ポストコービッド症候群：発生率、臨床スペクトラム、一次医療専門家の課題

Post-COVID syndrome: Incidence, clinical spectrum, and challenges for primary healthcare professionals

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33962805/

2021年5月4日

C.Maltezouc

www.psychiatrycentre.co.uk/treatments/long-covid/

要約

Long-COVIDとしても知られるポストコービッド症候群とは、COVID-19の診断後、3週間以上にわたって症状が持続することを指す。本研究では、ポストコービッド症候群に関する最新のエビデンスをレビューし、その臨床症状に焦点を当て、プライマリ・ヘルスケアにおける管理の課題を明らかにした。

post-COVID症候群の発症率は10～35%と推定され、入院患者では85%に達する可能性がある。post-COVIDの患者の17.5～72%が報告している最も一般的な症状は「疲労」で、次いで「残存する呼吸困難」が10～40%の割合で報告されている。精神的な問題、嗅覚・味覚障害は、それぞれ26%、22%、11%の患者に見られる。post-COVID症候群の患者さんの3分の1以上は既存の合併症を持っており、高血圧と糖尿病が最もよく見られる。

post-COVID症候群の患者の多くは、症状の持続期間が長いだけでなく、発表されたデータが少ないことから、さらなる合併症や致命的な転帰は報告されておらず、予後は良好であると考えられる。

post-COVID症候群の患者の臨床スペクトラムを考えると、そのほとんどが一次医療の専門家によって管理されることになるが、既存の合併症や新たな合併症を併発することになり、結果的に一次医療におけるCOVID-19の負担が増大する可能性がある。

結論として、COVID-19患者の約10%は、3週間を超えて症状が持続し、ポストコービッド症候群の基準を満たしている可能性がある。プライマリーヘルスケアの専門家は、post-COVID症候群の患者の管理に重要な役割を担っている。今後，ポストコービッド症候群の病態，臨床スペクトラム，予後を明らかにするための研究が必要である。

キーワード

COVID-19,SARS-CoV-2,感染後,合併症,長期疲労,症候群,管理,一次医療予防

はじめに

コロナウイルス感染症2019（COVID-19）のパンデミックは，世界的に大きな負担となっている。重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染症の臨床スペクトラムは，無症状の感染から呼吸器疾患，多臓器不全，そして致死的な結果に至るまで様々である(1)。COVID-19感染者の急性期における疫学的・臨床的症状、病態、合併症については明確に説明されているが、長期的な後遺症については

long-COVIDとも呼ばれるPost-コービッド症候群は、COVID-19患者が急性感染後数週間経ってもまだ症状が残っていた2020年春、最初の症例が進展した直後に初めて臨床的実体として記述され、特に、Post-コービッド症候群の最初の詳細な患者調査から関連情報が浮かび上がってきた（3）。ポストコービッド症候群は、比較的軽度の急性疾患の後でも発生する多臓器疾患であると思われる(3,4)。ポストコービッド症候群の進展にはサイトカインが関与していることが示唆されているが、その病態を解明するには研究が必要である(5,)。post-COVID症候群のスペクトラムとその管理に関するエビデンスは進化しており、今後数年間は進化し続けるだろう。post-COVIDの後遺症の発生率は10〜35%と推定されている(4,7,8)。疲労、息切れ、胸痛、精神障害、嗅覚・味覚障害などが最も一般的な症状として挙げられる(9., 10., 11., 12., 13.)。SARS-CoV-2感染者の60%以上が罹患すると言われている感染後の嗅覚障害(1212,13)。現在のエビデンスは限られているが、post-COVID症候群のほとんどの患者は、プライマリーヘルスケアをベースとしたホリスティックなアプローチによって回復すると予想されている(4)。我々の目的は、post-COVID症候群に関する発表されたエビデンスをレビューし、その発生率と臨床スペクトラムを説明することであり、特にプライマリー・ヘルスケアにおける管理の課題に重点を置いている。

方法

PubMedでは，2021年3月15日時点で発表された論文を以下の単語の組み合わせで検索した。COVID-19，SARS-CoV-2，長期，合併症，post-COVID症候群，慢性疲労症候群，胸痛，呼吸困難，心理的問題。合計125件の論文の要旨を読み、関連性を考慮して60件の論文を選んだ。そのうち、COVID-19やその合併症、一次医療サービスに言及したレビュー記事5本と、科学書1冊を含む45本の記事が今回のレビューに使用された。post-COVID症候群の最も一般的な症状に焦点を当てた論文を選択した。収録された研究の質の評価は、ポストコービッド症候群に関連する主要な医学雑誌に掲載された査読付きの研究のみを選択したことに基づいている。また、7つの公式公衆衛生サイトおよび科学サイトからの情報も含めた。

