High fitness levels, frequent sauna bathing and risk of pneumonia in a cohort study: Are there potential implications for COVID‐19?
初版： 2021年1月10日
要旨
背景
重度の肺炎を呈する呼吸器感染症であるCOVID-19のリスクに対して、習慣的な身体活動と受動的な温熱療法が保護的な役割を果たす可能性については、現在も議論が続いている。これらの仮定される役割を探るために、我々は、募集時の42～61歳の男性2275人を対象としたプロスペクティブ・コホート研究において、心肺体力（CRF）およびサウナ浴（FSB）の頻度と肺炎リスクとの独立した、および共同の関連を評価した。
材料と方法
ベースラインで客観的に測定された心肺体力と自己申告によるサウナ入浴習慣を評価した。心肺体力は低・高（中央値カットオフ)サウナ浴は低・高（それぞれ1週間に1回以下、2～7回と定義）に分類した。肺炎の発症については、多変量調整したハザード比（HR）と信頼区間（CI）を算出した。
結果
追跡期間中央値26.6年の間に529例の肺炎が発生した。心肺体力の高値と低値を比較すると、肺炎の多変量調整HR（95%CI）は0.75（0.61～0.91）であった。サウナ浴が高い人と低い人を比較すると、対応するHRは0.81（0.68-0.97）であった。低心肺体力および低サウナ浴の男性と比較して、高心肺体力および低サウナ浴、低心肺体力および高サウナ浴、および高心肺体力および高サウナ浴の肺炎の多変量調整HRは、それぞれ0.88（0.65-1.20）,0.89（0.71-1.13）,0.62（0.48-0.80）であった。
結論
一般的な白人男性の集団では、高いフィットネスレベルと頻繁なサウナ浴の組み合わせは、それぞれの方法のみの場合と比較して、将来の肺炎リスクを大幅に低下させることと関連している。これらの知見がCOVID-19疾患やその重症度の変化に与える影響については、研究が必要である。
1 はじめに
肺炎の感染は、下気道が感染性微生物（ウイルスや細菌）の侵入を受ける複雑な炎症過程の結果として起こる。肺炎を引き起こす主な危険因子には、喫煙、肥満、低体重、過度のアルコール摂取、喘息、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患、腎臓疾患、肝臓疾患などの併存疾患がある1。最大酸素摂取量（VO2max）で測定される心肺体力（心肺体力）は、習慣的な心肺活動の指標であり、有酸素運動能力を評価するためのゴールドスタンダードと考えられている4。心肺体力は、一般的な集団環境において、主要な血管系および非血管系アウトカムのリスク低下と一貫して独立して関連していることが示されている5-7 。最近のプロスペクティブな疫学的評価では、心肺体力の上昇が肺炎やその他の呼吸器疾患のリスク低下と関連していることが示されている8。9 サウナ浴はフィンランドで一般的に行われている受動的な温熱療法であり、快楽とリラクゼーションを目的として行われているが、肺炎などの呼吸器疾患のリスクの低下など、いくつかの健康上の利点10-13に関連している14, 15。心肺体力とサウナ浴の頻度（サウナ浴）が心血管系の転帰と全死亡のリスクに与える共同の影響についての最近の評価では、高心肺体力とサウナ浴の頻度が、それぞれの暴露のみの場合と比較して、これらの転帰に対してより強い長期的な保護をもたらすことが示されている16, 17。
全体的なエビデンスを踏まえ、我々は、高心肺体力と頻繁なサウナ浴の組み合わせは、それぞれの方法のみの場合と比較して、肺炎予防に大きな効果があるのではないかと仮説を立てた。白人男性2275人の集団ベースの前向きコホートを用いて、肺炎発症リスクに対する心肺体力とサウナ浴の併用効果を評価した。2つの暴露を直接比較できるようにするために、我々はまず、同じ参加者において心肺体力とサウナ浴の肺炎リスクに対する別々の関連を評価した。
2 方法
