Gut Microbiome May Help or Hinder Defenses Against SARS-CoV-2
微生物群集の健康状態はCOVID-19の重症度と関連しているが、その関係が因果関係にあるかどうかはまだ明らかになっていない。
ビアンカ・ノグラディ
2021年8月31日
SARS-CoV-2が世界中で猛威を振るった当初は、主に呼吸器系に影響を与えると考えられていた。しかし、このウイルスは、消化器系やその共生細菌など、より広範囲に影響を及ぼすことがすぐに明らかになった。
香港中文大学の腸内細菌叢研究センターに所属する消化器内科医のシュー・ウンは、この事実に驚きを隠せなかった。「これまでにも、感染症患者をはじめとするさまざまな疾患で、腸内細菌叢の障害がかなり多く見つかっていました。COVID-19の患者も同様でした。かなりの割合の人が、下痢や腹痛などの腸の症状を呈していました」。
ある初期の研究では、SARS-CoV-2の感染が確認された患者の約20%に胃腸症状があることが示唆されていた。その研究では、COVID-19感染者の糞便中にウイルスのRNAが排出されていることがわかり、これもウイルスが腸内に侵入していることを示す手がかりとなった。
それ以来、研究者たちは、腸内細菌の構成のパターンを特定していた。これは、多様性と有益な細菌が失われ、悪玉菌が増加している「ディスバイオシス」と呼ばれる状態で、COVID-19の転帰の悪さと回復の遅さに関連している。この研究はまだ始まったばかりであるが、腸内細菌叢の変化は、COVID-19による転帰の悪化のリスクを患者に示す可能性があり、また、その構成を変化させることで、患者が重篤な疾患を回避できる可能性もあると、この研究の支持者は述べている。
マイクロバイオームとCOVID-19の関係
SARS-CoV-2は、アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）と呼ばれる一種の受容体を介して宿主の細胞に侵入する。ACE2は、腸内を含む体内のさまざまな細胞に存在しており、その産生は腸内細菌叢と関連しているという研究結果がある。ヒューストンにあるベイラー医科大学の微生物学者であるTao Lin氏は、「ACE2受容体は、何らかの形で微生物叢を制御しており、感染症によって腸内システムの調節が乱れ、それが微生物叢の異常を引き起こしています。」と述べている。
例えば、腸は人体最大の免疫器官であると言われている。オーストラリアのシドニーにあるUNSWマイクロバイオーム研究センターの医学者であるファティマ・エル・アサドは、「マイクロバイオームには、健康な細菌（善玉菌）と病原菌（悪玉菌）の両方が含まれている。「善玉菌がいないと特定の病気が現れたり、悪玉菌が多いとその病気が現れたりすることがわかっています」とエル・アサドは言う。
しかし、マイクロバイオームの健康は、ある特定の種が増えたり減ったりするような単純なものではない。「これらの微生物は孤立して生きているわけではなく、コミュニティと連携して活動しています。」「ホメオスタシスを維持しようとしているようなものです」
腸内細菌叢が宿主の健康にどのような影響を与えるのかはまだ完全には解明されていないが、そのメカニズムの一つとして、細菌が放出する代謝物と呼ばれる物質が考えられると、ニューヨーク大学医学部の微生物学者であるケン・キャドウェル氏は言う。
カドウェルは、「その代謝物自体が他の臓器や組織に到達する可能性があります」と言う。特に、免疫系に大きな影響を与えているようである。「マイクロバイオームは、免疫刺激性の製品を提供しています。代謝副産物や細菌の細胞壁成分を作り、それが免疫反応を引き起こします。」
2019年の研究では、既存のインフルエンザ抗体が少ない健康なヒトのボランティアに、腸内細菌叢を乱す抗生物質を投与した後、インフルエンザワクチンを投与することでこのことを説明した。対照群と比較して、抗生物質を投与された人は、インフルエンザワクチンに対する免疫反応が著しく低下していた。カドウェルは、「実際に肺にウイルスが感染したわけでもないのに、マイクロバイオームを減少させる効果が見られました。これはかなり印象的な結果です」
