脂質過酸化物の種類と治療アプローチ(認知症・アルツハイマー)

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脂質過酸化反応とその酸化物 (LPO)

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活性酸素関連記事

 

https://ja.wikipedia.org/wiki/脂質過酸化反応

脂質ヒドロペルオキシド LOOH

ヒドロペルオキシドは、脂質酸化プロセスにおいて主要な生成物の代謝過程において産生される。

脂質ヒドロペルオキシドは、一般的なフリーラジカルと比べると、低温、金属イオンの不在などの条件下では比較的安定性のある生成物。

Radiochemical assay of glutathione S-epoxide transferase and its enhancement by phenobarbital in rat liver in vivo.
内因性活性酸素

カテコールアミン、ハイドロキノン、ミトコンドリア、原形質膜、小胞体、ペルオキシソーム

Oxygen free radicals and redox biology of organelles.
外因性活性酸素

電離放射線、紫外線、タバコ煙、病原体感染、環境毒素、除草剤/殺虫剤

内因性の抗酸化剤

SOD

カタラーゼ

グルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)

セレノプロテイン(SeP)

外因性の抗酸化剤

グルタチオン

カロテノイド

ビタミンC

ビタミンE(トコフェロール)

Early vitamin E supplementation in young but not aged mice reduces Abeta levels and amyloid deposition in a transgenic model of Alzheimer's disease.
Effects of alpha-tocopherol on an animal model of tauopathies.

アルツハイマー病患者へのビタミンE高用量使用によるリスクの証拠はない。

Vitamin E use is associated with improved survival in an Alzheimer's disease cohort.

ビタミンB12

Coq10

多価不飽和脂肪酸

リノール酸

マロンジアルデヒド MDA

アラキドン酸とPUFAの分解によって生成される最終生成物

活性酸素ではないが脂質の酸化産物として毒性をもつ。

ROSよりは化学的に安定で膜透過性があり、4-HNEよりも毒性は低い。

酸化ストレスを測る信頼性の高いバイオマーカの一つ

アルツハイマー病

MMSEとMDAの負の相関

Peripheral oxidative stress biomarkers in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease.

MCI、初期アルツハイマー病患者の高いMDAと銅レベル

Oxidative stress in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment with high sensitivity and specificity.
パーキンソン病

パーキンソン病患者の有意に高いMDA

Oxygen free radical producing activity of polymorphonuclear leukocytes in patients with Parkinson's disease.
Increased oxidative damage in peripheral blood correlates with severity of Parkinson's disease.

ALS、パーキンソン病患者の高MDA、ALSではSOD活性が有意に低下し、PDではGSH-Px活性が減少

The role of oxidative stress in amyotrophic lateral sclerosis and Parkinson's disease.
抗酸化剤

スピルリナ

Hypolipidemic, Antioxidant and Antiinflammatory Activities of Microalgae Spirulina
Spirulina is free-floating filamentous microalgae growing in alkaline water bodies. With its high nutritional value, Spirulina has been consumed as food for cen...

4-ヒドロキシ-ノネナール 4-HNE

4-Hydroxynonenal - Wikipedia

オメガ6のPUFAから、酸化ストレス条件下において脂質過酸化の連鎖反応の増加よって生じる。

脂質過酸化物(LPO)としてもっとも毒性が高く、ニトロソストレスを引き起こし、アルツハイマー病、白内障、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、癌などの疾患に関連しており、疾患の原因物質としても考えられているため大きな注目を浴びている。

4-hydroxynonenal as a bioactive marker of pathophysiological processes.
ミトコンドリア

ミトコンドリアは4-HNEの重要な形成部位

Formation of electrophilic oxidation products from mitochondrial cardiolipin in vitro and in vivo in the context of apoptosis and atherosclerosis
Emerging evidence indicates that mitochondrial cardiolipins (CL) are prone to free radical oxidation and this process appears to be intimately associa…

ミトコンドリア膜の最も豊富なリン脂質であるホスファチジルコリン(PC)、ホスファチジルエタノールアミン(PE)などは、4-HNEと共有結合し反応性の高いヒドロキシ-アルケナール(4-HDDE)を生成する。

https://www.plefa.com/article/S0952-3278(06)00085-8/fulltext
アルコール

アルデヒドデヒドロゲナーゼ2(ALDH2)が、HNEなどのアルデヒド生成物を代謝することができる。

アルコールに弱い人はALDH2活性が弱い

Differences in Susceptibility to Inactivation of Human Aldehyde Dehydrogenases by Lipid Peroxidation Byproducts
Aldehyde dehydrogenases (ALDHs) are involved in the detoxification of aldehydes generated as byproducts of lipid peroxidation. In this work, it was determined t...
遺伝毒性

4-HNEは遺伝毒性作用の最良のバイオマーカー

Risk of multiple squamous cell carcinomas both in the esophagus and the head and neck region
Abstract. While multiple squamous cell carcinomas are often observed in the esophagus and the head and neck region and confound us about the favorable treatmen
p53

4-HNEのp53遺伝子への影響とがんリスク

The major lipid peroxidation product, trans- 4-hydroxy-2-nonenal, preferentially forms DNA adducts at codon 249 of human p53 gene, a unique mutational hotspot in hepatocellular carcinoma
Abstract. Trans -4-hydroxy-2-nonenal (4-HNE), a major electrophilic by-product of lipid peroxidation, is able to interact with DNA to form exocyclic guanine ad
カルジオリピン
Cardiolipin - Wikipedia

リノール酸に含まれるカルジオリピンは酸化的ストレス条件下で4-HNEの豊富な供給源となり、がん細胞のアポトーシスを促進する要因となる。

老齢ラットではカルジオリピンの減少が観察されており、リノール酸の減少と関連している。

Lipid composition in synaptic and nonsynaptic mitochondria from rat brains and effect of aging.

