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Amyloid is essential but insufficient for Alzheimer causation: addition of subcellular cofactors is required for dementia
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28509380/
2018年1月
Jeffrey Fessel
概要
目的
本研究の目的は、アルツハイマー病の病因におけるアミロイドまたはそのオリゴマーの重要性を述べている仮説を検証することである。
方法
発表された研究を調べた。
結果
アルツハイマー病の病因におけるアミロイドの重要性はよく知られているが、アミロイドを中心とした治療法には臨床的な効果がなく、認知機能が正常な高齢者の約3分の1に脳内アミロイド斑があることから、アミロイドをアルツハイマー病の主な原因とすることには問題がある。また、アミロイド斑ではなく、アミロイド前駆体蛋白質のオリゴマーがアルツハイマー病の原因であるという代替仮説も問題である。
アミロイド・オリゴマーは認知症の原因として必要ではあるが不十分であり、認知症が発症するためには、アルツハイマー病に関連することが知られている補因子の追加が必要であることを示唆する証拠が示されている。これらの補因子には、ミトコンドリアの障害、Wntシグナル伝達系、アンフォールドタンパク質反応、ユビキチンプロテアソーム系、ノッチシグナル伝達系、タウ、カルシウム、酸化的損傷など、いくつかの細胞内プロセスが含まれる。
結論
アルツハイマー病の病因に関するアミロイド・オリゴマー仮説を修正すると、前述の補因子の1つ以上が活性化されると、機能障害の負担が生じ、それがアミロイド・オリゴマーと相まって、臨床的な認知症をもたらす機能障害の閾値を超えることになる。重要なことは、いくつかの細胞内プロセスの活性化を逆転させる可能性のある治療法がいくつかあることである。例えば、リチウム、ピオグリタゾン、エリスロポエチン、プラゾシンなどである。これらの治療法は、安全性と有効性を検証するために臨床試験で組み合わせて投与されるべきである。
キーワード：アミロイド;修飾;細胞内プロセス;リチウム;ピオグリタゾン;エリスロポエチン
はじめに
アミロイドがアルツハイマー病の主要な原因であるという提案（Hardy and Higgins, 1992）以来、その仮説が研究を支配してきた。確かに、アミロイドが重要な役割を果たしていることを示す証拠は非常に強い。豊富なアミロイド斑の存在は、一応、認知症を引き起こすほどの神経ネットワークへのダメージを与えるかもしれない。そして、この仮説が提唱され、後に確認される24年前に、次のことが示されていた（Blessed et al 1968）。
認知症の重症度とアミロイド斑の数との間には強い関連性があることが、非常に高い確度（r = 0.93）で確認されている（Cummings and Cotman, 1995）。さらに、アミロイド前駆体タンパク質（APP）が余分に存在し、アルツハイマー病の発症率が高いダウン症候群からも証拠が得られている。しかし、アミロイド仮説には問題がある。抗アミロイド抗体を用いてプラークを消失させるいくつかの研究では、げっ歯類では改善されたものの、アルツハイマー病の認知機能は改善されず（Holmes et al 2008年)アルツハイマー病の内嗅皮質における神経細胞数の減少はプラークの数とは無関係であり（Gomez-Isla et al 1996年)認知機能が正常な年長者にもかなりの数のプラークが見られた（Bennett et al 2006）。
