Low Testosterone Level and Risk of Alzheimer’s Disease in the Elderly Men: a Systematic Review and Meta-Analysis

要旨

性ステロイドは脳機能にポジティブな影響を与える可能性があり、高齢男性では性ステロイドの低レベルが認知機能の低下と関連している可能性がある。しかし、高齢男性におけるテストステロン値とアルツハイマー病リスクの関係については、これまでの研究では相反する結果が報告されていた。

本研究の目的は、テストステロン値の低さと高齢男性におけるアルツハイマー病リスクとの関係をメタアナリシスを用いて総合的に評価することである。

高齢男性のアルツハイマー病リスクに対するテストステロン低値の影響を評価したプロスペクティブなコホート研究のみを対象とした。95%信頼区間（95%CI）の相対リスク（RR）をプールして、低テス-tosteroneレベルの高齢男性におけるアルツハイマー病リスクを評価した。

メタ解析には、合計5251人の高齢男性と240例のアルツハイマー病患者を対象とした7件のプロスペクティブコホート研究が含まれた。これらの研究には中程度の異質性が認められた（I2 = 47.2 %）。

ランダム効果モデルを用いたメタ解析では、血漿中テストステロン値の低さが高齢男性のアルツハイマー病リスクの増加と有意に関連していることが示された（ランダムRR=1.48,95%CI 1.12-1.96,P=0.006）。

1つの研究を交互に省略した感度分析では、プールされたリスク推定値に明らかな変化はなく、すべてのプールされたRRは統計的に有意であった。このメタ解析は、血漿中テストステロン値の低さが高齢男性のアルツハイマー病リスクの増加と有意に関連していることを支持するものである。テストステロン値の低さは高齢男性における協調性機能の低下の危険因子であることが示唆された。

キーワード

テストステロン . アルツハイマー病 . 高齢男性

序論

高齢者の増加に伴い、世界的にアルツハイマー病や認知機能障害の有病率が上昇している[1,2]。アルツハイマー病の有病率は世界で3,000万人以上と推定されており、今後40年で明らかに増加すると予想されている。これまでの研究では、アルツハイマー病には複数の原因があり、複雑な病態を持っていることが示唆されている[1,3]。アルツハイマー病の予防や治療法を開発するためには、その病態の解明が急務となっている。

近年、分子生物学、遺伝学、生物化学の研究により、アルツハイマー病の分子機構が明らかになってきている[4-7]。アルツハイマー病と認知機能障害の潜在的な危険因子と保護因子を同定することは、その病態の理解を深め、アルツハイマー病のリスクを軽減するための効果的な介入策を確立するのに役立つ[8]。

高齢者の認知機能に及ぼす性ホルモンの影響については、まだ明らかにされておらず、現代の研究の焦点となっている[9-11]。性ステロイドは脳機能にポジティブな影響を与えることができるので、性ステロイドのレベルが低いと高齢男性の認知機能の低下と関連している可能性がある[12-14]。

細胞培養や動物実験の結果は、テストステロンが脳機能に保護効果を持つ可能性があるという説得力のある証拠を提供した[15, 16]。しかし、これまでのコホート研究では、テストステロン値とアルツハイマー病のリスクとの関係については、対照的な結果が報告されている[17-22]。高齢男性のアルツハイマー病リスクに対するテストステロンの影響を包括的に評価するために、システマティックレビューとプロスペクティブコホート研究のメタアナリシスを実施した。このメタアナリシスは、PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analysis）に基づいて行われた。

方法

検索戦略

高齢男性におけるテストステロン値とアルツハイマー病のリスクとの関係に関する前向きコホート研究を特定するため、PubMed、Embase、Web of Science を検索した。検索語は以下の通りであった。(demen-tia OR Alzheimer’s Disease OR Alzheimer Disease OR cognitive decline OR cognitive dysfunction OR cognitive impairment or cognition disorders) AND (テストステロン) AND (cohort OR follow up OR prospective OR risk OR nested case-control OR risk ratio OR relative risk OR lon-gitudinal)。文献検索には言語はなかった。検索は2014年10月12日に行われ 2015年3月10日に更新された。また、関連するレビューまたは含まれる研究の参照リストを検索して、他の潜在的に関連する研究を見つけた。