COVID-19は、症状が一致した患者において、リアルタイム逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）によりSARS-CoV-2感染が実験室で確認された症例と定義された。SARS-CoV-2感染とは、症状の有無にかかわらず、RT-PCRが陽性である場合をいう。ポストコービッド症候群またはLong-COVIDは、COVID-19に関連する病気が発症から3週間以上経過したもの、慢性COVID-19は、病気が発症から 12週間以上経過したものと定義されている(4)。

post-COVID症候群の疫学と臨床スペクトラム

SARS-CoV-2感染の検査で陽性と判定され、外来や自宅で管理されていた人のpost-COVIDの後遺症の発生率は10～35%と推定されているが(4,7)、入院した人のpost-COVID症候群の発生率は80%近くになる可能性がある(8)。入院していない人の症状は4週間以上、入院した人の症状は退院後8週間以上続くことがある(8)。post-COVID症候群は、重度の急性COVID-19患者に限ったものではない。COVID-19の急性期に発症し、その後COVID-19後症候群を発症した患者の症状は、ほとんどが軽度で、時間の経過とともに改善を示し、予測因子は特定されていない(14)。無症状のSARS-CoV-2感染後に、嗅覚障害や味覚障害が発生した例も報告されている(12,13)。

急性COVID-19感染後に報告された持続的な医学的問題には、さまざまな症状や状態が含まれる可能性がある(8)。持続的な医学的問題は、回復期の残存する炎症、臓器障害、長期人工呼吸による非特異的な影響（post-intensive care syndromeなど)長期入院、社会的孤立、基礎疾患への影響などに関連している可能性がある（15,16）。補足表1は、2021年3月15日現在、発表された研究ごとのpost-COVID症候群の患者の特徴と症状を示している。また、post-COVIDの症例の疫学や臨床スペクトラムに関する発表データを、以下に症状ごとに示する。

疲労

COVID-19患者は、最小限の活動を行った後に疲労感、認知機能障害、抑うつなどの症状が長期にわたって再発する慢性疲労症候群／筋痛性脳脊髄炎を発症する可能性がある(17)。疲労は、post-COVID症候群の最も一般的な症状であり（補足表1)発症率は17.5%から、病棟または集中治療室に入院しているCOVID-19患者でははるかに高い割合となっている（それぞれ最大60.3%と72.0%）(9., 10., 11.,14,16,18., 19., 20., 21.)。COVID-19の発症後、患者の疲労は7ヶ月まで報告されており、重大な障害の原因となっている。一方、多くの患者は7ヶ月を超えても疲労を感じ続けており、詳細な調査が必要である(14,21)。男性であること、高血圧や糖尿病などの併存疾患があることが、疲労と有意に関連している(10)。現在、一般的に認められた診断方法はないため、まず、同様の症状を持つ疾患を除外することが必要である。この疾患の病態生理学上の原因としては、ホルモン障害、免疫系の機能障害、感染症、神経系の異常などが考えられる(10)。

呼吸困難と胸痛

COVID-19で入院したことのある患者さんでは、呼吸器系や身体的な後遺症が多く見られることがある(21,22)。COVID-19に関連した呼吸困難や運動耐容能の低下などの症状は、COVID-19で入院した患者のかなりの割合で退院後4ヶ月まで報告される可能性があり、中でも運動耐容能の低下が最もよく見られた(21,22)。残存する呼吸困難は、COVID-19の急性期に経験したと報告したCOVID-19の生存者のうち、2ヶ月後には約10%、4ヶ月後には約40%で持続していた（21,22）。息苦しさが新たに生じたり、悪化したりすることは、退院後数週間経っても入院患者の重要な症状であり(14)、病棟患者では最大42.6%、集中治療室患者では最大65.6%に影響があった(18)。胸痛は2ヵ月後に生存者の最大22%に影響を与えた（9,11,19,20）。COVID-19の後遺症である呼吸器系および身体機能の障害は、肺損傷の残存と関連しており、COVID-19の生存者では生活の質の低下により心理的健康に影響を及ぼす可能性がある(22)。慢性閉塞性肺疾患は、post-COVID症候群患者の重度の肺機能障害のリスク因子として浮上した。これらの患者が肺線維症の進行リスクを高めているかどうかは、より長期的な追跡調査が必要である(22)。

