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Genomic mechanisms in Alzheimer’s disease
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32657454/
ラース・バートラム ルドルフ・E・タンジ
初出:2020年7月13日 doi.org/10.1111/bpa.12882Citations。5
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要旨
アルツハイマー病は最も一般的な神経変性疾患であり、その有病率の増加により、高齢化社会における公衆衛生上の問題の一つとなっている。アルツハイマー病の発症や進行の原因となる分子は多岐にわたっており、これまでにもまだ不完全に解明されなかった。約40年にわたる研究では、遺伝学が非遺伝的要因と協調して、おそらくアルツハイマー病の感受性に重要な役割を果たしていることが明らかになった。この分野は、大規模化するデータセットにおけるハイスループットゲノミクス技術の出現と応用により、過去10年間でかなりの勢いと新たな知見を得てきた。アルツハイマー病の分子病因に関するミニシンポジウムへの寄稿では、アルツハイマー病におけるゲノミクス研究の現状をレビューする。この目的のために、我々は、この分野における2つの最大かつ最新のゲノムワイド関連研究(GWAS)すなわち、Jansenら(Nat Genet 51:404-413)およびKunkleら(Nat Genet 51:414-430)によって発表された論文から得られた主な知見を精査し、議論する。特に、両研究に重複するゲノム学的知見と、この悲惨な疾患の根底にある「ゲノムメカニズム」の理解を深めるという点で、両研究が提供する新たな洞察に焦点を当てている。
序論
アルツハイマー病は、ヒトにおける最も一般的な神経変性疾患であり、認知機能の進行性の低下が特徴であり、最終的には認知症と死に至る。病理学的には、アルツハイマー病はβアミロイドとタウタンパク質の異常沈着によって引き起こされ、老人性プラークの出現、神経原線維性抗原の形成、神経炎症、シナプス機能障害、神経細胞の喪失、そして最終的には認知機能低下の発症につながると考えられている。神経細胞死を引き起こす分子イベントは、典型的には認知症状の発症に10年以上先行する(23)。したがって、遺伝的危険因子の同定は、疾患を引き起こす分子メカニズムの理解を深める上で重要であるだけでなく、アルツハイマー病関連認知症の発症を予防するための「早期予測-早期発見-早期介入」のアプローチにも不可欠であり、臨床試験における患者の層別化スキームの助けとなるであろう。
アルツハイマー病発症における遺伝学の役割
1907年にドイツの精神科医アロイスアルツハイマーによるアルツハイマー病の最初の臨床病理学的記述(2)の後、それは病気が遺伝的伝達(11)と一致する家族性の凝集を示していることを実現するために半世紀以上かかった。それは、遺伝的連鎖分析の使用に続いて位置クローニングを使用して、アミロイドベータ前駆体タンパク質(APP)とプレセニリン1と2(PSEN1/PSEN2)をコードする3つの遺伝子のまれな突然変異の発見につながったまで、さらに10年かかったアルツハイマー病の完全に浸透性の単原性形態を引き起こす(22)。当初の報告に続いて、3つの遺伝子すべてに多数の追加変異が記載されているが(アルツハイマー病における単発性所見の最新の要約については、”アルツハイマー病 & FTD Mutation Database” (9)を参照)それ以降、明らかに疾患を引き起こす変異を有する追加の遺伝子座は確立されていない。しかしながら、単発性アルツハイマー病は全症例のごく一部(5%未満)を占めるに過ぎないが、大多数の患者さんは「多遺伝子性アルツハイマー病」(別名「非メンデル型アルツハイマー病」または「散発性アルツハイマー病」)に悩まされている。この後者の疾患形態のための感受性は、環境曝露(例えば、頭部外傷)やライフスタイルの選択(例えば、アルコール消費や喫煙)などの非遺伝的要因との協働で、おそらく多数の独立したゲノムバリアントの作用(および相互作用)によって決定される。ヒトの病気や非病気の形質に関する膨大な数の研究により、ヒトの表現型のほとんど(すべてとは言わないまでも)が複雑な多遺伝子的背景によって駆動されていることが明らかになってきている(8)。このように、単遺伝子型と多遺伝子型の両方が並んでいることから、アルツハイマー病は「遺伝的に複雑な障害」として卓越していることがわかる。
多遺伝子形質におけるゲノムワイドスクリーニング
アルツハイマー病を引き起こすものを含む単発性疾患の基礎となるDNA配列の変異体は、集団全体として非常にまれである。この希少性は、一般的に、後続世代から「淘汰される」結果となったそのようなバリアントによって発揮される、大きくて非常に浸透性の高い分子効果に起因している。中程度の分子効果しか及ぼさないDNA配列の変異体は、全体的な浸透性が低下し、選択圧にさらされることがはるかに少なくなるため、時間の経過とともに集団内での頻度が増加していく。マイナー対立遺伝子、すなわち頻度が最も低いヌクレオチドが、「一般的な」集団(すなわち非疾患)において1%以上存在すると、その変異体はDNA配列の「多型」と定義される。そのような多型の分子的影響、したがって疾患リスクへの寄与は非常に小さいかもしれないが、多くのそのような多型が複合的に作用することで、最終的には遺伝的に複雑な疾患が発症する可能性がある。多くの、つまり数十から数百から数千のそのような多型が、同じ病気の遺伝的リスク構造に寄与することができるので、これらの多型は多遺伝的背景を持っていると言われている。任意の与えられた障害に関連する一般的なゲノムバリアントの同定は、アルツハイマー病で進行中のものを含め、現在の遺伝子所見の努力の焦点である。選択の方法は、例えば、ゲノムワイド関連研究(GWAS)のコンテキストでは、多型部位における特定の対立遺伝子または遺伝子型の存在は、特定の臨床転帰(ここでは:アルツハイマー病の発症)を予測するための曝露として扱われるゲノムワイドスクリーニングである。デザインによって、ゲノムワイド解析は、説明する必要があるテストされた多型(通常、数百万)の非常に大きな数のために重い多重検査の負担を与えることができる。ヨーロッパの集団では、マイナー対立遺伝子頻度(MAF)が5%を超える約100万の独立したDNA配列変異が存在することが示されている。この独立した検査の数に対するボンフェローニ補正は、α = 0.05/1 000 000 = 5 × 10-8で研究全体の有意性が達成されることを意味し、この閾値は現在この分野で広く受け入れられ、使用されている。このトピックの詳細だけでなく、ヒトゲノム研究におけるGWASの過去の(そして可能性のある将来の)成果の詳細な説明については、我々はVisscherら(24)によるレビューを参照することをお勧めする。