研究の選択

2 人の研究者がそれぞれ独立して、以下の包含基準を用いて研究を選択した。(1)プロスペクティブデザインを用いていること、(2)アルツハイマー病または中等度認知障害の診断基準が明確に示されていること、(3)ベースラインのテストステロン値のデータがあること、(4)血漿中テストステロン値の低さとアルツハイマー病のリスクとの関連性を評価していること、(5)追跡期間が1年以上であること、(6)追跡期間が1年以上であること。(5) 追跡期間が 1 年以上であること、(6) 血漿テストステロン値が低い男性のアルツハイマー病の相対リスク（RR）推定値、ハザード比（HR）またはオッズ比（OR）の 95%信頼区間（95%CI）が報告されていること、(6) 血漿テストステロン値が低い男性のアルツハイマー病の相対リスク（RR）推定値、ハザード比（HR）またはオッズ比（OR）が報告されていること。複数の研究が同一集団からの転帰を報告している場合には、参加者数の多い研究のみを対象とした。我々は、レトロスペクティブなコホート研究、クロスセクション研究、または症例対照研究を除外した。曝露因子がテストステロン値ではない研究、または対象となる転帰が血管性認知症であって認知症やアルツハイマー病ではない研究はすべて除外した。

データの抽出と質の評価

2 名の研究者が熱心にデータ抽出を行った。抽出したデータの違いを解消するために、抽出後に研究者同士で話し合いを行った。合意が得られなかった場合は、3 人目の研究者に相談した。各研究から以下の情報を抽出した：筆頭著者名、研究デザイン、参加者の年齢、性別、国、追跡期間、症例数と非症例数、アルツハイマー病または認知症の診断基準、交絡因子、リスク推定値、血漿中テストステロン値が低い人のアルツハイマー病または認知症の95%CI。複数レベルの調整を行ったリスク推定値を報告した研究については、最も多くの調整を行ったリスク推定値を抽出した。質の評価は、コホート研究のNewcastle-Ottawa基準[23]に従って実施した。各研究には最大9点が割り当てられた。各研究には最大で9点が割り当てられた。0-3,4-6,7-9をそれぞれ低質、中等度、高質とした。

統計的分析

メタ解析では、リスク推定に RR を用い、一部の研究で用いられた HR や OR もそのまま RR として扱った。メタアナリシスでは、I2統計学的手法を用いて研究間の不均質性を推定し、25,50,75%の値は、低、中、高の不均質性を表している[24]。異質性の程度が中等度または高かった場合には、DerSimonian and Lairdのランダム効果モデルを用いてデータをプールし、研究内および研究間のばらつきを考慮した [25]。それ以外の場合は、明らかな不均一性がない場合は、Mantel-Haenszel法の固定効果モデルを用いて、プールされた効果推定値を算出した [26]。感度分析は、1つの研究を交互に省略し、プールされたリスク推定値に対する個々の研究の影響を調べることで行った。感度分析は、質の低い研究を除外することでも実施した。発表バイアスは漏斗プロットの目視検査により推定し、非対称な漏斗プロットは発表バイアスの可能性を示した。さらに、Eggerの線形回帰検定も出版バイアスの評価に使用した。すべての分析は、STATA 12.0（StataCorp.

結果

研究の選択と特徴

文献検索により 768 件の要旨が抽出されたが、30 件のみが予備的に対象とされ、さらにフルテキストのレビューを行って適格性を評価した（図 1）。フルテキストレビューの結果、プロスペクティブコホート研究ではないという理由で 13 件、使用可能なデータがないという理由で 10 件が除外された。その結果、最終的に7件の前向きコホート研究がメタアナリシスに組み入れられた [17-22, 27]。これら7つの研究のうち、高齢男性5251人、アルツハイマー病240人を対象とした研究がメタ解析に組み入れられた。これらの研究の主な特徴を表1に示す。すべての研究では、Ponholzerの研究[27]を除き、調整後のリスク推定値が報告されている。平均追跡期間は2～19.1年であった。質については、5件の研究が高質であった[17, 18, 20-22]が、他の2件は低質であった[19, 27]。

低テストステロンとアルツハイマー病リスク

これらの研究の間には中程度の不均一性が認められた（I2 = 47.2 %）。ランダム効果モデルを用いたメタ解析では、血漿中のtes-tosterone濃度の低さが高齢男性のアルツハイマー病リスクの増加と有意に関連していることが示された（ran-dom RR = 1.48, 95 % CI 1.12-1.96, P = 0.006）（図2）。1研究を交互に除外した感度解析では、プールされたリスク推定値に単一研究の影響は明らかではなく、すべてのプールされたRRは統計学的に有意であった（図3）。質の低い2つの研究を除外した後も、血漿中テストステロン値の低さは高齢男性のアルツハイマー病リスクの増加と有意に関連していた（ランダムRR=1.78,95%CI 1.23-2.57,P=0.002）（図2）。