精神的症状と心的外傷後ストレス障害

心的外傷後の症状、うつ病、不安、認知障害など、COVID-19患者の持続的な精神症状の根本的なメカニズムは多因子性であると考えられ、ウイルス感染の直接的な影響、免疫反応、副腎皮質ホルモン療法、集中治療室での滞在、社会的孤立、スティグマなどが考えられる(9)。睡眠障害、不安、抑うつは、COVID-19の6ヶ月後までに、それぞれ最大で26%、23%の患者に影響を与える可能性がある(9)。ストレス障害の臨床症状には、強迫観念や強迫観念の発生、他者への不信感、社会活動の低下、集中力の低下、攻撃性、過敏性、薬物使用、認知障害など、さまざまな症状がある(22)。心的外傷後ストレス障害は、トラウマやその他の人生を脅かす要因によって引き起こされる精神疾患のカテゴリーであり、COVID-19を含む生命を脅かす病気から回復した後に発症する可能性がある。最近の研究では、有病率は5.8〜20%であることが示されている(10,23,24)。

post-COVID症候群患者の精神疾患、神経疾患、身体疾患の症状や脳の炎症性合併症が、このグループの患者だけでなく、COVID-19の生存者でpost-COVID症候群でない人の自殺念慮や行動を増加させる可能性が高いと考えられる(25)。COVID-19感染後の神経学的症状や潜在的な認知機能障害は、複数の相互作用する原因に起因すると考えられ、特に大脳皮質や隣接する皮質下構造へのウイルスによる直接的な損傷、中枢神経系以外のシステム障害による間接的な影響、心理的外傷などが挙げられる(26)。不安や抑うつなどの心理的症状が持続する危険因子としては、女性であることが挙げられる(9)。しかし、持続する心理的症状と基礎的な精神疾患や心理学的疾患との関連性については、裏付けとなる証拠はない。神経学的な後遺症については、ギラン・バレー症候群を含むpost-COVID症候群の神経学的合併症は男性に多く、古典的な型では見られない性差がある（27）。

稀な神経学的臨床症候群

post-COVIDの神経学的合併症はまれにしか報告されておらず、神経学的関与の様々な側面がますます明らかになってきている(27., 28., 29.)。神経炎症性疾患として、新しい神経症状が報告されている;脳血管障害（例, 脳血管障害（虚血性脳卒中、脳血管炎、脳出血など)精神状態の変化（脳炎、脳症、痙攣、ミオクローヌスなど)末梢神経系の病変（ギラン・バレー症候群、筋炎など)精神神経系の病変（うつ病、人格変化など）などの新しい神経症状が報告されている。しかし、重篤な神経学的症状はまれであり、通常は全身性炎症や感染後の自己免疫機構などの間接的な病因に起因するとされている(30)。

遅発性ギラン・バレー症候群は、まれではあるが、SARS-CoV-2急性感染症の合併症として認識されている。ギラン・バレー症候群の病因は複雑で、先行する感染症による二次的な免疫介在性反応が原因である可能性が高いとされている(27)。このことは、おそらくより大きなシリーズをもたらし、この神経学的な状態のスペクトルを明確にするのに役立つであろう(28)。

また、COVID-19の感染後の神経学的合併症であるオプソクローヌス-ミオクローヌス症候群の症例も報告されており、これは免疫介在性のメカニズムに関係している可能性がある(29)。このような疾患の可能性を認識し、その臨床像を熟知することは、より良い診断と適切な免疫療法の選択に役立つかもしれない(29)。

急性横髄炎もpost-COVIDの合併症として報告されている。これは、脊髄の急性炎症過程を特徴とし、様々な病因的に異なるグループに分類される。自己免疫疾患が疑われる脊髄炎が最も一般的なものである。脊髄炎は通常、末梢神経系を標的とした免疫学的プロセスによる感染症の後遺症として発症し、その後のウイルス性炎症プロセスによって神経細胞死または脊髄管病変が生じる可能性がある(30., 31., 32.)。

嗅覚と味覚の機能障害

嗅覚と味覚の機能障害の回復は、嗅覚と味覚の喪失が始まってから 1ヶ月以上続くことがあり(12,13,33)、病院退院後6ヶ月後にはそれぞれ患者の最大11%と9%が影響を受ける可能性がある(11)。性別も年齢も、嗅覚の転帰を予測する要因にはなっていない(13)。SARS-CoV-2が嗅覚障害を引き起こすメカニズムは、嗅覚上皮の嗅覚受容ニューロンが部分的に失われることと、SARS-CoV-2がヒトの細胞に感染する際に使用する2つの既知のタンパク質（ACE2とTPMRSS2）を末梢レベルで発現する細胞が関係していると考えられる。SARS-CoV-2が味覚障害を引き起こすメカニズムはまだ明らかになっていない。口腔内や舌にACE2受容体が確認されていることから、味覚器官への直接的なダメージを介しているのかもしれない(11)。

