活性酸素(神経変性疾患・アルツハイマー病発症因子)

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リコード法36項目 酸化損傷の軽減と抗酸化システムの最適化

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活性酸素関連記事

概要

https://ja.wikipedia.org/wiki/活性酸素

体内では酸化物質と抗酸化酵素が拮抗しあうことで、正常なヒトの代謝が支えられている。

老化によって抗酸化酵素は減少していくが、アルツハイマー病患者ではより大きく抗酸化酵素が減少していると考えられている。

抗酸化酵素の減少によって活性酸素の一種であるフリーラジカルが優勢となり酸化還元ホメオスタシス拮抗関係の均衡が崩れ、酸化ストレスが引き起こされる。

 

アルツハイマー病、パーキンソン病などの神経変性疾患では脳は酸化的な損傷を示しており、多くの場合酸化ストレスが関係している。

酸化ストレスの発症機序自体は比較的はっきりと確立されているが、酸化ストレスが神経変性疾患の原因なのか結果なのかといった点においてはそれほど明確ではない。

活性酸素に弱い脳

高い酸素消費

脳は高い酸素消費率によって多くの活性酸素を生成する臓器。

また脳は酸化されやすい脂質を主要な材料として構成されていることから、活性酸素の影響を著しく受けやすい。

酸化に弱い脳脂質

特に脳の膜リン脂質はフリーラジカルに脆弱な多価不飽和脂肪酸で構成されており、アルツハイマー病患者の脳において脂質過酸化反応の増加により変性が見出される。

Fatty acids and oxidative stress in psychiatric disorders.
Oxidative stress hypothesis in Alzheimer's disease.
ニューロンの脆弱性

その中でも特にニューロンは、アストロサイトと異なり少量しかグリコーゲンが蓄積できないため、ミトコンドリア呼吸が損なわれた際の解糖系を増強する能力が弱く、ニューロン機能を維持するためにはグルコースと酸素の持続的な利用に強く依存する。

Different responses of astrocytes and neurons to nitric oxide: the role of glycolytically generated ATP in astrocyte protection.
アルツハイマー病患者の脳脆弱性

アルツハイマー病患者の脳では、側頭葉において脂質化酸化の増加が報告されている。

ApoE4対立遺伝子保有者の脳では脂質過酸化の感受性が高い。

Antioxidant Therapies for Alzheimer's Disease
Alzheimer's disease (AD) is the most common neurodegenerative disease featuring progressive impairments in memory, cognition, and behavior and ultimately leads ...
老化によって衰える抗酸化酵素

脳内で酸化ストレスに対抗するために合成される抗酸化酵素は、老化とともに減少する。

抗酸化酵素の減少、つまり酸化還元反応の不均衡によって酸化ストレスが増大し、抗酸化経路の機能不全が生じうる。

Mitochondrial metabolism of reactive oxygen species.

金属により増大する酸化ストレス

ミトコンドリアの電子伝達系では、酸素の98%が消費され残りがスーパーオキシド(O2)、過酸化水素(H2O2)、次亜塩素酸が生じる。

Oxidative stress and antioxidants in exercise.

O2とH2O2はしばしば過剰となり、鉄、銅などの金属を触媒としてより反応性の高いヒドロキシラジカル(OH)を生成させる。

Free radicals, metals and antioxidants in oxidative stress-induced cancer.

「metal neurodegeneration」の画像検索結果

Targeting Metals in Alzheimer's and Other Neurodegenerative Diseases | The New York Academy of Sciences
Transition metals including Fe, Zn, and Cu affect neurotransmission and are implicated in Parkinson's, Huntington's, and Alzheimer's diseases. This eBriefing re...

特に鉄は、脳内に豊富に存在しフリーラジカル反応を加速させう可能性がある。また、脳脊髄液は鉄イオンと結合できないため脳内に蓄積しやすい。

鉄キレート剤が抗酸化剤よりも酸化ストレスに対して保護効果を持ちうる可能性があることが、多くの研究者によって指摘されている。

Reactive Oxygen Species and the Central Nervous System
Radicals are species containing one or more unpaired electrons. The oxygen radical superoxide (O2-) and the non-radical oxidants hydrogen peroxide (H2O2) and hy...