発表バイアス

発表バイアスは、まずファンネルプロットの目視検査により推定した。その結果、テストステロン値とアルツハイマー病リスクとの関係についてのメタ解析では、論文のバイアスは認められなかった（図4）。さらにEggerの検定では、メタ解析において明らかな出版バイアスのリスクは認められなかった（P = 0.15）。

考察

本研究は、高齢男性におけるテストステロン値の低さとアルツハイマー病のリスクとの関連性について、初めてのメタ解析である。メタ解析には、高齢男性5251例、アルツハイマー病240例を対象とした7件の前向きコホート研究が含まれた。メタアナリシスは、単一の研究に比べて、複数の研究のデータをプールすることで統計的な力を向上させることができ、テストステロン値の低下が高齢男性のアルツハイマー病リスクに与える影響をより正確に評価することができるという利点がある。本研究では、7つの前向きコホート研究のメタアナリシスの結果を示した。このメタ解析の結果、血漿中テストステロン値の低さは高齢男性のアルツハイマー病リスクの増加と有意に関連しており、テストステロンが高齢男性の認知機能に重要な役割を果たしていることが示唆された。

メタアナリシスでは、2050年には世界的に研究が省略されると推定されている[2]。したがって、アルツハイマー病のリスクを低減するためには、いくつかの修正可能な危険因子を見つけ出し、効果的な介入策を確立することが急務である[2]。我々のメタアナリシスでは、テストステロン値の低さとアルツハイマー病リスクの増加との間に強い関連性があることが示されており、テストステロン値が低い人はアルツハイマー病発症のリスクが高いことが示されている。したがって、血清テストステロン値が低い高齢者は、認知機能障害やアルツハイマー病のリスクを低減するために、より集中的な介入が必要になるかもしれない。

我々のメタアナリシスの所見は、臨床的に重要な意味を持っている。低テストステロンレベルはアルツハイマー病リスクの危険因子であるため、低テストステロンレベルの男性にテストステロンを補充することは、アルツハイマー病の発症を予防または遅延させることに役立つかもしれない。現在、テストステロンの補充が高齢男性の機能的な可動性と認知に及ぼす影響を評価するために、いくつかの臨床試験が行われている[13, 28]。しかし、テストステロン補充が高齢男性の認知機能に及ぼすと考えられる効果については、まだ結論が出ていない[13, 28]。テストステロン補充が高齢男性の認知機能低下を改善し、アルツハイマー病を予防できるかどうかを評価するためには、大規模なプラセボ対照試験が緊急に必要である。

考慮すべきいくつかの限界があった。第一に、主な制限は、含まれている研究からの個々の参加者のデータが不足していたことである。これらの研究では、テストステロン値の低さの定義に明らかな違いがあった[17-22, 27]。さらに、調整分析に用いられた交絡因子も含まれた研究間で異なっていた（表1）。個々の参加者のデータをメタ解析することで、これらの研究間の異質性の影響を減少させることができ、アルツハイマー病の発症におけるテストステロンの役割についてより詳細な分析を行うことができる[29]。第二に、ベースラインのテストステロン値の低さがアルツハイマー病リスクに及ぼす影響を修正するもう一つの重要な要因は、追跡調査中のテストステロン値の変化であった。これらの研究では、フォローアップ期間中のテストステロン値の変化を調整した推定値は得られていない。第三に、テストステロン値の低さとアルツハイマー病との関係については、対象となる研究がまだ限られている。したがって、低テストステロン値とアルツハイマー病リスクの関係をさらに評価するためには、より多くの研究が必要である。最後に、メタアナリシスで得られた知見は、すべての民族集団に一般化されていない可能性がある。太字1に示したように、すべての研究はヨーロッパかアメリカで行われたが、アジア人を対象とした研究はなかった。人種別のアルツハイマー病とテストステロン値の関係については、対象となった研究が限られているため、不明な点が多い。人種別の関係をさらに調べるためには、より多くの研究が必要である。

以上のことから、テストステロン値の低さは高齢男性におけるアルツハイマー病リスクの増加と有意に関連しており、テストステロン値の低さは高齢男性における認知機能の低下の危険因子であることが示唆された。テストステロン値と高齢男性におけるアルツハイマー病リスクとの関連をさらに明らかにするためには、より前向きでデザイン性の高いコホート研究が必要である。さらに、テストステロンレベルが低い男性へのテストステロン補充が高齢男性の認知機能低下を改善するかどうかを評価するために、大規模なプラセボ対照試験が緊急に必要である。