逆に、病原体が侵入したときに腸内細菌叢のホメオスタシスがどうなるかを調べている研究者もいる。Siew Ng氏らは 2020年3月に香港でSARS-CoV-2感染の第一波が発生した際、SARS-CoV-2に陽性反応が出た患者15人の腸内細菌叢を分析した。患者が退院するまで、毎週2～3回の糞便サンプルを採取した（当時の香港では、SARS-CoV-2に陽性反応が出た場合、症状にかかわらず入院が義務づけられていた）。
研究チームは、すべてのCOVID-19患者の腸内では、健康な対照群と比較して、Clostridium hathewayi、Actinomyces viscosus、Bacteroides nordiiなどの病原性細菌種が増加し、Faecalibacterium prausnitzii、Lachnospiraceae bacterium、Eubacterium rectale、Ruminococcus obeumなどの有益な細菌種が減少していることを発見した。入院中に抗生物質で治療を受けたCOVID-19患者では、有益な細菌の群集がさらに減少し、病原性細菌の数も増えていた。
腸内細菌叢の異常は、患者がSARS-CoV-2感染から解放された後も持続し、最も重要なことは、健康な対照群と比較した微生物叢の違いの程度がCOVID-19の重症度と相関していたことである。
この結果は、COVID-19患者100人を対象とした大規模な研究でも確認されている。また、この研究では、微生物の異常に関連する生理学的特徴をさらに詳しく調べ、善玉菌種が少ない人は、炎症に関連するサイトカインと呼ばれるシグナル分子のレベルが高いことがわかった。
研究チームは、一部の患者を6〜12カ月間追跡調査した結果、COVID-19に関連した細菌叢の異常は長く続くことがわかった。「興味深かったのは、腸内細菌叢の異常が持続している人は、症状がより持続している、いわゆるLong-COVIDと呼ばれる人たちだということです」とNgは言う。一方、COVID-19から完全に回復した人は、この病気を経験したことのない人と同様の腸内細菌叢プロファイルを示している。「このことは、おそらく、腸内細菌の異常が、我々が目撃した結果や症状の一部に寄与しているというシグナルを示していると思う」と彼女は言う。
カドウェルらの最近の研究では、SARS-CoV-2に感染すると、マウスの腸内細菌叢が変化することが明らかになった。また、COVID-19の患者101人の糞便サンプルを分析したところ、細菌種の多様性が低いなど、細菌のメイクアップに同様のディスバイオシスが見られたという。特に、二次的な血流感染症を発症した患者ではその傾向が強かった。
インドのブバネスワルにある国立科学教育研究機関の生理学者Asima Bhattacharyya氏らは、腸内細菌の異常がCOVID-19現象である「サイレント低酸素症」に寄与していると指摘している。研究者らは、先月発表したオピニオン記事の中で、「善玉」腸内細菌が放出する短鎖脂肪酸の1つである酪酸が脳内の神経伝達物質と相互作用するため、COVID-19の発症時に酪酸がないと、患者が低酸素症などの疾患症状を意識しなくなるのではないかという仮説を立てている。Bhattacharyya氏は、「おそらく、腸内細菌と脳機能、脳神経化学、神経伝達物質の組成との間には、非常に強い相関関係があり、我々の周りで起こっているさまざまな変化に脳が実際に反応するようになっているのでしょう」と語る。
因果関係の問題
しかし、これまでに行われたSARS-CoV-2と腸内細菌叢の異常との関連性を示すヒトの研究では、患者の腸内細菌叢はウイルスに感染した後にしか採取されていない。このため、既存の腸内細菌叢の異常がCOVID-19の重症化に寄与しているのか、それともCOVID-19が腸内細菌叢の異常の原因となっているのかという疑問が生じる。イスラエルのワイツマン科学研究所の免疫学者Eran Elinav氏は、「鶏と卵」のような問題だと言う。
現在、糖尿病、肥満、高血圧の人は、COVID-19が重症化するリスクが高いことがよくわかっている。また、これらの疾患は、腸内細菌の健康状態が良くないことと関連しており、この関連性を説明できる可能性がある。