過剰の二価鉄は、還元型グルタチオンの濃度を低下させ酸化型グルタチオンの形成をもたらす。

Oxidative stress and neurodegeneration: the involvement of iron.
バイオメタルが関与するアルツハイマー病の酸化ストレス

アルツハイマー病患者の脳は、アミロイドβの蓄積と神経原線維変化の沈着に関連して、相当な酸化的損傷を示している。

この酸化的損傷による神経変性には鉄、亜鉛、銅などのバイオメタルが重要な役割を果たす。

Oxidative stress and Alzheimer disease. - PubMed - NCBI
Am J Clin Nutr. 2000 Feb;71(2):621S-629S. Review

アミロイドβと前駆体であるAPPは、銅と亜鉛の結合部位へ高い親和性をもつ。

Structure of the Alzheimer's disease amyloid precursor protein copper binding domain. A regulator of neuronal copper homeostasis.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10841784/
神経変性疾患と鉄の深い関係

神経変性疾患を有する患者では、中枢神経系に鉄を蓄積することが観察されている。

鉄ホメオスタシスの破壊と関連する神経変性疾患には、アルツハイマー、パーキンソン、ハンチントン、ALS、NBIAが含まれる。

過酸化脂質を生じさせる鉄誘導ラジカルは、カタラーゼ、グルタチオンによって還元される。

The role of iron in brain ageing and neurodegenerative disorders.

アミロイドβによる酸化ストレス

アミロイドβモノマー

可溶性アミロイドβのメチオニン残基により酸化ストレスは生じうる。

このことはアミロイドβ凝集体ではなく可溶性アミロイドβ単体が、アルツハイマー病の酸化ストレスを介した神経毒性に寄与することを示唆する。

Review: Alzheimer's amyloid beta-peptide-associated free radical oxidative stress and neurotoxicity.
Oxidative stress and the amyloid beta peptide in Alzheimer's disease.
アミロイドβクリアランス

LRP1はアミロイドβの排出に関与する受容体タンパク質であり、アルツハイマー病患者ではLRP1の減少が示されている。

アミロイドβがLRP1を酸化し脳内へのアミロイドβの蓄積をもたらす。

アルツハイマー病海馬では4-HNE-LRP1の存在が観察されている。

Oxidative modification to LDL receptor-related protein 1 in hippocampus from subjects with Alzheimer disease: implications for Aβ accumulation in AD brain.
アミロイドβ-銅

銅、鉄はアミロイドβと複合体を形成してROSを生成させる。

アミロイドβと鉄の複合体(Fe-Aβ)の酸化還元活性は相対的に低く、アミロイドβと銅の複合体(Cu-Aβ)が高い。

そのためアミロイドβに結合した銅イオンがより多く研究されており、アルツハイマー病と関連するROS生成、酸化ストレスをもたらしている可能性が示唆される。

Three histidine residues of amyloid-beta peptide control the redox activity of copper and iron.

ADは銅の過剰ではなく配位構造の異常

銅キレータ-よりも分解処理による銅ホメオスタシスの回復 ネプリライシン、IDE等

The Case for Abandoning Therapeutic Chelation of Copper Ions in Alzheimer's Disease
The “therapeutic chelation” approach to treating Alzheimer's disease (AD) evolved from the metals hypothesis, with the premise that small molecules can be desig...
Metal-catalyzed oxidation of Aβ and the resulting reorganization of Cu binding sites promote ROS production.
Identification of key structural features of the elusive Cu-Aβ complex that generates ROS in Alzheimer's disease.