本研究の報告は、幅広いEQUATORガイドライン18に準拠し、疫学における観察研究の報告に関するSTROBE（STrengthening the Reporting of OBservational studies in Epidemiology）ガイドラインに準拠して実施された（）。今回の解析の参加者は、クオピオ虚血性心疾患（KIHD）危険因子研究の一部であり、1984年3月から 1989年12月の間にベースライン検査が実施された42～61歳の中年男性の代表的なサンプルで構成される進行中の集団ベースのプロスペクティブコホート研究である19。最大酸素摂取量（VO2max）によって測定される心肺体力は、サイクルエルゴメーター運動試験中に呼吸ガス交換分析装置（Medical Graphics、MCG）を用いて評価された20 ベースラインの週当たりのサウナ習慣は、自己記入式の質問票によって評価された12。肺炎症例の診断は、臨床で使用されている国際疾病分類コードに基づいて資格を有する医師が行った8）肺炎のハザード比（HR）と95%信頼区間（CI）は、Cox比例ハザードモデルを用いて算出した。過去の報告16,17との整合性を保つため、心肺体力は心肺体力の中央値のカットオフ値に基づいて低心肺体力と高心肺体力に分類され、サウナ浴は低サウナ浴と高サウナ浴に分類された（それぞれ週1回以下のサウナセッションと週2～7回のサウナセッションと定義された）。心肺体力とサウナ浴の肺炎リスクとの複合関連は、低心肺体力と低サウナ浴、高心肺体力と低サウナ浴、低心肺体力と高サウナ浴、高心肺体力と高サウナ浴の4つの組み合わせに基づいた。すべての統計解析はStataバージョンMP 16（Stata Corp）を用いて行った。
3 結果
ベースライン時の試験参加者の平均年齢（標準偏差、SD）は53歳（5歳）であった。心肺体力の平均（SD）は30.3（8.0）ml/kg/min、サウナ浴の中央値（四分値間範囲、IQR）は週2回（1-2回）であった（表1）。中央値（IQR）26.6年（17.4～31.0）の追跡期間中に、合計529例の肺炎発症例が記録された（年間罹患率9.89/1000人年、95%信頼区間9.08～10.77）。心肺体力が低い男性と比較して、心肺体力が高い男性は、潜在的交絡因子（年齢、BMI（body mass index)喫煙状況、収縮期血圧（SBP)2型糖尿病の既往、冠動脈性心疾患の既往、喘息の既往、慢性気管支炎の既往、結核の既往、アルコール消費量、社会経済状態（SES)身体活動、高感度C反応性蛋白（hsCRP）0.74（95%CI:0.74）を調整した後、肺炎リスクの低下と関連していた。 74（95%CI:0.61-0.90）であり、これはサウナ浴をさらに調整しても変化しなかった（表2）。上記のように潜在的交絡因子を調整すると、高サウナ浴は低サウナ浴 0.79（95%CI:0.66-0.94）と比較して肺炎リスクの低下と関連しており、心肺体力を追加調整しても同様であった（表2）。
表1 試験参加者のベースライン特性
| 特徴 | 平均（SD）または中央値（IQR）またはn（％） |
|---|---|
| 心肺フィットネス（ml / kg / min） | 30.3（8.0） |
| サウナ入浴の頻度（セッション/週） | 2（1‐2） |
| アンケート/一般的な条件 | |
| 年齢（y） | 53（5） |
| アルコール消費量（g /週） | 32.0（6.4‐92.5） |
| 2型糖尿病の病歴 | 79（3.5） |
| 現在の喫煙 | 714（31.4） |
| CHDの歴史 | 538（23.7） |
| 喘息の病歴 | 76（3.3） |
| 慢性気管支炎の病歴 | 164（7.2） |
| 結核の病歴 | 86（3.8） |
| 物理的測定 | |
| BMI（kg / m 2） | 26.9（3.5） |
| SBP（mmHg） | 134（17） |
| DBP（mmHg） | 89（10） |
| 身体活動（KJ / d） | 1208（626‐1991） |
| 社会経済的地位 | 8.42（4.24） |
| 脂質マーカー | |
| 総コレステロール（mmol / L） | 5.91（1.07） |
| HDL-C（mmol / L） | 1.29（0.30） |
| 代謝および炎症マーカー | |