そこで、アミロイド仮説は修正され、プラークの代わりに可溶性のアミロイドオリゴマーが犯人であるとされている。その証拠として、常染色体優性の家族性アルツハイマー病では、APPを切断して単量体のアミロイドβ1-42を生成する酵素をコードする遺伝子に変異があることが知られている。家族性アルツハイマー病患者の一部に見られるβセクレターゼのSwedish変異は、アミロイドβの総処理量を10倍に増加させる（Yan er al)。1999）。単量体のアミロイドβ1-42は凝集する傾向があり、オリゴマー、プロトフィブリル、フィブリル、そして最終的にはプラークを形成するため、この変異はプラーク形成を促進すると考えられる。家族性アルツハイマー病に見られる変異の役割は、Arctic変異を持つトランスジェニックマウスの結果にも表れている。Arctic変異を持つトランスジェニックマウスでは、神経病理は細胞内のアミロイドβ凝集に始まり、細胞外への沈着が見られた（Rönnbäck er al)。 さらに、アミロイドβ1-42のオリゴマーの重要性を裏付けるように、ある研究では、認知機能が正常な対照群と比較して、進行したアルツハイマー病患者のアミロイドβ1-42のレベルは70倍高く(Gong et al 2003)、別の研究では、認知症の重症度が増すにつれて、同様に高いレベルに増加していた(Näslund et al 2000)。さらに、オリゴマーを組織培養の神経細胞や脳切片に適用すると、シナプス活動や電気的活動が悪化した(Walsh et al 2002)。
つまり、アミロイド仮説とオリゴマー仮説の両方が定着し、オリゴマー仮説の形で原因究明の研究と治療の試みの両方を支配し続けていることは驚くべきことではないという証拠がある。
しかし、先に述べたアミロイド仮説の問題点に加えて、オリゴマー仮説にも問題がある。第一に、認知症を引き起こした第一の原因自体が、副次的にオリゴマー形成を引き起こす可能性があるのか、あるいは、オリゴマー自体が認知症を引き起こすのか、あるいは、その代わりに、先行する分子や細胞の病理が認知症を引き起こし、偶然にもオリゴマーやアミロイドを生じさせたのではないかということである。例えば、ミトコンドリアの障害がアルツハイマー病の主要な基盤であると主張する人もいる。ミトコンドリアの障害の結果として、アンフォールドタンパク質応答（UPR）の活性化が損なわれ、それがミスフォールドタンパク質やアミロイドを引き起こす可能性がある。
第二に、ヒトからのデータは非常に強力であるにもかかわらず、アミロイドやその生成物だけを示しているわけではない。オリゴマーが必要な原因であることを示しているだけで、唯一の原因であることは示していないのであろうか？いくつかの原因要素が重なって起こる場合、アミロイドは複数の原因による病因の一つの要素に過ぎないのだろうか。
第三に、後に示唆されるように、アミロイド沈着は認知症の必要な原因ではあるが、不十分な原因ではないか？
第四に、齧歯類から得られたデータには懸念すべき理由がある（後述の文章を参照）。次に、タンパク質の粘着性が遺伝的な要因である可能性がある。
第5に、分子クラウディングの影響についての問題がある。
最後に、APPを遺伝子導入したマウスを免疫したところ、記憶障害が急速に回復したが、これは脳のアミロイドβ負担に影響を与えたためではないと考えられ、実際、脳のアミロイドβ負担は変化しなかった(Dodart et al 2002a)。
このように、オリゴマー仮説を疑うにはいくつかの理由がある。以下、それらの理由を拡大して説明する。
a
オリゴマーよりもプラークの方が毒性が低いのであれば、オリゴマーが凝集してプラークが形成されても、認知機能は実際には改善しないはずである（Benilova et al 2012）。
b
アミロイドプラークは、認知機能が正常な高齢者の約30%に発生する（Bennett er al 2006）。
c
オリゴマーはアミロイドβモノマーの集合体であるため、実験室でのオリゴマー認識の特異性には、おそらく常に疑問がある。オリゴマーに対する抗体は、オリゴマーの存在を確認するための通常の方法であるが、オリゴマーの特定のグループのみを認識するとされている抗体は、実際には、異なるが病原性のあるアミロイドβ部分の少量には反応しない可能性がある。例えば、球状構造（グロブロマー）を有する安定なアミロイドβ1-42に対する抗体は、少量のグロブロマーも、アミロイドβモノマーもフィブリルも検出しなかった（Barghorn er al)。 , 2005). さらに問題なのは、構造エピトープが様々なオリゴマー種や他の脳内タンパク質に共有されている可能性があり、アミロイドβ1-42オリゴマーの病原性を立証するために使用される抗体の非特異性を引き起こすことである。
d
オリゴマーはフィブリルに凝集し、それがプラークとなって堆積し、残留オリゴマーを巻き込む。したがって、抗アミロイド抗体の試験でプラークを除去すれば、これらのオリゴマーが放出され、認知機能が悪化するはずであるが、そうはならなかった（Holmes et al 2008）。