アルツハイマー病では 2007年以来、約60のGWASが発表されている(”NHGRI-EBIカタログの公表されたゲノムワイド関連研究[GWASカタログ]によると、URL:https://www.ebi.ac.uk/gwas/ (6))これらの多くは、同じデータセットが連続したメタアナリシスで使用されたとして、独立したものではないが。2つの最も最近の、そしてサンプルサイズごとに最大のアルツハイマー病 GWASは、ネイチャージェネティクスの2019年3月号(14,16)でバックツーバックで発表され、このレビューの中核となる「データ」を表している。まず、我々は、両方の研究で重複する結果に特に重点を置いて、これらのGWASのそれぞれからの主な知見を強調することから始める。これには、レアバリアントに基づく解析と、それらの研究から得られたデータがJansenら(14)およびKunkleら(16)の結果にどのように適合するかについての短い考察が含まれる。第2部では、これらのGWASの知見から得られた新たな「機械論的」と考えられる洞察と、それらの可能性のある意味合いについて議論する。我々は、今後10年間の分野の展望を提供することで締めくくる。
アルツハイマー病ゲノミクス研究の現状
2019年春以前には、最後の善意のGWASがアルツハイマー病のために発表されてから5年以上が経過していた(17)。その研究は、”アルツハイマー病の国際ゲノミクスプロジェクト”(IGAP)の後援の下で整列した研究者のグループによって実施され、そのうちの11は、当時は新規であった20のゲノム全体で有意な(すなわち、P値<5×10-8)アルツハイマー病リスク遺伝子座の同定を可能にする〜75000人の個人の分析を含んでいた。このIGAP-2013年の発表以来、共同事業は、欧州系の約94,000人を対象としたGWAS(16)を更新し、その頂点に達する独立したアルツハイマー病症例と対照群の収集を継続した(アルツハイマー病症例35K vs. 健常対照群59K;表1)。このIGAP-2019年のGWASにおける実際のゲノムワイドスクリーニング(「発見段階」)は、64,000人を対象に実施され、その後、別の30,000人を対象に検証解析が行われ、25のゲノムワイドの有意な遺伝子座が発見され、そのうちの5つが「新規」として報告された(16)。本レビューで取り上げた2つ目のGWAS(14)は、IGAPフォローアップ研究の約2ヶ月前に発表(オンライン)され、全体としてIGAP-2019 GWASの約7倍のサンプル数を使用した(合計n~635,000人;表1)。サンプルサイズがはるかに大きいこともあり、このアルツハイマー病 GWASでは29のゲノムワイドの有意な遺伝子座が同定され、そのうち9つは発表時に「新規」と宣言された。これらの研究で新規の遺伝的リスク遺伝子座が同定されたにもかかわらず、アルツハイマー病のGWASにおけるゲノムワイドな有意所見の全体数は、パーキンソン病や統合失調症などの同規模の他のGWASに比べて依然として少ないことは注目に値する(詳細はGWASカタログ(6)を参照のこと)。
表1 本レビューで議論された2つのGWASの主要な側面の要約。
Jansen et al(2019) | Kunkle et al(2019) | |
---|---|---|
サンプルサイズ | ||
発見 | 455K(72K対383K) | 64K(22K対42K) |
ファローアップ | 180K(6.6K対174K) | 30K(13K対17K) |
合計 | 636K(79K対557K) | 94K(35K対59K) |
結果 | ||
#分析されたバリアント | 13 367 300 | 11 480 633 |
MAFしきい値 | 制約なし | 制約なし |
#gw記号。遺伝子座 | 29 | 15 |
#gw記号。遺伝子 | 169 | 95 |
サンプルサイズ」のデータは、それぞれのGWAS(14, 16)から直接取得したものであり、「結果」のデータは、本レビューのために再解析したサマリー統計から得たものである。
これら、2つの最新のアルツハイマー病 GWASのうち、Jansenら(14)によって発表された研究は、いくつかの根拠に基づいて、我々はより “注目すべき “と考えている。第一に、IGAP-2019 (16)研究の前に提出され、発表されただけでなく、それはまた、そのすべての結果(主および補足)を、査読とNature Geneticsでの出版に先立って、プレプリント(bioRxivでhttps://doi.org/10.1101/258533)として公開した最初の善意のアルツハイマー病 GWASでもあった。その約6週間後には、IGAP-2019グループも同様にプレプリントとして結果を公開した(https://doi.org/10.1101/294629)。第二に、Jansenら(14)は、アルツハイマー病分野の他のすべての以前のGWASと比較して、全体のサンプルサイズ(およびそれに沿って:統計的なパワー)をほぼ一桁の大きさで劇的に増加させた。これは、英国のバイオバンク(UKB)プロジェクトの約48,000 アルツハイマー病(プロキシ; 下記参照)症例と330,000非アルツハイマー病コントロールからのゲノムワイドなデータを利用することによって可能になった。UKBは、英国全土から約50万人の個人を対象に収集された深い遺伝的・表現型データを持つユニークなプロスペクティブ・コホート研究である(7)。ベースラインでは、UKBの参加者は49歳から69歳の間に高齢であり、したがって、ほとんどの場合、65歳以降にピークを迎える多遺伝子性アルツハイマー病を開発したには若すぎる。この問題を回避するために、そしてこれは本当に注目すべき研究である3番目の理由である、Jansenらは、UKBの医療記録に記録された親のアルツハイマー病ステータスを利用する「代理表現型」に基づいた方法を利用した。この方法は、遺伝子型データが利用可能でありながら、(まだ)自分自身でアルツハイマー病を発症していないUKB個体における将来のアルツハイマー病状態の有効な近似値であることが最近提案された(18)。
JansenらによるGWASの主な結果 (14)
その後の結果概要の一部は、今年初めに発表した「News and Views」の記事ですでに強調されている(5)。発見段階では、Jansenら(14)は、UKB、IGAP-2013,およびヨーロッパと米国の2つの小規模な症例対照データセットから得られたデータを組み合わせて、~455,000人の全体的なサンプルサイズに到達した。部分的にサンプルが重複していることから予想されたように、(14)で報告された遺伝子座は、IGAP-2013 GWAS(17)でも強調された多くの遺伝子座を含んでいたが、9つの追加の新規遺伝子座でゲノム全体で有意(P値<5×10-8)な関連を示す証拠をピンポイントで示した(表2)。同時に、Jansenら(14)によるデータは、IGAP-2013研究で報告されたいくつかの遺伝子座(すなわち、MEF2C、NME8,CELF1,およびFERMT2)を確認せず、1つの遺伝子座(すなわち、CD33;10年以上前に我々のグループによってGWASで同定された(3)))で、アルツハイマー病リスクとの明確なゲノムワイドの有意な(P値<5×10-8)関連性を示す関連性の証拠を更新した(表2)。