カルジオリピンの生合成経路の選択的な障害とパーキンソン病の発症との関連が指摘されている。

 

適度に必要な4-HNE

4-HNEは細胞の増殖、分化、抗酸化防御、代償機構を促進し、低レベルでは細胞に有益だが、高レベルでは細胞にダメージを与え、細胞アポトーシスを誘導し疾患の促進につながりうる。

Pathological aspects of lipid peroxidation.

写真、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はOMCL2014-360438.006.jpg

Lipid Peroxidation: Production, Metabolism, and Signaling Mechanisms of Malondialdehyde and 4-Hydroxy-2-Nonenal
Lipid peroxidation can be described generally as a process under which oxidants such as free radicals attack lipids containing carbon-carbon double bond(s), esp...
食品からの4-HNE

いくつかの研究で加工食品などに高い濃度で含まれる傾向が示されている。

家庭で繰り返し使用されるオイルにおいても4-HNEが蓄積されている可能性があり、揚げ物のオイルなどには注意が必要かもしれない。

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アルツハイマー病

アルツハイマー病患者の酸化ストレスマーカーは、マロンジアルデヒド(MDA)ではなく、4-HNEでありMMSEと関連していた。

Increased oxidative stress in Alzheimer's disease as assessed with 4-hydroxynonenal but not malondialdehyde.

4-HNEは、アミロイドβプロトフィブリル形成を促進する。

The oxidative stress metabolite 4-hydroxynonenal promotes Alzheimer protofibril formation.

アルツハイマー病の海馬領域において4-HNE濃度の増加。

Four-hydroxynonenal, a product of lipid peroxidation, is increased in the brain in Alzheimer's disease.

アミロイドβオリゴマーが原形質膜に侵入し、脂質過酸化が開始され、アクロレイン、MDA、HNEなどのような反応性アルデヒドが形成される。

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はfphys-04-00242-g0003.jpgです。

Interaction of aldehydes derived from lipid peroxidation and membrane proteins.

抗酸化酵素

グルタチオン-S-トランスフェラーゼ(GST)

グルタチオン(GSH)

アルド-ケト-レダクターゼ(AKR)

アルコール-デヒドロゲナーゼ(ADH)

アルデヒド脱水還元酵素(ADH)

ALDH2

4-HNE抑制作用をもつハーブ類

スピルリナ

Hypolipidemic, Antioxidant and Antiinflammatory Activities of Microalgae Spirulina
Spirulina is free-floating filamentous microalgae growing in alkaline water bodies. With its high nutritional value, Spirulina has been consumed as food for cen...

プテロスチルベン

Blueberry Component Pterostilbene Protects Corneal Epithelial Cells from Inflammation via Anti-oxidative Pathway.

ロスマリン酸

Protective role of rosmarinic acid on amyloid beta 42-induced echoic memory decline: Implication of oxidative stress and cholinergic impairment.

クルクミン

Amelioration of cognitive deficits and neurodegeneration by curcumin in rat model of sporadic dementia of Alzheimer's type (SDAT).

コロストリニン(プロリンリッチペプチド)

Colostral proline-rich polypeptides--immunoregulatory properties and prospects of therapeutic use in Alzheimer's disease.

ナリンゲニン

Naringenin ameliorates Alzheimer's disease (AD)-type neurodegeneration with cognitive impairment (AD-TNDCI) caused by the intracerebroventricular-streptozotocin in rat model.

メチレンブルー

Methylene blue improves streptozotocin-induced memory deficit by restoring mitochondrial function in rats.

アクロレイン

Potential role of acrolein in neurodegeneration and in Alzheimer's disease.
Interaction of aldehydes derived from lipid peroxidation and membrane proteins.

アルコキシラジカル  RO-

脂質過酸化物は、鉄と反応してアルコキシラジカルを生成し、毒性が高まりえる。

Lipid peroxidation in cell death
Disruption of redox homeostasis is a key phenotype of many pathological conditions. Though multiple oxidizing compounds such as hydrogen peroxide are widely rec...

4-ヒドロキシ-2-ノネナール

PUFA→脂質過酸化物→ペルオキシルラジカル→アルコキシルラジカル→4-HNE

Lipid Peroxidation: Production, Metabolism, and Signaling Mechanisms of Malondialdehyde and 4-Hydroxy-2-Nonenal
Lipid peroxidation can be described generally as a process under which oxidants such as free radicals attack lipids containing carbon-carbon double bond(s), esp...

 

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