| 空腹時血糖値（mmol / L） | 5.33（1.19） |
| C反応性タンパク質（mg / L） | 1.24（0.69‐2.37） |
- 略語：BMI、ボディマス指数; CHD、冠状動脈性心臓病; DBP、拡張期血圧; GFR、糸球体濾過率; HDL-C、高密度リポタンパク質コレステロール; SBP、収縮期血圧; SD、標準偏差。
表2. 心肺フィットネスとサウナ入浴の頻度と肺炎のリスクとの関連
| ばく露カテゴリー | イベント/合計 | モデル1 | モデル2 | モデル3 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| HR（95％CI） | P値 | HR（95％CI） | P値 | HR（95％CI） | P値 | ||
| 心肺体力（ml / kg / min） | |||||||
| 低心肺体力 | 302/1138 | ref | ref | ref | |||
| 高心肺体力 | 227/1137 | 0.61（0.51〜0.73） | <.001 | 0.74（0.61‐0.90） | .002 | 0.75（0.61〜0.91） | .003 |
| サウナ入浴の頻度（セッション/週） | |||||||
| 低サウナ浴 | 196/800 | ref | ref | ref | |||
| 高サウナ浴 | 333/1475 | 0.72（0.60〜0.86） | <.001 | 0.79（0.66‐0.94） | .01 | 0.81（0.68‐0.97） | .02 |
| 心肺体力（ml / kg / min）とサウナ入浴の頻度（セッション/週）の組み合わせ | |||||||
| 低心肺体力および低サウナ浴 | 116/448 | ref | ref | NA | |||
| 高心肺体力および低サウナ浴 | 80/352 | 0.71（0.54‐0.95） | .02 | 0.88（0.65‐1.20） | .42 | NA | |
| 低心肺体力および高サウナ浴 | 186/690 | 0.81（0.65〜1.03） | .08 | 0.89（0.71‐1.13） | .35 | NA | |
| 高心肺体力および高サウナ浴 | 147/785 | 0.48（0.37‐0.61） | <.001 | 0.62（0.48‐0.80） | <.001 | NA | |
注意
- モデル1：年齢に合わせて調整。
- モデル2：モデル1プラスボディマス指数、喫煙状態、収縮期血圧、2型糖尿病の病歴、冠状動脈性心臓病の病歴、喘息の病歴、慢性気管支炎の病歴、結核の病歴、アルコール消費、社会経済的状態、身体活動高感度のC反応性タンパク質。
- モデル3：モデル2に加えて心肺体力用のサウナ浴およびサウナ浴用の心肺体力。
略語
CI，信頼区間;心肺体力，心肺体力;心肺体力のカットオフは中央値に基づいた
サウナ浴，サウナ浴の頻度;HR，ハザード比;NA，該当しない;ref，参考
心肺体力およびサウナ浴と肺炎リスクとの共同関連を評価したところ、累積ハザード曲線では、心肺体力が高くサウナ浴が高い参加者では、他のグループと比較して肺炎リスクが低下していることが示された（対数順位検定のP値＜0.001,全例、図1）。低心肺体力＆低サウナ浴の男性と比較して、高心肺体力＆低サウナ浴群、低心肺体力＆高サウナ浴群、高心肺体力＆高サウナ浴群の肺炎の多変量調整HR（95%CI）は、それぞれ0.88（0.65～1.20）,0.89（0.71～1.13）,0.62（0.48～0.80）であった。
図1 心肺体力およびサウナ浴の共同カテゴリーに応じたフォローアップ期間中の肺炎の累積Kaplan-Meier曲線
心肺体力、心肺体力;サウナ浴、サウナ入浴頻度
4 考察