また、新たに同定されたのは、アミロイドβ(βアミロイドの中心的な構成要素であり、したがって老人性プラーク)の生成を妨げるAPPを切断する鍵となる酵素をコードするADAM10であり、これは以前にアルツハイマー病家族におけるアルツハイマー病状態と偏析する稀な変異を含むことが示されている(21)、そして、そのコードされたタンパク質であるAph-1ホモログBはプレセニリンとともにガンマシークレターゼ複合体の構成要素であり、APPを切断してアミロイドβを生成する役割を担っている。Jansenら(14)によってGWASで同定された他の新規遺伝子座は、ADAMTS4(1番染色体上に位置する)CLNK(4番染色体)KAT8(16番染色体)ALPK2(18番染色体)AC074212.3(19番染色体)HESX1(3番染色体)およびCNTNAP2(7番染色体)である。最後の2つの遺伝子座を除くすべての遺伝子座は、共通の多型(すなわち、MAF > 1%を有するもの;表2)でピンポイントに特定されたが、後者の2つの遺伝子座は、まれな変種(MAF < 1%としてここで定義されるもの;表3)でそれらのリードシグナルを示した。
表2 Jansenら(14)およびKunkleら(16)によるGWASからの現在の一般的な変異(MAF ≥ 0.01)アルツハイマー病ゲノミクス所見の要約
Chr | 位置 | LeadSNP | A1対A2 | MAF ‡ | P値Jansenet al | P -value Kunkleら | アルツハイマー病効果 | 最も近い遺伝子 | アルツハイマー病経路 | アルツハイマー病の病因への潜在的なリンク |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
1 | 161155392 | rs4575098 | A対G | 0.240 | 2.05E‐10 | 2.34E‐02 * | 危険 | ADAMTS4 | なし | 神経保護:細胞外マトリックスプロテアーゼ |
1 | 207786828 | rs2093760 | A対G | 0.225 | 1.10E‐18 | 1.66E‐15 * | 危険 | CR1 | 免疫 | 先天性免疫; 神経炎症 |
2 | 127891427 | rs4663105 | A対C | 0.412 | 3.38E‐44 | 2.16E‐26 * | 危険 | BIN1 | 脂質 | 細胞タンパク質輸送 |
2 | 233981912 | rs10933431 | G対C | 0.240 | 8.92E‐10 | 3.42E‐09 ** | 保護 | INPPD5 | なし | オートファジー; ウイルス感染 |
4 | 11026028 | rs6448453 | A対G | 0.228 | 1.93E‐09 | 4.90E‐05 * | 危険 | CLNK | なし | 先天性免疫; 神経炎症 |
6 | 32583357 | rs9469112 | T対A | 0.153 | 8.41E‐11 | 2.32E‐07 ** | 保護 | HLA‐DRB1 | 免疫 | 適応免疫 |
6 | 47432637 | rs9381563 | C対T | 0.344 | 2.52E‐10 | 3.57E‐10 ** | 危険 | CD2AP | なし | 血液脳関門; アミロイドβトランスサイトーシス |
7 | 99971834 | rs4727449rs1859788 | A対G | 0.323 | 2.22E‐15 | 1.22E‐09 ** | 保護 | ZCWPW1 | なし | 先天性免疫; 神経炎症 |
7 | 143108158 | rs7810606 | T対C | 0.425 | 3.59E‐11 | 1.13E‐06 ** | 保護 | EPHA1 | なし | シグナル伝達 |
8 | 27464929 | rs28834970 / rs4236673 | A対G | 0.390 | 2.61E‐19 | 5.60E‐23 ** | 保護 | CLU / PTK2B | 免疫; 脂質; タウ | アミロイドβクリアランス/ SignalTransduction |
10 | 11717397 | rs11257238 | C対T | 0.382 | 1.26E‐08 | 2.61E‐07 ** | 危険 | ECHDC3 | なし | 脂質代謝 |
11 † | 47380340 | rs3740688 | G対T | 0.458 | 4.50E‐05 | 5.46E‐13 ** | 保護 | SPI1 / CELF1 | 免疫 | 潜在的な偽陽性の結果(UKBでは再現されません) |
11 | 59958380 | rs2081545 | A対C | 0.342 | 1.55E‐15 | 5.35E‐17 ** | 保護 | MS4A6A | 免疫 | 先天性免疫; 神経炎症 |
11 | 85776544 | rs867611 | G対A | 0.342 | 2.19E‐18 | 3.41E‐19 ** | 保護 | PICALM | APP | 血液脳関門; アミロイドβトランスサイトーシス |
11 | 121435587 | rs11218343 | C対T | 0.035 | 1.09E‐11 | 2.88E‐12 ** | 保護 | SORL1 | 脂質; APP | 細胞タンパク質輸送 |
14 † | 53391680 | rs17125924 | G対A | 0.099 | 5.26E‐06 | 1.42E‐09 ** | 保護 | FERMT2 | na | 潜在的な偽陽性の結果(UKBでは再現されません) |
14 | 92938855 | rs12590654 | A対G | 0.347 | 1.65E‐10 | 8.73E‐09 * | 保護 | SLC24A4 | なし | カルシウムホメオスタシス |
15 | 59022615 | rs442495 | C対T | 0.334 | 1.31E‐09 | 2.51E‐7 ** | 保護 | ADAM10 | 免疫 | シェダーゼ; APP処理 |
15 | 63569902 | rs117618017 | T対C | 0.132 | 3.35E‐08 | 2.38E‐04 * | 危険 | APH1B | なし | γ-セクレターゼ; APP処理 |
16 * | 19808163 | rs7185636 | C対T | 0.156 | 1.40E‐01 | 2.4E‐08 *** | 保護 | IQCK | na。 | 偽陽性の可能性が高い結果(Jansenでは再現されていません) |
16 | 31133100 | rs59735493 | A対G | 0.324 | 3.98E‐08 | 7.42‐03 * | 保護 | KAT8 | なし | 転写調節 |
16 * | 79355857 | rs62039712 | G対A | 0.094 | 7.66E‐01 | 3.70E08 * | 危険 | WWOX | na。 | 偽陽性の可能性が高い結果(Jansenでは再現されていません) |