また、重症のCOVID-19患者は抗生物質による治療を受ける可能性が高く、それが腸内細菌叢をさらに乱す原因になっている可能性もある（Ngの研究）。エリナブは、「ウイルスの感染力や発病力が、腸内細菌叢によって実際に影響を受けるかどうか、つまり因果関係の問題はまだ解決していないと思います」と述べている。
ウンらは、この問題を独自の動物実験で解明したいと考えている。COVID-19の前後で腸内細菌叢を分析し、既存の腸内細菌叢の異常がCOVID-19の重症化につながるのか、あるいはSARS-CoV-2が腸内細菌叢を変化させ、それがCOVID-19の結果を予測させるのかを調べている。
マイクロバイオームの治療
SARS-CoV-2感染が腸内細菌叢の乱れを引き起こしているかどうか、あるいは悪化させているかどうかにかかわらず、COVID-19患者の腸内細菌叢を改善することで、例えば有益な細菌の数や多様性を高めることで、COVID-19の症状も改善する可能性があると考えられる。
クロストリジウム・ディフィシル感染症の患者に見られるような重度の腸内細菌異常に対する治療法の一つとして、健康なドナーからの糞便微生物の移植がある。この方法がCOVID-19の治療法として主流になる可能性は低いが、COVID-19と診断された患者の善玉菌の数を増やし、おそらくこの疾患による重篤な転帰を回避するために使用できる、より簡便なアプローチも存在すると考えられる。
COVID-19患者の腸内細菌叢を改善することで、例えば、善玉菌の数や多様性を高めることで、COVID-19の症状も改善する可能性がある。
まず、カドウェルは、抗生物質が腸内細菌叢を狂わせる可能性があるという証拠を踏まえ、抗生物質の使用をより慎重に行うべきだと主張している。「現場の医師を批判するつもりはないが、特に危機的な状況下では、他に何も効果がないと感じたときに抗生物質を過剰に処方したくなるものである。
El-Assaad氏は、より介入的なアプローチとして、有益な腸内細菌を含むプロバイオティクスを使用することが考えられると言う。Ng氏らは、数千人のデータをもとに開発したプロバイオティクスとプレバイオティクスの処方を用いて、COVID-19患者の善玉腸内細菌レベルを高めることを目的としたパイロット試験をすでに実施している。その結果はまだ発表されていないが、Ng氏によると、特別に処方されたプロバイオティクスを投与された25人の患者（約3分の2が軽症、約3分の1が中等症から重症）は、標準的な治療を受けた30人の対照群に比べて、腸内の善玉菌のレベルが高く、COVID-19から完全に回復する可能性が高く、血液中の炎症分子のレベルも低かったとのことである。現在、より大規模な対照臨床試験が行われており、この処方の特許を感染したバイオテック社の非常勤科学共同設立者であるウン氏は、試験がうまくいけば、「COVID-19で減少することが知られている有益な腸内細菌種を強化することで、感染症を軽減する極めて安全で斬新な方法になるかもしれません」と語っている。
COVID-19と腸内細菌叢の相互作用には別の側面もある。パンデミックによる行動や食生活の変化が、腸内細菌叢を変化させている可能性もある。「衛生習慣は大きく変化しました」とElinav氏は語る。「我々が清潔さを保とうとしていることは、COVIDにとっては良いことでありますが、マイクロバイオームにとってはどうかわかりません」と彼は言う。
また、ロックダウン中は、炭水化物の多い「コンフォートフード」を食べる機会が増え、新鮮な果物や魚を食べる機会が減ることが示唆されている。このような食生活の変化は、腸内細菌群に影響を与える可能性がある。また、ストレスを感じながら、食事量や運動量が減ることもある。一方、外出禁止期間中は、家庭での料理が増えたためか、より健康的な食事をし、運動量も増えたという人もいる。いずれにしても、「このような（COVIDによる食生活や行動の変化が）将来の健康に影響を与えるかどうかは、我々の多くが研究しようとしている、未解決で魅力的な問題です」とエリナブは言う。