また、post-COVID症候群によく見られる持続的な症状としては、胃腸症状、特に下痢と嘔吐が挙げられ、退院後2ヶ月経っても3分の1の患者が持続する可能性がある(9,16,19)。

post-COVID症候群の患者の特徴

症状が持続する患者の3分の1以上は、既存の併存疾患を抱えている(16)。post-COVID症候群の患者の大部分に見られる最も一般的な併存疾患は、高血圧、糖尿病、心血管疾患、肺疾患、および肥満である(9,11,16,18)。post-COVIDの症状が持続している患者のうち、高血圧は最大35%、糖尿病は最大26%、心血管疾患は最大16%、肺疾患は最大9%と報告されている（9.、10.、11.）。

post-COVIDの症状が長引くのは、年齢が40～60歳、症状発現時の入院、重度のCOVID-19,息切れや聴診異常などと関連している可能性がある(19)。年齢はCOVID-19関連の死亡率に関連する主要な要因であるが、post-COVIDの症状の持続性は高齢の患者では高くない(22)。現在のエビデンスでは、既往症のない40～50歳の人など、COVID-19の低リスク患者の最大70%が、初感染から6カ月後までに、疲労感、息苦しさ、胸痛、嗅覚・味覚障害などの症状を抱えていることがわかっている(34)。

COVID-19の後遺症のサブタイプ

米国シンシナティ大学医療センターの学際的なCOVID-19クリニックは、初期症状、症状の持続期間、静止期間、および症状の発現時期に基づいて、COVID-19後遺症サブタイプの基準を提案した（34）。Long-COVID-19症候群には5つのカテゴリーがある。

• タイプ1には、感染症の重症度、臓器障害、基礎疾患に直接関係する回復期間が異なる患者が含まれる。
• タイプ2は、発症から6週間後に症状が持続することが特徴である。
• タイプ3は、初感染後に静止期またはほぼ完全に回復する期間を示し、その後、少なくとも3カ月間（タイプ3A）または少なくとも6カ月間（タイプ3B）持続する症状の再発が見られる。
• タイプ4には、SARS-CoV-2検査陽性時には当初無症状であったが、1〜3カ月後（タイプ4A）または少なくとも3カ月後（タイプ4B）に症状が現れ、その期間はさまざまである。
• タイプ5には、SARS-CoV-2検査陽性時には症状がないか、ほとんど症状がなく、その後12カ月以内に突然死する患者が含まれる（表1）（34）。

表1 COVID-19 後遺症サブタイプ基準⁎, シンシナティ大学メディカルセンターのCOVID-19クリニック

a初感染の重症度、負傷した臓器系の数、既往症との相関あり。

⁎参考文献(34)より改変。

post-COVIDの患者の予後について

ポストコービッド症候群の予後については、症状が長引くこと以外に、発表されたデータが少ないことから、ポストコービッド症候群の患者のほとんどは、それ以上の合併症や致命的な転帰は報告されておらず、良好な予後を示している。

一次医療従事者への影響

現在のエビデンスによると、COVID-19患者の約10%は3週間を超えても症状が持続する可能性があるが、COVID-19患者の半数が正式に診断されていないことを考えると、これはかなり過小評価されている(4)。さらに、サーベイランスシステムでは、COVID-19の長期合併症を日常的にモニタリングしておらず、晩期死亡や長期死亡のみが報告されている。post-COVID症候群の患者を前向きにかつ組織的にモニターし、その発生率、臨床スペクトラム、長期的な予後を推定することが重要である(1)。

新規の臨床症候群であるpost-コービッド症候群の管理には、様々なバックグラウンドを持つ臨床家やその他の医療従事者が関わっている。医療従事者の臨床的・経験的知識は、医療サービスを提供する上でも、研究を行う上でも、重要な資源となる(35,36)。

限られた最新のエビデンスと患者の一般的な臨床所見に基づいて、post-COVIDの症状が持続する患者の多くは、既存または新規の併存疾患の管理と併せて、一次医療専門家によって管理されることが予想される(4)。しかし、COVID-19パンデミックの状況下では、プライマリーヘルスケアは、コントロール不良の長期疾患、COVID-19症例の管理の必要性、COVID-19とそれに伴う対応による社会経済的不平等の拡大、post-COVIDの影響、COVID-19ワクチンの提供などにより、さらなる負担を強いられることになるであろう(4,37)。