17 | 5138980 | rs113260531 | A対G | 0.118 | 9.16E‐10 | 3.70E‐04 ** | 危険 | SCIMP | なし | 先天性免疫; 神経炎症 |
17 | 47450775 | rs28394864 | A対G | 0.471 | 1.87E‐08 | 4.85E‐03 * | 危険 | ABI3 | なし | 先天性免疫; 神経炎症 |
17 | 61538148 | rs138190086 | A対G | 0.017 | 2.65E‐04 | 5.30E‐09 *** | 危険 | エース | 免疫 | アミロイドβ分解; 血圧調節 |
18 | 56189459 | rs76726049 | C対T | 0.011 | 3.30E‐08 | 1.76E‐01 * | 危険 | ALPK2 | なし | シグナル伝達 |
19 | 1039323 | rs111278892 | G対C | 0.165 | 7.93E‐11 | 1.10E‐07 * | 危険 | ABCA7 | 脂質; APP | 脂質代謝; 先天性免疫 |
19 | 45411941 | rs429358 | C対T | 0.155 | <1E‐900 | 1.17E‐881 * | 危険 | APOE | 脂質; APP; タウ | アミロイドβクリアランス/脂質代謝 |
19 | 46241841 | rs76320948 | T対C | 0.059 | 4.64E‐08 | 1.22E‐04 * | 危険 | AC074212.3 | なし | ? |
19 | 51727962 | rs3865444 | A対C | 0.336 | 6.34E‐09 | 5.27E‐06 ** | 保護 | CD33 | なし | 先天性免疫; 神経炎症 |
20 | 54998544 | rs6014724 | G対A | 0.089 | 6.56E‐10 | 3.65E‐07 * | 保護 | CASS4 | なし | シグナル伝達 |
21 * | 28156856 | rs2830500 | A対C | 0.336 | 1.65E‐02 | 2.60E‐08 *** | 保護 | ADAMTS1 | na。 | 偽陽性の可能性が高い結果(Jansenでは再現されていません) |
- Jansen et al。から引用した「Chr」、「Pos」、「A1 vs. A2」、「アルツハイマー病効果」。UCSCゲノムブラウザー(GRCh37; hg19)から決定された「最も近い遺伝子」。
- 青いハイライトは、Jansen et alによるGWASの「新しい」所見を示し、灰色のハイライトは、Kunkle et alによるGWASの「新しい」所見を示し、ハイライトは、以前に説明されたGWAS所見を示しません。
- GWASのいずれかまたは両方で決定されたアルツハイマー病経路:「免疫」=「免疫系応答」。「脂質」=「脂質代謝」、「APP」=「APP代謝」、「タウ」=「タウタンパク質結合」(詳細は本文を参照)。
- 「アルツハイマー病の病因への潜在的なリンク」=文献の著者のレビュー(および解釈)に基づく。
- * ステージ1はKunkleらによる結果です。
- ** ステージ2はKunkleらによる結果です。
- *** ステージ3はKunkleらによる結果です。
- † SPI1 / CELFおよびFERMT2は、Kunkle et alで取り上げられた結果を表しており、Jansen etalのUKB部分ではほとんど複製されていません。ここでは、これらは誤検知の可能性があると解釈されます。
- ‡ MAF =マイナーアレル頻度; Gnomアルツハイマー病 [v.2.1.1。;で提供されているヨーロッパの統制(非フィンランド語)から。gnomad.broadinstitute.org/ ]。
- § IQCK、WWOX、およびADAMTS1はKunkleで紹介結果表すらで複製されていないPのヤンセンに-値<0.01ら。ここでは、これらは誤検知の可能性があると解釈されます。
Chr | 位置 | LeadSNP | A1対A2 | MAF ‡ | P値ヤンセン | P値Kunkle | アルツハイマー病効果 | 最も近い遺伝子 | アルツハイマー病経路 | アルツハイマー病の病因への潜在的なリンク |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
3 | 57226150 | rs184384746 | T対C | 0.002 | 1.24E‐08 | na | 危険 | HESX1 | なし | Homoebox Gene; 開発 |
6 | 41129252 | rs75932628 | T対C | 0.002 | 2.95E‐15 | 2.95E‐12 * | 危険 | TREM2 | 免疫システムの応答 | 先天性免疫; 神経炎症 |
7 | 145950029 | rs114360492 | T対C | 0.0003 | 2.10E‐09 | na | 危険 | CNTNAP2 | なし | 神経発生 |
16 † | 81942028 | rs72824905 | G対C | 0.01 | 2.11E‐03 | 7.92E‐03 * | 保護 | PLCG2 | なし | ミクログリアの活性化; 神経炎症 |
17 † | 47297297 | rs616338 | T対C | 0.01 | 7.81E‐07 | na | 危険 | ABI3 | なし | ミクログリアの活性化; 神経炎症 |
“Chr”、”Pos”、”A1 vs. A2″、”アルツハイマー病効果 “はJansenらより引用 “最も近い遺伝子 “はUCSCゲノムブラウザ(GRCh37; hg19)より決定。
青色のハイライトは、JansenらによるGWASにおける “新規 “アルツハイマー病遺伝子座を示し、灰色のハイライトは、KunkleらによるGWASにおける “新規 “アルツハイマー病遺伝子座を示し、ハイライトなしは、以前に記載されたGWASの所見を示す。
いずれかまたは両方のGWASで決定されたアルツハイマー病経路:”immune” = “免疫系応答”; “lipid” = “脂質代謝”, “APP” = “APP代謝”, “tau” = “tauタンパク質結合”(詳細は本文を参照)
“Potential link to アルツハイマー病 pathogenesis” =著者による文献のレビュー(および解釈)に基づく。
* Kunkleらによるステージ1の結果
** Kunkleらによるステージ2の結果
*** Kunkleらによるステージ2の結果
PLCG2,ABI3のバリアントは、Kunkle et al, 2019 (16)研究に先立って発表されたIGAPグループ(Sims et al, 2018)(20)による希少バリアントGWASで強調され、完全性の理由からここに列挙されている。
