対象とした最近の第I相試験では、PD01AとPD03Aの両方がα-シヌクレインに対する有意かつ持続的な免疫反応を誘導することができ、PD01A群では応答率が高いことが明らかになった［38］。PD01AまたはPD03Aによって誘導された抗体が、実際にMSAの自然経過を変化させることができるかどうかについては、今後の研究が必要である。

受動免疫もまた有望な免疫療法アプローチである。α-シヌクレインに高親和性で結合するいくつかの新規モノクローナル抗体（mAb）が治療パイプラインにある。

Lu AF82422は、健常人とPD患者を対象とした第I相試験で安全性と忍容性が証明されたmAbである）。MSA患者における安全性と有効性を調査する第Ⅱ相試験が2021年末に計画されている[39]。

受動的免疫療法を研究している他の臨床試験は、現在MSAでは研究されていないが、PDのαシヌクレインに対しては有望であり、したがってMSA治療にも有益である可能性がある。プラシネズマブ（PRX002としても知られる）は、PDを対象に開発が進められているmAb治療薬である。第I相試験では、この抗体は安全で忍容性が高いことが報告された[40] 。より大規模な第Ⅱ相試験では、PD患者の運動症状の悪化を遅らせることはできなかったが、MDS-UPDRSサブスコア、MoCA、線条体ドーパミン受容体結合などの副次的・探索的アウトカムで有効性のシグナルが示された, “attol”, “atomic”）：“clinical-trial”,”attrs”:{“text”:”NCT03100149″,”term_id”:”NCT03100149″}}NCT03100149and)[41].

もう一つのα-シヌクレイン指向性mAbはMEDI1341である。この抗体は、in vitroではあらかじめ形成されたα-シヌクレイン線維の細胞間伝達をブロックし、in vivoでは細胞外のα-シヌクレインを封鎖できることが示された。健康なボランティアを対象としたMEDI1341の単回上昇用量の安全性と忍容性を評価する第I相試験は最近終了したが、結果はまだ保留中である ）。PD患者を対象とした複数回上行投与を評価する第I相試験が進行中である）。

mAbであるBIIB054は、PDとDLBの動物モデルにおいて、α-シヌクレイン負荷量の減少と行動障害の改善に有効であることが証明された[42-44]。健常成人およびPD患者を対象とした無作為化第I相試験では、良好な安全性、忍容性、良好な薬物動態プロファイルが示された[45] 。しかし、PDを対象としたランダム化比較第II相試験では主要評価項目を達成できず、薬剤開発は中止された）。

全体として、能動的および受動的免疫療法はMSAの疾患修飾に役割を果たす可能性があるが、免疫戦略の神経保護効果を確認するためには、さらなる大規模な研究が必要である。しかし、免疫戦略の神経保護効果を確認するためには、さらに大規模な研究が必要である。免疫で標的とされない神経細胞内のα-シヌクレイン凝集体へのアクセス性の限界を克服する必要がある。さらに、アルツハイマー病における過去の免疫研究では、神経変性疾患における免疫化は、ワクチン接種後の髄膜脳炎がかなりの数の治療患者で発生し、有害な結果をもたらす可能性があるため、両極に分かれる可能性があることが明確に示されている[46] 。注目すべきことに、この試験では、免疫によってアミロイド斑が消失し、長期追跡調査によって、アミロイドβに対して積極的に免疫されたアルツハイマー病患者は、14年間実質的にアミロイド斑のない状態を維持したことが示された[47] 。しかしながら、この試験のほとんどの患者は、それでも重度の痴呆に進行していた[48]。最後に、神経炎症が神経変性に関与しているのか、あるいはMSAにおいて有害なαシヌクレイン種からニューロンを保護しているのかについては、まだ研究が必要である。