e
高濃度のオリゴマーはプラーク形成に先行して存在し、認知機能を低下させているはずである。認知機能が正常な高齢者がプラークを持っていても-それも起こらなかった。
f
認知症が現れる前にしばしば見られるアミロイドβ1-42の脳脊髄液（脳脊髄液）レベルの低下は、オリゴマー仮説の重要な裏付けとして引用されている。想定されているのはアミロイドβ1-42は脳脊髄液から脳に流れ込み、そこで神経毒性を発揮すると考えられている。しかし、低い脳脊髄液 アミロイドβ1-42が脳のプラーク形成を反映しているとすれば（Grimmer et al 2009年)確立されたアルツハイマー病患者において正常な脳脊髄液 アミロイドβ42を見つけることには、ほとんど例外はないはずである。しかし、そのようなことはない。アルツハイマー病患者30人のうち5人（16.7%）で正常値を示し（Grimmer et al 2009年)アルツハイマー病患者10人のうち1人（10%）で正常値を示し（Jagust et al 2009年)アルツハイマー病患者18人では10人の対照者と同じ値を示した（van Gool et al 1995）;つまり、全体では24/74人（29%）が正常値を示したのである。また、少数の例外を除いて、正常な認知状態から軽度認知障害（MCI）に進行した人は脳脊髄液のアミロイドβ1-42が低いはずであるが、MCIに進行した14人の対照者のうち、3人（21.4%）はアミロイドβ42レベルが正常でした（Mattsson et al 2014）。最後に、やはり少数の例外を除いて、MCIからアルツハイマー病に進行した人も脳脊髄液のアミロイドβ42が低いはずであるが、2年間でアルツハイマー病に進行したMCIの15人中6人では、半数が脳脊髄液のアミロイドβ42レベルが正常でした(Koivunen et al 2008)。上記以外にも、PIB（11C-Pittsburgh compound B）の高い取り込みを伴う脳脊髄液のアミロイドβ1-42の減少は、正常な認知機能を有する対照者においても見られ、例えば、11人中6人（54.5%）（Jagust et al 2009年)189人中25人（12.2%）（Fagan et al 2009年)合計で31/200人（15.5%）に見られた。脳脊髄液中のアミロイドβ1-42レベルの低下が非特異的であることを確認するには、脳内にアミロイド斑がない状態でも発生する。例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病の患者19人(Otto et al 2000年)、筋萎縮性側索硬化症の患者11人(Sjögren et al 2002年)、多系統萎縮症の患者9人(Holmberg et al 2003年)、HIVを含む様々な中枢神経系感染症の患者(Krut et al 2013年)などである。脳脊髄液オリゴマーの減少の関連性に関する最後の問題は、球状構造を有するアミロイドβ1-42の脳室内注入によって示されたように、そのような減少は脳組織への転位に起因しないかもしれないということである（Barghorn）。
g
最後に、アミロイドβ1-42は神経毒性ではなく、神経保護作用があるかもしれないという証拠がある（Plant et al 2003;Giuffrida et al 2009）。これらの著者が神経保護を説明するために提示した理由は複雑で、
- i)アミロイドβ1-42単量体がホスファチジル-イノシトール-3-キナーゼ経路を刺激し、グリコーゲン-キナーゼ-3βの阻害につながり、細胞の生存を促進する、
- ii)アミロイドβ1-42単量体がβ-カテニンの上昇を刺激する。
- iii）アミロイドβ1-42は、神経保護作用のあるインスリン様成長因子1/インスリン受容体の活性化を促進すること、（iv）セクレターゼ活性の阻害は神経毒性を示すが、アミロイドβ1-42の単量体はその阻害を阻止し、オリゴマーは阻害しないこと
アミロイドβ1-42のオリゴマーはそうではない。
h