‡ MAF = マイナー対立遺伝子頻度;Gnomアルツハイマー病 [v.2.1.1.1.; gnomad.broadinstitute.org/%5Dで提供されているヨーロッパの対照(非フィンランド人)から。
Jansenら(14)によるゲノム全体の関連結果の視覚的要約は、「マンハッタンプロット」として、図1を参照のこと;トップアルツハイマー病遺伝子座の詳細な要約は、表2および3を参照のこと。比較を容易にするために、両方の結果のセットは、図1のKunkleら(16)による発見期GWASの所見の隣に描かれている。ゲノム全体での有意性を示す29の座位があるにもかかわらず、統計的支持と効果の大きさの両方の点で一つの座位が際立っていることを強調する必要がある、それは19番染色体の長腕にあるAPOE領域に位置する(14)の26座位である。この遺伝子座の「傑出した」性質は、我々は両方のGWASのためにAPOE領域の非切り捨て関連のP値をプロットしている図S1から把握することができる:1×10-300以下のP値で、APOE領域のマーカーは、ゲノム内の他のどの遺伝子座よりもアルツハイマー病リスクと有意に関連する数百桁の大きさである(次の最高の関連は、P値=3.38×10-44を示すBIN1遺伝子座のバリアントで観察されている;表2)。興味深いことに、現在確立されている全てのアルツハイマー病遺伝的危険因子の中で、APOEはGWAS以前の “候補遺伝子の時代 “から出現した唯一の遺伝子座である(4);表2の他の全てのアルツハイマー病遺伝子座は、ゲノムワイドなスクリーニングによって善意のアルツハイマー病遺伝子を代表すると確立された。
図1
本レビューで議論された2つのGWASからの「発見期」GWAS所見のマンハッタンプロット。A. Jansenら(14);B. Kunkleら(16)。結果は、2つのそれぞれの研究で配布されたデータに基づいている(詳細については「」のセクションを参照)。P値は、教訓的な理由から 1E-25で切り捨てられている。切り捨てられていない結果のマンハッタンプロットについては、図S1を参照のこと。
KunkleらによるGWASからの主な結果(16) (IGAP-2019)
サンプルサイズが小さいため、IGAP-2019 GWASでは、Jansenら(14)の研究よりもゲノムワイドで有意な遺伝子座の同定が少なかった。全体では、Kunkleら(16)によってアルツハイマー病リスク因子として強調された25の遺伝子座があり、そのうちの5つ、すなわちADAM10(15番染色体上)IQCKとWWOX(ともに16番染色体上)ACE(17番染色体上)およびADAMTS1(21番染色体上;表2)は、著者らによって「新規」とみなされたものであった。技術的には、ADAM10は、2ヶ月前のGWASでJansenら(14)によってゲノムワイドで有意なアルツハイマー病遺伝子座として最初に発表されており、それゆえ、このレビューの目的のためにクレジットされている。他の4つの新規IGAP-2019 アルツハイマー病 GWAS遺伝子座は、Jansenら(14)によるより大きなデータセットでは、アルツハイマー病リスクとの関連性を示さないか、または非常に控えめな証拠しか示さないため、これらは我々によって「潜在的な」または「偽陽性の可能性がある」所見としてのみ解釈されている(表2)。逆に、Kunkleら(16)もまた、Jansen GWASにおける新規シグナルのいくつか(すなわち、ADAMTS4とALPK2)を再現しなかったが、これは単にIGAP-2019研究のサンプルサイズがはるかに小さかった(したがって、検出力が低下した)ことに起因するかもしれない。したがって、これらは偽陽性所見を示す可能性もあり、この可能性をより明確に扱うためにはより多くのデータが必要であるが、我々はそのような結果の可能性は比較的低いと考えており、したがって、このレビューの目的のために、これらの後者の2つのシグナルを真正なアルツハイマー病遺伝的座位としてカウントしている。
Kunkleら(16)によるゲノム全体の関連付けの結果を「マンハッタンプロット」として視覚的に要約するには、図1(および図S1)を参照してほしい;トップアルツハイマー病遺伝子座の詳細な要約については、表2および3 比較を容易にするために、IGAP-2019 GWASの結果は、図1のJansenら(14)による発見期GWASの所見の隣に描かれている。Jansenら(14)による結果と同様に、APOE領域のマーカーは、他のすべてのゲノム全体の有意なアルツハイマー病遺伝子座を大差で上回っており、アルツハイマー病発症におけるこの遺伝子座の優勢な役割を再び強調している(図S1B)。
JansenらとKunkleらによるGWASをまたいだ重複所見
現在の アルツハイマー病 ゲノミクス所見の潜在的な「メカニズム論的」な意味合いについての考察に従事する前に、一つは、時間のテストを生き延びる可能性が高い結果のサブセットを導き出す必要がある、つまり、本物の アルツハイマー病 遺伝子座を表す可能性が高い。上記で概説したように、Jansenら(14)は、ゲノム全体で有意な9つの新規遺伝子座を同定したと報告している。これらのうちの2つ、すなわちHESX1とCNTNAP2は、IGAP-2019の執筆時点ではIGAP-2019は関連統計の要約を計算しておらず、利用可能ではなかったレアバリアント(MAF < 1%; 表3)によって誘発された。報告された関連証拠の強さに基づいて、我々はこれらをここでは真正なアルツハイマー病リスク遺伝子座と考えている。さらに、Jansenら(14)によって強調された残りの7つの新規アルツハイマー病遺伝子座のうち、共通のバリアント(MAF > 1%)によって誘発された5つの新規アルツハイマー病遺伝子座は、IGAP-2019では同じ効果の方向性と関連性P値<0.01を示した、すなわちCLNK、ADAM10,APH1B、KAT8,およびAC074212.3であった(表2)。したがって、このレビューの目的では、これらも真正なアルツハイマー病遺伝子座と考えられる。興味深いことに、逆はほとんどの遺伝子座については当てはまらない:4つの新規IGAP-2019遺伝子座のうち、17番染色体上のACEだけがJansenら(14)の研究で複製しており、したがって、真正なアルツハイマー病所見を表しているように見える。最後に、関連性の証拠がやや不明瞭な2つの遺伝子座、すなわちSPI1/CELF1(11番染色体上)とFERMT2(14番染色体上)が残っている。これらはいずれもIGAP-2013研究でもともと同定されていたもので(17)IGAP-2019ではゲノムワイドでアルツハイマー病リスクとの有意な関連を示し続けている(表2)。IGAP-2019の個体の80%がIGAP-2013にも含まれていたことを考えると、これは驚くべきことではない。しかし、Jansenら(14)は、「UKBデータセットでの関連シグナルが低い」(すなわち、SPI1/CELF1とFERMT2のP値がそれぞれ0.02と0.004)ため、これらの遺伝子座をさらに考慮しなかった。UKBにおけるこれら、2つの遺伝子座の非常に控えめな関連性の証拠を考えると、我々はJansenら(14)の考えに同意する傾向があり、このレビューの残りの部分では、これら、2つの遺伝子座についてはさらに検討しない。