亜鉛の干渉による銅のROS産生への影響

Mutual interference of Cu and Zn ions in Alzheimer's disease: perspectives at the molecular level.
How Zn can impede Cu detoxification by chelating agents in Alzheimer's disease: a proof-of-concept study.
タウタンパク質

4-HNEは神経原線維変化を促進することにより、タウの立体構造を改変することができる。

Alzheimer-specific epitopes of tau represent lipid peroxidation-induced conformations.

4ニトロ化されたタウタンパク質は、タウ封入体の前段階にあるため、アルツハイマー病の初期の事象として生じる。

Nitration of tau protein is linked to neurodegeneration in tauopathies.

脳タンパク質の酸化

脳タンパク質の酸化は、ニューロンおよびグリア細胞の機能に関わる重要な酵素(グルタミンシンターゼ、クレアチンキナーゼ)への影響を及ぼす可能性がある。

Oxidatively induced structural alteration of glutamine synthetase assessed by analysis of spin label incorporation kinetics: relevance to Alzheimer's disease.
Amyloid diseases: abnormal protein aggregation in neurodegeneration.
The role of oxidative stress in Alzheimer disease.

アルツハイマー病患者の脳において、タンパク質酸化はより顕著である。

Brain regional correspondence between Alzheimer's disease histopathology and biomarkers of protein oxidation.

膜タンパク質が細胞質タンパク質よりも酸化的損傷を受けている。

High membrane protein oxidation in the human cerebral cortex.
プロテアソーム障害

可溶性オリゴマー、プロトフィブリルは正しく折りたたむことができないミスフォールドタンパク質によって酸化損傷を増大させている可能性がある。

Small assemblies of unmodified amyloid beta-protein are the proximate neurotoxin in Alzheimer's disease.

タンパク質凝集と酸化ストレスの組み合わせが神経変性疾患における細胞死のカスケード事象を引きおこす仮説が提唱されており、

ミスフォールドタンパク質の増大は、プロテアソーム機能不全をもたらし、酸化タンパク質の凝集と蓄積をもたらす。

Role of proteasomes in disease.

DNA酸化

DNAの塩基は水酸化、カルボニル化、ニトロ化を伴う酸化ストレス損傷に対して脆弱性をもつ。

アルツハイマー病の早期、MCIの段階でDNAの損傷を示す8-OHG、8-HA、5-OHCマーカーの上昇が示される。

Oxidative DNA damage in mild cognitive impairment and late-stage Alzheimer's disease.

生体内糖化反応(グリケーション)

糖の非酵素的反応により形成される糖化最終産物(AGE)の細胞外蓄積は、糖化タンパク質の酸化促進により引き起こされる。

Advanced glycation endproducts are associated with Hirano bodies in Alzheimer's disease.

活性酸素の有益な効果

低レベルの活性酸素(ROS)は、ヒトの健康に不可欠。

外敵を殺す武器

病原性微生物の侵入を防ぎ死滅させるために食細胞(好中球、マクロファージ、単球)は活性酸素を武器として用いている。

Antioxidants in health and disease.
Free radicals in the physiological control of cell function.
細胞シグナル伝達

一酸化窒素(NO)は、血流、血栓症、神経活動を調節するための細胞間メッセンジャー。

イチジク。1

Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease.

一酸化窒素(NO)は、細胞内の病原体や腫瘍を殺す上でも重要な役割を果たす。

Oxyl radicals, redox-sensitive signalling cascades and antioxidants.
抗腫瘍効果

細胞内の活性酸素は、細胞シグナル伝達カスケードの二次メッセンジャーとして作用し細胞アポトーシスを誘導し、腫瘍形成を抑制する機能をもつ。

Free radicals, metals and antioxidants in oxidative stress-induced cancer.
ミトコンドリアホルミシス

生体は、低いレベルの酸化ストレスに適応応答することによって、身体の防御機能を高める。

アルツハイマー病のミトコンドリア仮説

ミトコンドリア機能障害 アルツハイマー病治療標的

ミトコンドリア・ホルミシスの活性

ミトコンドリア機能を改善する55の方法

 

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