オリゴマーのもう一つの問題は、他のタンパク質に非特異的に付着することである。例えば、オリゴマーの細胞表面リガンドを探していた研究では、オリゴマーは特異性を持たずに細胞表面タンパク質に付着することがわかった(Lambert et al 1998);つまり、オリゴマーは相互作用において無差別である可能性がある。したがって、脳切片や培養中の神経細胞にオリゴマーを直接適用した場合に生じるといくつかの研究で報告されているシナプスなどの毒性は、この非特異性に起因する可能性があると考えられる。ある研究では、病気とは関係のないタンパク質が形成する凝集体を調べた。それらの凝集体は、アミロイドβ1-42,プリオンタンパク質、α-シヌクレインクレイン、トランスサイレチンを塗布した場合と同程度に細胞の生存率を低下させた(Bucciantini et al 2002)。著者らは、アミノ酸の組み合わせが様々な細胞成分との相互作用を可能にする無秩序な凝集体の表面から細胞毒性が生じる可能性を示唆した。要するに、培養神経細胞に直接アミロイドオリゴマーを塗布することによって起こるとしばしば報告される神経毒性の特異性には疑問がある。
i
次に、オリゴマーを外部から導入した場合、分子クラウディング現象により溶質の利用可能量が減少し、反応速度に影響を与えるという問題がある。簡単に説明すると、分子クラウディングとは、大きな分子が溶液中の一定の空間を占有することで、他の分子や高分子のための溶液がその空間に少なくなることである。オリゴマーは凝集する性質が強いため、分子クラウディングを引き起こす。導入された薬剤の分子量が50,000を超えると、細胞外の反応だけでなく、他の細胞の反応も2桁ほど増加することがある（Ellis, 2001）。そのため、オリゴマーの濃度を変化させた後の動物行動への影響は、オリゴマー自体の直接的な影響ではなく、分子クラウディングによる神経伝達への間接的な影響によるものと考えられる。
j
オリゴマー仮説を支持する根拠の多くは、マウスやラットを用いた実験から得られたものであり、アルツハイマー病のモデルとして適切かどうかは別として、生体内試験では特定の行動への影響が、試験管内試験では脳切片や神経細胞のシナプスへのオリゴマーの影響が示されている。しかし、げっ歯類の脳は、人間の脳とはかなり重要な違いがある。詳細なレビューでは、ヒトのアルツハイマー病の脳と比較して、マウスのアルツハイマー病のいくつかの異なるトランスジェニックモデルの脳の間に重要な違いがあることを示している(Dodart et al 2002b)。その違いとは、神経原線維のもつれや対になったらせん状のフィラメントがないこと、ヒトのアルツハイマー病に最も影響を受ける脳領域で神経細胞が失われていないこと、アミロイド沈着物の形状が異なることなどである(Duyckaerts et al 2008)。さらに、げっ歯類の脳と比較して、ヒトのアストロサイトははるかに大きく、より多くの突起とより長い突起を持ち、約20倍のシナプスを覆っている（Dodart et al 2002b; Oberheim et al 2006）。これらの違いは、アストロサイトとニューロンが協調して働き、アストロサイトがシナプスの機能に大きな役割を果たしていることから、決定的な違いである。そのため、マウスやラットのモデルを使った実験で得られた数々の結果は、仮説を立てるのには有用かもしれないが、それがそのままヒトの疾患に転嫁できるわけではない。この点では、抗アミロイド抗体が効果を発揮しなかったヒトの疾患（Holmes et al 2008）と、効果を発揮したマウスモデル（Janus et al 2000,Morgan et al 2000）での効果の違いは注目に値する。最後に、動物における認知機能の研究をヒトに関連するものとして転記し、あるマウス系統でのそのような結果が別の系統でも同じであるかどうかという問題がある。さらに、これらのトランスジェニックマウスのコロニー内およびコロニー間では、アルツハイマー病の神経病理にもばらつきがあり、中には運動機能に影響を与える脊髄病理を持つものもあり、運動に依存する行動の観察に影響を与えている（Dodart et al 2002b）。前述のコメントは、マウスモデルが無効であることを意味するものではなく、むしろ、モデルと実際のヒトの疾患との間には重要な違いがあり、これらの齧歯類モデルを用いた結果から得られた結論は、アルツハイマー病そのもので検証する必要があることを警告するものである。
k