要約すると、利用可能なすべての証拠を合わせてみると、ほとんどのゲノムワイドな関連性の所見は、両研究で良好な対応を示している。全体として、このレビューの執筆日(2019年8月)時点で32の明らかに真正なアルツハイマー病リスク遺伝子座が出現しており、共通バリアント(表2)からの27(32のうち)とレアバリアントに基づく結果(表3)からの5(5のうち)である。後者の結果には、IGAP-2019 GWASにも利用されている大部分が同じデータセットであると思われるものについての「エクソームチップ」GWAS(20)から最近出現した2つの座位、すなわちPLCG2とABI3も含まれていることに注意してほしい。両方の遺伝子座のバリアントは、Jansenら(14)の結果(表3)ではP値<0.01を示し、したがって、我々の基準である “複製 “を満たしていた。
GWASからのアルツハイマー病のゲノムメカニズムへの洞察
複雑な形質の遺伝的座位の同定は、問題となっている形質の根底にある病因メカニズムの理解を深めるための「長く曲がりくねった道」であることが必然的に証明される最初の一歩に過ぎない。このプロセスは、GWASで得られた知見を「意味のあるものにする」ことであり、それを他の分子データと(正しい)関連づけて、ある特定の疾患が、なぜ、いつ、症例では発症したのか、対照群では発症しなかったのかを理解することになる。次の、そしておそらくより重要な側面は、これらの遺伝的洞察を利用して、実際に最初の症状が出る前に、問題となっている疾患のリスクを予測し、現在多くの単発性疾患の突然変異に対して可能となっているのと同様に、具体的な遺伝カウンセリングや治療法の選択肢を提供することを目的としている。このレビューの最初に、我々はこの手順をアルツハイマー病における「早期予測-早期検出-早期介入」手順の開発として要約した。その臨床的重要性にもかかわらず、多遺伝子ゲノミクスの知見の医学遺伝学的実践への翻訳については、本レビューではこれ以上議論しない。代わりに、「疾患メカニズム」の観点からGWASの知見を解釈することに焦点を当てている。
ゲノム学会では、特定のGWAS所見の解釈(潜在的な疾患メカニズムや翻訳の可能性の観点から)に焦点を当てた一連の解析は、しばしば “ポストGWAS解析 “と呼ばれている。一般的には、これらのアプローチは、他のゲノミクス領域(例えば、トランスクリプトノミクスやエピゲノミクス)や他の「オミクス」データ(例えば、プロテオミクスやメタボロミクス)からの高分解能データを統合することを目的として、様々な計算ツールや解析を利用することを意味している。これらの取り組みの主な目的は、以下のように要約することができる。まず、同定されたアルツハイマー病 GWAS遺伝子座の中にある機能的に関連性のある遺伝子を明らかにする。第一に、同定されたアルツハイマー病 GWAS遺伝子座の中にある機能的に関連する遺伝子を特定することである。第二に、同定された遺伝子候補内の機能的に関連する分子遺伝学的メカニズムを特徴づける、例えば、病因に対する優勢な影響が、コードされたタンパク質の機能を変化させるエキソニックバリアントの結果であるか、あるいは遺伝子の発現を変化させるレギュラトリーバリアントの結果であるかどうかを評価する。第三に、非エキソニックバリアントが犯人である可能性が高い場合、それが関心のある組織、例えば、アルツハイマー病の場合には脳、例えば、海馬や特定の皮質領域における関与遺伝子の発現プロファイルに影響を与えるかどうかを評価する。第四に、どのようにゲノミクスの知見が他の分子領域、例えば、神経病理学的データからの証拠と適合する可能性があるかを評価することを目的として、例えば、特定の経路や遺伝子/タンパク質ネットワークなど、包括的なメカニズム論的な “テーマ “を定義する。ほとんどの場合、これらの解析と他の解析を並行して、組み合わせて適用することで、最も可能性の高い解決策を導き出している。これらの努力の背後にある希望は、特定の疾患に関連した配列変異の因果関係を証明または反証するための専用の実験室での実験によって、治療可能なメカニズム論的仮説に到達することである。
問題の複雑さのために、我々はここでは、最新のアルツハイマー病ゲノミクスの知見によって提供される潜在的なメカニズムにいくつかの最初の、そして初期の洞察を提供することができる。簡単にするために、前段落で概説した4つの主要な「メカニズム領域」にのみ触れ、本レビューの基礎となっている2つの主要なGWAS論文で発表されたポストGWAS解析の結果を要約している。我々は、アルツハイマー病発症の基礎となる付加的な潜在的メカニズムへの洞察については、このミニシンポジウムの他の論文を参照する。
アルツハイマー病関連遺伝的病巣内での機能的に関連する遺伝子の同定
GWASの文脈では、「遺伝子座」という用語は、問題の転帰形質(ここではアルツハイマー病の発症)との関連性を示すゲノムDNAの特定の伸張をまとめて記述している。各遺伝子座の物理的な大きさ、すなわち長さは、染色体領域間で大きく異なる可能性があり、主に遺伝子座内に位置するDNA配列の変異体間の相関の程度に依存する。減数分裂時に染色体の組換えの影響をあまり受けないゲノム領域は、組換えの “ホットスポット “が小さく、一般的に遺伝子数が少ない場合に比べて、より大きな(そしてより多くの遺伝子を含む可能性がある)領域となる。JansenらによるGWASでは、平均的なアルツハイマー病遺伝子座は、長さで〜138 000塩基対(bp)を網羅していた(範囲1〜823 000 bp; (14)の表S2からの情報に基づいて計算された)。3つの異なるマッピング戦略を使用して、その研究の著者は、ゲノムワイドスクリーニングによって同定された29のアルツハイマー病遺伝子座に最大192の遺伝子がリンクされている可能性があると結論付けた。IGAP-2019研究の著者は、同等のマッピング戦略を用いて、彼らの分析においてGWASシグナルの基礎となる遺伝子候補を最大400個にまで掘り下げた(16)。理論的には、これらの遺伝子はすべてアルツハイマー病の発症に関与している可能性があり、それゆえに各遺伝子座の中で観察されたGWASシグナルを誘発する原因となっている。いくつかの例では、同じ遺伝子座内のいくつかのDNA配列変異が独立して疾患リスクと関連している可能性さえあり、これらは必ずしも同じ遺伝子内に位置している必要はない。19q13.32番染色体上のAPOE遺伝子座は、「GWAS遺伝子座」を「疾患遺伝子」に翻訳しようとするときに直面する問題の例示になるであろう(図S2):ここでは、アルツハイマー病に関連したGWAS遺伝子座全体が~823,000 bpにわたって広がっている。主な関連シグナルの近くでは、近接して配置された異なる遺伝子にマッピングされたいくつかの高度に相関したバリアントを含んでいる。Jansenら(14)とKunkleら(16)によってGWASで強調された他の非APOE アルツハイマー病 GWAS遺伝子座のほとんどは、APOE領域よりも少ないが、そのような遺伝子候補をいくつか含んでいる。他の “メカニスティックドメイン”(下記参照)の知識は、病態生理学的な原因、すなわち観察されたGWASシグナルを誘発する遺伝子をさらに特定するのに役立つであろう。