COVID-19に関する現在の科学的証拠は、プライマリ・ヘルスケアの基本的で重要な役割を見落として、主に急性期や施設での医療に焦点を当てている。医療制度の中でも特に、チームで行うプライマリ・ケア（家庭医、心理士、理学療法士、栄養士、その他の専門医など）の重要性が指摘されている(38)。一次医療専門家の専門家間の役割が急速に変化している結果、post-COVID症候群に関連する臨床、行動、精神的なニーズに対するガイドラインが緊急に必要とされている(39,40)。

post-COVID症候群の患者の管理は、実用的で対症療法的であり、過剰な調査を避けるべきである。重篤な合併症や進行中の症状の別の原因を除外すべきである。新たな症状や悪化した症状は、心臓合併症や肺炎などの遅発性の後遺症を示す可能性があるため、調査が必要である。重大な呼吸器疾患を患ったことのある人には、12週間後の胸部X線写真を検討すべきである。検査は必ずしも必要ではないが、持続する症状の原因を特定し、肺塞栓症や心筋炎などの重篤な問題を除外するのに役立つ。これらの検査には、炎症状態や血栓促進状態を評価するための、総血球数、電解質、肝機能、腎機能、トロポニン、C反応性タンパク質、クレアチニンキナーゼ、Dダイマー、脳性ナトリウム利尿ペプチド、フェリチンなどの血液検査や、12誘導心電図、胸部X線写真、尿検査などがある(4)。

COVID-19に関連したメンタルヘルス疾患は、プライマリーヘルスケアでも広く見られる問題である。COVID-19に関連して、メンタルヘルスの問題が急増しており、今後も増加することが予想される。現在、COVID-19のパンデミックにより、プライマリーヘルスケアにおけるCOVID-19患者の急性期および長期的なメンタルヘルス管理の必要性が高まることが示唆されている(41)。メンタルヘルスへの影響は、SARS-CoV-2 と同様に大きなものになる可能性があることが、国際的に医療専門家によって認識されている(42)。post-COVIDの症状を持つ患者は、仕事や家族の活動に参加できなかったり、家族との死別に加えて失業や経済的困難を経験していたりするため、社会的・経済的支援も必要になるかもしれない(4)。病気になる前は健康だった若い患者さんが、心気症患者として扱われることがあるという事実に注意を払う必要がある(43)。

パンデミックのピーク時には日常業務が中断され、患者が一般診療所や病院の外来、救急部を避けるようになったため、COVID-19とは関係のない他の健康状態の負担が大きくなっている(44)。イギリスのNational Health System Dataによると、ロックダウン後、一人当たりのプライマリケアの診察件数は約30%減少した（45）。したがって、post-COVID症候群に加えて、慢性疾患の管理を最適化することが重要だ。外来のリハビリテーション医やその他の医療専門家とともに、理学療法士、運動生理学者や栄養士、ソーシャルワーカーなどの学際的なチームを通じて、回復をサポートするための個別の管理計画を策定するための患者との連携が重要だ（40）。

今後、post-COVID症候群の病態、臨床スペクトラム、予後を明らかにするための研究が必要である。また、post-COVID症候群の迅速な診断を可能にするマーカーや、関連する罹患率や予後のモニタリングも必要である。

制限事項

このレビューの限界は、発表されている証拠のほとんどが入院中のCOVID-19症例に関するものであることである。入院していない患者や診断されていない患者が多く含まれていると、偏りが生じる可能性がある。また、post-COVID症候群の臨床スペクトラムに関する情報は、最新のエビデンスに基づいているが、今後、より多くの情報が得られれば修正される可能性がある。

結論

COVID-19患者の約10%が罹患するPost-コービッド症候群は、重度の急性COVID-19患者に限定されるものではない。post-COVID症候群の症状は通常軽度であり、時間の経過とともに改善が見られ、特定の予測因子はない。疲労感、呼吸困難、胸痛、精神的な問題、長引く嗅覚・味覚障害などがpost-コービッド症候群の最も一般的な症状である。post-COVID症候群の患者の管理には、プライマリーヘルスケアが重要な役割を果たすことが期待されている。この総説では、Post-コービッド症候群の患者が抱えるこれらの複雑な問題の影響と、十分に説明された基準に基づく迅速な診断の重要性について述べている。post-COVID症候群の患者は、過剰な調査を避け、既存または新規の併存疾患を考慮して、症状に応じた管理を行う必要がある。適切な医療サービスの提供を支援するために、確立された基準に基づいたPost-コービッド症候群の診断と管理のためのガイドラインが必要とされている。さらに、COVID-19患者を積極的かつ体系的に追跡調査し、post-COVID syndrome患者の発生率、臨床スペクトラム、転帰を推定するための登録が必須である。