齧歯類モデルの前述の問題点がほとんど無視されてきたにもかかわらず、齧歯類モデル自体がアミロイドやそのオリゴマーの優位性に疑問を投げかけている。家族性アルツハイマー病関連変異体APPswe/PSI E9をトランスジェニックしたマウスでは、脳室下帯および顆粒下層の神経前駆細胞の増殖が生後2か月という早い時期に著しく障害され、脳室下帯および顆粒細胞層で新たに分化する神経細胞が約2倍に減少したが、これらの障害はアミロイド沈着に数か月先行していた（Demars er al)。 また、アルツハイマー病関連遺伝子を導入したトランスジェニックマウスでは、アミロイド沈着が認められる約1年前の生後3カ月までに、神経細胞が変性し、微小管関連タンパク質を異常に含む軸索の膨らみが見られた（Stokin er al)。 最後に、APP、プレセニリン、タウの3種類の遺伝子を導入したマウスでは、アルツハイマー病に見られるようなアストロサイトの萎縮が内嗅皮質で1カ月齢で見られたが、神経細胞内のアミロイドβ蓄積は9カ月齢まで見られず、プラークや細胞外のアミロイドの凝集体は12カ月齢まで見られなかった（Yeh er al)。
結論
アミロイドまたはそのオリゴマーは、アルツハイマー病の一次原因としては不十分である。
病因の経路を認識することは、あらゆる疾患に対する合理的な治療法を構築する上で重要であるため、アミロイドを病因の必須要素として含むが、それだけでは不十分であり、後述する他の多くの細胞内プロセスを必要な補因子として加えるという、当初のアミロイド仮説を修正する必要があるかどうかを問うことは、発見的価値がある。
修正アミロイド仮説は次のようなシナリオを想定している。まず、認知機能に影響を与えずにアミロイドが沈着し、その後、アミロイドと一緒に段階的に認知症への道を歩む細胞内イベントが次々と発生する（Fessel, 2017）。他にも、臨床疾患の発症に決定因子の蓄積が必要な状況として、全身性エリテマトーデスや心血管疾患がある。全身性エリテマトーデスでは、臨床診断の5.6±4.7年も前から自己抗体が検出され（Eriksson et al 2011年)さまざまな自己抗体が徐々に蓄積されて臨界値に達したときに臨床疾患が発症する（Arbuckle et al 2003）。心血管疾患の場合は、30年という長い時間の中で危険因子が集約され、リスクが指数関数的に増加していく（Lloyd-Jones et al 2007,Pencina et al 2009）。
アルツハイマー病では、認知症を決定するのは、アミロイドに付加された細胞内プロセスの数である可能性もある。その場合、認知症の発症を防いだり、逆に悪化させたりするのは、アミロイドの除去ではなく、追加された細胞内事象の除去であると考えられる。動物実験は、アミロイドに細胞内の補因子を加えることが重要であるという命題を裏付けている。ヒストンのアセチル化が低下し、非常に強力な脳アミロイドと記憶障害を発症するトランスジェニックマウスに、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤を投与したところ、記憶力が大幅に改善したが、脳アミロイドの量には変化が見られなかった（Govindarajan et al 2011）。別の研究でも同様に、アミロイドと細胞内プロセスの相乗効果が示された。アミロイドと神経原線維変化を併発したマウスでは、アミロイドだけのマウスよりもミトコンドリア機能障害が進行していた(Rhein et al 2009)。
細胞内イベント
先に述べた細胞内イベントの上乗せには、アルツハイマー病の発症に重要な役割を果たしていることがよく知られている以下のようなプロセスが含まれている。
ミトコンドリアの機能低下。初期または確定的なアルツハイマー病患者の脳では、シクロオキシゲナーゼの複合体Iのミトコンドリア遺伝子の発現が異常であり（Chandrasekaran et al 1994年)複合体1-4にほぼ均等に影響する電子輸送連鎖全体の全般的な低下が見られた（Parker et al 1994）。APOε4の高齢のホモ接合体や若年のヘテロ接合体の脳は、その後のアルツハイマー病のリスクが高く、対照群と比較して、後帯状皮質のシトクロム酸化酵素活性が有意に低く、グルコース代謝が低下しており、ミトコンドリア機能障害を示していた（Valla et al 2010）（Reiman et al 1996年、Reiman et al 2004）。その部位での深刻な代謝の低下は、ごく初期のアルツハイマー病でも示されている（Minoshima er al)1997）。