根底にある分子遺伝学的メカニズムの特徴付け
GWAS遺伝子座の中に関連する疾患遺伝子をマッピングする際に不可欠なのは、関連するDNA配列の変異体の想定される分子遺伝学的メカニズムを特徴づけることである。例えば、エキソン型機能低下バリアント、例えば、コード化されたタンパク質の機能に深刻な影響を与える早期停止コドンを導入した場合、明らかな分子的影響を伴わないイントロニック型バリアントに比べて、より強く、より有意な疾患影響を誘発する可能性がある。しかし、エクソン型変異体(およびコーディング配列の近くにある他の変異体)は非常に稀であり、病気の関連性を説明するためのもっともらしい機械的な説明として機能することはほとんどない。図2は、Jansen et al (14)のGWASにおける全ゲノムワイドの有意な遺伝子座のバリアント位置の分布を示している(両方のGWASについては図S3を横に並べて示している)。これによると、最も頻度の高い2つの疾患関連バリアントのカテゴリーは、”遺伝子間”(すなわち、コーディング配列の外側、遺伝子間)と “イントロニック “であることが示されている。これらのカテゴリーは、最初は「エキソニック」や「スプライシング」や「UTR」よりも説得力がないように見えるかもしれないが、遺伝子間空間の多くが遺伝子発現の調節に積極的に関与していることが、他の研究からますます明らかになってきている(15)。Jansenら(14)のGWASで強調された29の遺伝子座におけるバリアントの系統的な機能マッピングを行ったところ、APOEに加えて、4つの遺伝子座(すなわち、CR1 [chr. 1]、PILRA [chr. 7]、APH1B [chr. 15]、およびCD33 [chr. 19])のみが非同義語を含むことが明らかになった。19])には、観察された関連シグナルの「信頼できる因果関係」と考えられる同義ではないエキソン変異体が含まれていた((14)の表S9参照);逆に、他の遺伝子座における関連シグナルは、したがって、非エキソン変異体によって誘発された可能性が高い。興味深いことに、19番染色体上のAPOE遺伝子座の中で、このアプローチは9つの異なる遺伝子にまたがる合計16の同義ではないエキソン変異体を同定した:同じフレームワークを用いて「信頼できる因果関係」とみなされたものは、APOE遺伝子自体のよく知られたε4-アレル(変異型rs429358)であった。
図2
Jansenら(14)によるGWASのための遺伝子に対するSNPの機能的帰結。ヒストグラムは、ANNOVARによって割り当てられた対応する機能的アノテーションを有するSNP(独立した有意なSNPを有するLD中のすべてのSNP)の割合を表示している。棒は、選択された参照パネル内の全SNPに対するlog2(濃縮度)によって着色されている。プロットは、”Data Availability Statement “のセクションに記載されているデータを使用して、FUMA(25)を用いて作成している。Kunkleら(16)によるGWASの同等の結果については、図S3を参照のこと。
遺伝子発現に対する潜在的な変異体の影響の特徴付け
非エキソン型(および一部のエキソン型でさえも)変異体は、遺伝子発現の調節に影響を与えることで、その分子的効果を発揮すると仮説されている(10)。このため、最近では、全トランスクリプトーム RNA シーケンシングデータに基づいた組織特異的な遺伝子発現プロファイルのための高次元リファレンスデータセットの出現により、DNA 配列バリアントの潜在的な制御効果の解釈が飛躍的に容易になってきた(26)。このような変異体はしばしば「発現量的形質座」(eQTL)と呼ばれ、遺伝子の発現に定量的(かつ統計的に有意)な効果をもたらすことを意味している。本質的には、これらの研究は、定量的な遺伝子発現データを結果変数として使用するGWASに他ならない。この分野は「GTEx」(Genotype-Tissue Expression)プロジェクトの発足によって一変したが、その目的は、ヒトの個体や多様な組織における遺伝子発現の変化を特徴づけることにある(1)。13の異なる脳領域の遺伝子発現データが入手可能であることから、GTEx共同事業が蓄積したデータは神経科学コミュニティにとって非常に重要である(26)。ここで述べた取り組みにおいて重要なことは、すべてのGTExのデータと結果が専用のウェブサイト(www.gtexportal.org)を介して自由に利用できるようになっており、多くのバリアントマッピングアルゴリズムがこれらのデータを「バリアント効果予測」に統合していることである。これらの中には、Jansen et al (14) アルツハイマー病 GWASの先陣を切ったのと同じグループによって開発されたGWAS所見ツール(25)の「Functional Mapping and Annotation」(FUMA)がある。
DNA配列の変異を遺伝子発現データに結びつける方法は複数ある。FUMAによって日常的に適用されている方法の一つが、”組織特異性のための遺伝子特性解析 “である。本質的には、これらの解析は、組織特異的な遺伝子発現プロファイル(GTExデータに基づく)と疾患遺伝子の関連性(基礎となる単一バリアント結果のゲノムワイドな遺伝子ベースの関連性統計に基づく)との間の潜在的な関係を検定することにより、表現型の組織特異性を探るものである。これらの解析をJansen et al(14)の創薬段階の遺伝子ベースのGWASの結果に適用すると、アルツハイマー病リスク遺伝子と脾臓、全血、肺の組織特異的遺伝子発現との間に研究全体で有意な関連があることが明らかになった(図3およびS4A)。興味深いことに、GTExで解析した様々な異なる脳領域では、アルツハイマー病リスク遺伝子と遺伝子発現との間に有意な関連は観察されなかった。Kunkleらの研究(16)からの発見期アルツハイマー病 GWASの結果を分析すると、非常に類似したパターンが観察されたが、これもまた、全血、肝臓、脾臓などの脳以外の領域で有意な組織特異的発現を示した(図S4B)。これらおよび他の関連する遺伝子発現結果のセットは、アルツハイマー病リスク遺伝子が脳や神経細胞に特異的なデータセットよりも免疫系に関連する組織とより多く重複しているという考えに収束した。例えば、アルツハイマー病リスク遺伝子の発現が最も高かった脳細胞型は、神経細胞型よりもむしろ脳の免疫系応答に関与する細胞型であるミクログリアであった((14)の図4を参照)。
図3 Jansenら(14)によるGWASの組織発現解析の結果
結果は、53組織型のGTEx(1) v6データを用いたFUMA(25)で実装されているMAGMA遺伝子-プロパティ解析に基づいている。データ利用可能性に関する声明」のセクションに記載されているように、GWASデータを入力した。赤色のバーは、53の組織型を補正した研究全体での有意な結果を示す。
パスウェイ解析による包括的なメカニズムの「テーマ」の明確化