フィンランド人男性の一般集団において、ベースラインレベルの心肺体力とサウナ浴の増加がそれぞれ将来の肺炎リスクの低下と関連していることが示された。これらの関連は、それぞれの曝露と同様に、いくつかの確立された危険因子および新たに出現した危険因子とは独立していた。高レベルの心肺体力と高レベルのサウナ浴の併用曝露では、各モダリティの単独曝露と比較して、肺炎のリスクが大幅に低下した。高心肺体力と低サウナ浴の組み合わせと低心肺体力と高サウナ浴の組み合わせには関連性を示す証拠はなかった。これは、一方の曝露が他方の曝露よりも強いリスク指標ではなく、またその逆でもあるが、両方とも転帰に相乗効果があることを示唆している。これらの所見は、心肺体力とサウナ浴が血管の有害転帰や全死亡率に関連しているというこれまでの知見と一致している16, 17。
また、身体活動 は、細菌やウイルス感染による感染症のリスクを軽減する免疫機能補助剤としても注目されている2 。身体活動 と自己申告による上気道感染症の発生率、期間、重症度の低下との間には、用量反応関係に関する疫学的証拠が多数存在する2 。身体活動の保護効果（心肺体力で測定）の根底にある潜在的な作用機序には、肺の炎症を抑制するだけでなく、血液中の免疫系マクロファージや主要な免疫系細胞の抗原活性を刺激することが含まれている2。頻繁にサウナに入ることで、(a)病原体の直接的な抑制、(b)免疫システムの自然免疫と適応免疫の両方を高める、(c)炎症反応の抑制、(d)肺機能の改善や肺うっ血の減少などの肺組織への直接的な効果により、ウイルスや細菌感染によって引き起こされる一般的な風邪や肺炎などの呼吸器感染症のリスクを減らすことができる28-30。
肺炎リスクに対する心肺体力とサウナ暴露の関連性の根底にある類似の機序的経路の証拠は、肺炎リスクに対する両者の相乗効果を確認しているようである。高いフィットネスレベルと頻繁なサウナ浴は、それぞれ単独の場合と比較して、より多くの肺炎予防効果をもたらす。コロナウイルス感染症2019（COVID-19）は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS CoV-2）によって引き起こされる新規の呼吸器感染症である。COVID-19患者の大多数は発熱、咳、筋肉痛などの軽度の症状を示するが、少数の患者は重度の肺炎、肺外症状、死亡へと進行する32-35。肺炎やCOVID-19などの呼吸器疾患は、喫煙、肥満、過度のアルコール摂取、併存疾患などの共通の危険因子を共有している37, 38。定期的な身体活動と受動的温熱療法の強力な免疫機能刺激としての役割、ウイルス感染からの保護を提供し、炎症を軽減する能力については、豊富な証拠がある。さらに、SARSのCoV-2は熱に非常に敏感であることから、フィンランド式サウナなどの受動的温熱療法をCOVID-19の予防や重症化の予防に用いることが示唆されている40 。感染リスクや予後を変化させるために、身体活動と受動的温熱療法の組み合わせの確かな有効性を確認するためには、無作為化臨床試験が必要である。
この評価のいくつかの長所は、フィンランドの一般的な中高年男性集団の代表者である男性の新規性、特徴的なサンプル、呼吸ガス分析を用いた心肺体力の客観的評価、コホートの長期追跡調査、潜在的な交絡因子の包括的なリストの調整などである。限界には、サウナ入浴頻度の評価に自己申告の質問票を使用したことが含まれており、これは誤分類バイアスの可能性をもたらした可能性がある;所見を女性や他の集団に一般化することができない;逆因果関係や残留交絡因子のようなバイアスの可能性があった。暴露の評価はベースライン値に基づいており、回帰希釈バイアスのリスクがある可能性があるが、サウナ入浴習慣の再現性研究では、サウナ入浴習慣はフィンランドの個人内で数年間にわたってかなり一貫している可能性があることが示されている41 。最後に、特定のタイプの肺炎に関するデータが不足していることによるバイアスや、診断されていない肺炎や医療施設で治療を受けていない症例（自宅で治療を受けた症例など）を除外することによる肺炎発生率の過小評価の可能性もある。肺炎が疑われる症例は、自己投薬に頼るのではなく、医療機関に報告することになるが、コホートの年齢層を考慮すると、これは最小限にとどまるであろう。
5 結論
一般的な白人男性の集団では、高いフィットネスレベルと頻繁なサウナ浴の組み合わせは、それぞれの方法のみの場合と比較して、将来の肺炎のリスクを大幅に低下させることと関連している。SARSのCoV-2感染またはその重症度を変化させる上でのこれらの知見の意味合いは研究に値する。