アンフォールドタンパク質反応
タンパク質が正常に機能するためには、正しい折り畳みが必要であり、折り畳まれていない、あるいは誤って折り畳まれたタンパク質が蓄積すると、適応的なUPRが引き起こされる。アミロイドはタンパク質が正しく折りたたまれていない状態で発生するので、障害されたUPRはアルツハイマー病にとって重要であり、早期に活性化される(Hoozemans et al 2009)。UPRは、タンパク質の折り畳みを促進するシャペロンをコードする遺伝子（例えば、GRP78）の転写を増加させる。GRP78は、アミロイド線維やプラークの前駆体であるポリペプチドアミロイドβ42の形成を抑制した。アルツハイマー病の脳ではGRP78の量が少ないため、アミロイドβ42やアミロイド斑の生成が促進されると考えられる(Katayama et al 2001)。
ユビキチン/プロテアソームシステム
このシステムは、細胞内の不要なタンパク質を取り除く。アルツハイマー病の脳ではユビキチン化に欠陥があり（Salon et al 2000年)海馬ではプロテアソーム活性が48%低下している（Keller et al 2000）。変異したユビキチンは、初期および進行したアルツハイマー病患者の100%に見られ(Van Leeuwen et al 1998)、ミトコンドリアを含む神経細胞のビーズを引き起こした(Tan et al 2007)。
プレセニリン アミロイド前駆体タンパク質は、α-セクレターゼ、β-セクレターゼ、γ-セクレターゼによって処理される。プレセニリン1はγ-セクレターゼの構成要素である（Verdile er al 2007）。α-セクレターゼとβ-セクレターゼはAPPのカルボキシ末端フラグメントを生成し、そこからPS1がアミロイドβペプチドを生成する（Salon er al 2000）。家族性アルツハイマー病に見られる変異、特にPS1遺伝子の変異(Keller et al 2000)は、切断活性の欠損を引き起こし、アミロイド原性の低い短いアミロイドβ39-40よりも、アミロイド原性の高い長いポリペプチドアミロイドβ42が多く生成される。PS-1はNotchも切断するので、PS1に変異があると、Notchシグナル（後述）が神経形成に及ぼす有益な効果が損なわれる（Van Leeuwen et al 1998）。PS1を変異させたマウスでは、β-カテニンが高レベルになり、核に移動したβ-カテニンは、サイクリンD1を過剰に生成する遺伝子を誘発し、有糸分裂後の神経細胞が細胞周期に入るのを促進し、神経細胞死を引き起こす(Malik et al 2008)。
オートファジー/マイトファジー
マイトファジーでは、損傷したミトコンドリアが自食胞に入り、リソソームと融合して消化される。ベクリン1は、オートファジー／マイトファジーを媒介しており、アルツハイマー病の脳では疾患の初期に減少していた（Pickford er al)。 アルツハイマー病の脳では、対照群と比較して、神経突起部に20倍ものオートファゴソーム空胞が見られ、これはオートファジー／マイトファジーの障害によるものと考えられている（Nixon er al)。
Wnt/β-カテニンシステム
家族性アルツハイマー病の脳ではβ-カテニンレベルが低下している。これは、変異したPS1がβ-カテニンを不安定にし、細胞質から核に移行して様々な遺伝子を活性化するためであり、そのうちの一つはシナプスの形成に関与し（Zhang et al 1998年)もう一つは過剰なサイクリンD1と神経細胞のアポトーシスを引き起こす（上述）。
ノッチ Notch
タンパク質は、神経細胞の構造決定に重要であり、神経幹細胞の維持（Hitoshi et al 2002）や神経発生の制御（Imayoshi et al 2010）に重要な役割を果たしている。Notchの発現は、アルツハイマー病脳の海馬切片で21倍に増加していた(Nagarsheth et al 2006)。
タウタンパク質
リン酸化亢進したタウは、適切な微小管の集合を促進できない。ミトコンドリアやタンパク質は、レールとして機能する微小管に乗って軸索を輸送される。進行したアルツハイマー病の脳では、リン酸化タウの量が増加し（Stokin et al 2005年)アルツハイマー病脳の錐体神経細胞の微小管は、数が6倍、長さが4倍に減少していた（Cash et al 2003）。