このセクションで議論される「機能特性解析」の最後のセットは、遺伝学とタンパク質の機能を組み合わせた共通のメカニズム論的テーマを解明するための様々なタイプの「経路解析」に関連している。疾患遺伝子をパスウェイに結びつけるためのアプローチは数多くあるが、おそらくこの文脈で最も広く用いられているのは、特定の定義された遺伝子セットにおける関連遺伝子の富化(例えば、遺伝子オントロジー[GO]分類によって定義された特定の生物学的メカニズムに収束すること)を探ることである。本レビューで取り上げた 2 つの GWAS にこのような GO ベースのエンリッチメント解析を適用すると、両研究ともに 2 つの生物学的メカニズム、すなわち「脂質代謝」と「APP 代謝・アミロイドβ形成」に関与するプロセスが明らかになった。さらに、Kunkleら(16)によるGWASでは、「免疫系応答」と「タウタンパク質結合」がアルツハイマー病関連のGWAS遺伝子の中で有意に濃縮されていることが明らかになった。脂質代謝と免疫系応答経路への接続は、すでにIGAP-2013データの同様の濃縮分析で説明されていたが(13)APP代謝への接続は、2つの最大かつ最も最近のGWASの洗練されたアルツハイマー病関連の結果の新たな結果を表している。そのようなものとして、それは、アルツハイマー病の「アミロイド仮説」-アミロイドβの誤代謝がアルツハイマー病関連の病因の主要なドライバーであると仮定している(レビューは参照文献(22)と(19)を参照)-単発性アルツハイマー病におけるそのよく知られた役割に加えて、遅発性の多遺伝子性アルツハイマー病においても機能しているかもしれないという考えのための更なる支持を提供する。
本節で強調した他のすべての「機能マッピング」領域に関しては、遺伝学的研究(GWASなど)から得られたエビデンスと他の「-オミクス」領域から得られたエビデンスを統合し、発症や治療介入に関連する共通の経路を導き出すことを目的とした、膨大な種類の追加解析が可能である。これらの解析から得られた多くの追加的な結果は、Jansenら(14)とKunkleら(16)の主要な論文で紹介されている。これらの知見とその意味合いについてより詳しく知りたい方は、Nature Geneticsのウェブサイトに掲載されている両論文の詳細なSupporting Informationをご覧になることをお勧めする。
まとめと展望
執筆日(2019年8月)現在、アルツハイマー病ゲノミクスは、最先端の方法論を用いてヨーロッパ系の多数の独立した症例対照データセットを調査した2つのGWASからの結果を簡潔にまとめることができる。これらの研究から、一般的なゲノムバリアント(表2)と稀なゲノムバリアント(表3)の両方の解析において、アルツハイマー病との説得力のある関連性を示す合計32の独立したゲノム座位が現れた。観察された遺伝的関連に生物学的に責任を持つ基礎となる遺伝子の正確な性質は、ほとんどの遺伝子座位については不明のままであるが、多くの重複するメカニズム論的なテーマが浮かび上がってきた。
第一に、両方のGWASでは、アルツハイマー病に関連するDNA変異のほとんどがゲノムの非コード部分、特に遺伝子転写に影響を及ぼす領域に位置しているという考え方に収束している。これは、他の複雑な表現型(8,24)からのGWASの結果と一致しており、将来のゲノム研究の設計に重要なベアリングを持っている:機能的に関連する変異のほとんどが遺伝子の外で発生した場合、コーディング領域のみに焦点を当てた技術(エクソンバリアントジェノタイピングや全ゲノムシークエンシングなど)は、おそらくアルツハイマー病や他の条件の遺伝的基盤を解読するのには適していないであろう。その代わりに、遺伝子間の領域(例えば、全ゲノムシークエンシングを用いて)とその機能的意味合いと相互作用(例えば、エピゲノムおよびトランスクリプトームプロファイリングを用いて、このミニシンポジウムの別の場所で取り上げられている)にもっと重点を置くべきである。
第二に、アルツハイマー病分野におけるこれまでの研究と一致して、両方のGWASによって実行された計算モデルは、アルツハイマー病の発症における重要な構成要素として脂質代謝と免疫系応答を強調している。後者については、これは免疫系関連組織(すなわち、全血、脾臓、肝臓)と、おそらくより重要なことに、脳内の免疫細胞の重要な集団(ミクログリア)での発現を示す遺伝子セットの濃縮結果によって裏付けられている。
第三に、早期発症の単発性アルツハイマー病を引き起こす遺伝子(すなわち、APP、PSEN1,PSEN2)には直接的な関連シグナルは観察されなかったが、両チームによるGWASバリアントは、”APP代謝/ アミロイドβ形成 “の調節に関与する他の遺伝子に非常に有意な濃縮を示している。これは、多遺伝子性アルツハイマー病の遺伝子解析において、APP代謝が主要な機能カテゴリーとして浮上した初めての事例であり、この疾患のこの形態におけるアミロイド仮説のさらなる支持を提供している。
最後になったが、両方のGWASの結果は、査読プロセスに入る前に「プレプリント」の形で発表された(https://www.biorxiv.org/)。著者らは、この決定により、正式な発表までのほぼ1年の間、事実上、コミュニティに知見を提供することができたのであるから、この決定は称賛されるべきである。
アルツハイマー病の発症の基礎となるゲノムメカニズムの我々の理解を拡張する彼らの意味のあるスコープとユニークな分析の角度にもかかわらず、現在のGWASの結果は、まだいくつかの重要な質問が未回答のままにしておく。例えば、両方の研究の新しいデータは、遺伝学によって説明された表現型の分散の割合を著しく増加させなかった、しばしば複雑な形質における “欠落した遺伝率の問題 “として説明される状況(27)。したがって、もし表現型の分散が、GWASで一般的に測定されるタイプの「単純な」DNA変異(例えば、一塩基の変化や小さな挿入欠失)によって十分に説明できない場合、とらえどころのない遺伝性は、例えば、他のタイプのゲノム変異(他の遺伝子型/配列決定法を必要とする)および/または遺伝子座間の遺伝的相互作用(このミニシンポジウムの別の場所で強調されている新しい解析的アプローチを必要とする)に「隠されている」に違いない。第三に、ここで議論されている両方のGWAS(これまでに発表されたアルツハイマー病に関するほとんどのGWASと同様に)は、ヨーロッパ系のデータセットに焦点を当てている。この明らかな選択性の理由は、しばしば単に利便性である。ヨーロッパ系の集団は、一般的に最も容易に利用可能な表現型と遺伝子型のデータを持っている集団である。他の降臨集団からのデータセットの利用が、どのように我々の知識とアルツハイマー病の基礎となるゲノミクスメカニズムの理解を(再)形作っていくのかを観察するのは興味深いことであろう(12)。最後に、「ゲノム機能障害」と「認知機能障害」を、例えば「免疫系機能障害」を介して結びつける正確な分子メカニズムを明らかにすることは、まだ研究途上であり、観察された統計的な関連性の因果関係を立証するために、「オミクス」に基づいた研究からの読み出しを生体内試験の細胞機能に効果的に結びつける新しい方法の開発と応用を必要とするであろう。