カルシウムのホメオスタシス
カルシウムのホメオスタシスの乱れがアルツハイマー病の神経変性の近因であることは28年前に示唆されている（Khachaturian et al 1989）。アルツハイマー病の感受性を高める原因となる主要な遺伝子はすべて、細胞内カルシウムシグナルを変化させる（LaFerla, 2002）。例えば、プレセニリンは小胞体からのカルシウム放出を誘導し、これがアミロイドβ生成を促進する（Thibault et al 2007;Supnet and Bezprozvanny 2010）。
酸化的損傷
これらの細胞内プロセスに加えて、アルツハイマー病の脳における酸化的損傷の役割がある。PARP-1は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドをアデノシン50-ホスホリボースとニコチンアミドに切断し、アデノシン50-ホスホリボースのポリマー（PAR）を損傷したDNAに結合させてその修復を行う。しかし、酸化的な損傷によってPARP-1が過剰に活性化されると、PARが蓄積してプログラムされた細胞死が引き起こされたり、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドが過剰に枯渇して細胞死が引き起こされたりするなど、有害な影響を及ぼす可能性がある。アルツハイマー病の脳ではPARP活性の上昇が見られ（Love et al 1999年)重要なことに、アミロイド斑内にはPARPを含む細胞はほとんど見られなかった。スーパーオキシドと一酸化窒素の反応によって生じる強力な酸化物質であるペルオキシナイトライトは、ニトロチロシンの存在によって示され、アルツハイマー病の海馬では大幅に増加していた（Smith et al 1997）。PARP活性の亢進と同様に、後者の研究でも他の研究（Good et al 1996）でもアミロイド沈着物にニトロチロシンは見られなかった。要するに、アルツハイマー病の脳における酸化的損傷の影響はアミロイドの影響とは別のものである。
炎症の役割
炎症の役割は、アルツハイマー病の初期の病因には影響しないので、議論しない。
治療上の意義
修正アミロイド仮説の治療上の重要な意義は、(i)前述の細胞内プロセスの障害を元に戻す可能性があること、(ii)リチウム、ピオグリタゾン、エリスロポエチン、プラゾシンなど、そのような治療法がすでに利用可能であることである。それらの治療法の詳細や作用機序については別のところで述べている（Fessel, 2017）。
結論
多因子性の重要性は、例えばアミロイドのような構成原因が必須ではあるが不十分である場合、他の構成原因、例えば先に述べた細胞内プロセスがそれと相互作用して病気を生み出すはずであり、それらのいずれかをブロックすることが予防につながるということである（Rothman and Greenland, 2005）。さらに、臨床仮説に基づいて治療を行うと、その妥当性が検証されるが、当初のアミロイド仮説は何度もその検証に失敗していた。アルツハイマー病の病因に関するアミロイド仮説を修正すると、アミロイドに加えて、1つ以上の細胞内プロセスの活性化により、機能障害の負担が生じ、その結果、臨床的な認知症を引き起こす機能障害の閾値を超えることになる。この仮説を修正することで、MCIからアルツハイマー病への進行、あるいは初期から進行したアルツハイマー病への進行を、細胞内のプロセスに影響を与える薬剤が既に利用可能であることが意味を持つ。上述の治療法を併用して安全性と有効性の両方を検証する臨床試験を行えば、細胞内のプロセスを追加した当初のアミロイド仮説の修正案が有効であるかどうかが証明されるだろう。
キーポイント
- アミロイド・オリゴマーは、アルツハイマー病の発症に必須であるが、不十分である。
- ミトコンドリア機能の低下、Wntシグナルシステム、アンフォールドタンパク質反応、ユビキチンプロテアソームシステム、ノッチシグナルシステム、タウ、カルシウム、酸化的損傷、細胞成長因子などの細胞内プロセスは、アミロイド・オリゴマーとともにアルツハイマー病を引き起こす重要な補因子である。
- 細胞内プロセスのいくつかの活性化を逆転させる可能性のある治療法は、リチウム、ピオグリタゾン、エリスロポエチンなど、すでにいくつか存在する。