COVID-19患者におけるヨーグルト由来の生理活性ペプチドとプロバイオティクスの理論的効果-ナラティブレビューと仮説

強調オフ

微生物叢(免疫)腸内微生物叢

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Theoretical benefits of yogurt-derived bioactive peptides and probiotics in COVID-19 patients – A narrative review and hypotheses

概要

現在、世界ではコロナウイルス19型(COVID-19)が猛威を振るっている。COVID-19の重症度は、感染者によって大きく異なり、危険因子の認識も高まっている。観察研究では、発酵食品を摂取している集団ではCOVID-19の重症度が低いことが示唆されていたが、食事の役割を調べた対照研究はなかった。発酵乳製品であるヨーグルトには、COVID-19の発現や転帰に有益な役割を果たす可能性のある生理活性ペプチドやプロバイオティクスが含まれているという興味深い特性がある。ヨーグルトに含まれるペプチドは、アンジオテンシン変換酵素阻害作用、ブラジキニン増強作用、抗ウイルス作用、抗炎症作用、抗血栓作用、抗酸化作用などを担っている。これらのペプチドの種類と活性は、そのアミノ酸配列、ヨーグルト製造に使用されるプロバイオティクス、腸内消化に応じて大きく異なる。さらに、ヨーグルトに使用されるプロバイオティクスは、直接的なアンジオテンシン変換酵素阻害作用、抗ウイルス作用、免疫力向上作用を示す。COVID-19の発症には、アンジオテンシンIIの蓄積とブラジキニンの欠乏が関与していることから、ヨーグルトの生理活性ペプチドは有益な可能性があると考えられる。したがって、ヨーグルトの摂取がCOVID-19の症状や転帰に果たす役割を正確に評価するための疫学調査や無作為化比較臨床試験を奨励すべきである。

キーワード

アンジオテンシン変換酵素、生理活性ペプチド、ブラジキニン、COVID-19,ヨーグルト

1. はじめに

2019年12月以降、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス-2(SARS-CoV-2)が世界中に蔓延し、生命を脅かす症状や死亡者を出している(Phan et al 2020)。2021年初頭には、コロナウイルス感染症2019(COVID-19)の大パンデミックにより、8200万人以上の感染者と120万人の死亡者が報告されている。並行して、危険因子、臨床症状、予防法、可能な抗COVID-19治療法を調査するために、非常に多くの研究が開始されている。SARS-CoV-2に感染した患者の症状としては、肺炎(Gattinoni et al 2020)内皮の損傷と凝固性亢進に関連した静脈血栓塞栓症(Voicu et al 2020)過剰な炎症状態である。2020)サイトカインストームを伴う過剰な炎症状態(Jamilloux et al 2020)免疫調節不全(Giamarellos-Bourboulis et al 2020)酸化ストレス(Dlgado-Roche and Mesta 2020)高血圧(Ruocco et al 2020)および新規発症の糖尿病(Yang et al 2010)。

COVID-19の症状には個人差があり、病気の重症度に影響を及ぼす個人のリスク要因が存在することが示唆されている(Rahman and Sathi, 2020)。年齢(Kang and Jung, 2020)性別(Jin et al 2020)その他様々な人口統計学的特徴(Nepomuceno er al)。 研究では、子供よりも大人の方が重症化のリスクが高いことが報告されている(Clark et al 2020,ZimmermannとCurtis 2020)。さらに、COVID-19の重症度の上昇に関連する健康状態として、肥満(Hamer et al 2020)糖尿病、免疫不全のリスクがある先行病変、慢性心血管系、腎臓系、呼吸器系の疾患(Centers for Disease Control and Prevention 2020)などが報告されている。

意外なことに、COVID-19変動の危険因子としての食生活を調査した研究は少ない。米国疾病対策予防センター(CDC)は、食事による補充はCOVID-19の予防や治療に直接的な役割を持たないとしており、したがって、ビタミンやミネラルが免疫系にモジュラー効果を及ぼす可能性があるため、特別な食事を推奨しているに過ぎない(米国疾病対策予防センター(CDC)2020)。興味深いことに、食習慣の違いは、COVID-19の地理的(Jayawardena and Misra, 2020)および致死率の変動に潜在的な役割を果たしているという仮説が立てられている(Bousquet et al 2020)。ブルガリア、ギリシャ、ルーマニア、トルコなどの特定の国におけるキャベツと発酵乳の消費は、死亡率の低下と関連している(Bousquet et al 2020,Fonseca et al 2020)。このような知見は、COVID-19の発現や転帰に影響を及ぼす可能性のある、発酵食品に含まれる抗酸化物質やアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害ペプチドの保護効果の可能性についての仮説を正当化するものであった。さらに最近では、505人の参加者を対象とした症例対照研究により、ドー(パン生地)とヨーグルトの摂取がCOVID-19の発症を抑制し、有意な保護的役割を果たすことが示唆された(オッズ比0.62,95%信頼度[0.44-0.87]および0.74[0.56-0.98]、それぞれ)(Mohseni et al 2021)。

多くの栄養素には、ACE阻害作用を持つ生理活性ペプチドが含まれている。このようなペプチドは、医薬品であるACE阻害剤の有効な代替品である(Fan er al)。 ほとんどの発酵乳製品は、製品の種類に応じて様々な効力を持つACE阻害活性を示す(Hernández-Ledesma et al 2004)。発酵乳製品であるヨーグルトには、COVID-19症状に有益な影響を与える有効な多機能を持つ生物活性ペプチドが他に類を見ないほど豊富に含まれている(del Contreras et al 2009,Donkor et al 2007,Guerin-Danan et al 1998)。プロバイオティクスヨーグルトには複数のACE阻害ペプチドが存在し、合成ACE阻害剤に匹敵する有効な効果を発揮する(Donkor er al)。 さらに、ヨーグルト産業で使用されるプロバイオティクスは、有益な免疫調節および抗ウイルス効果を持ち、COVID-19感染症の予防および緩和に役立つ可能性がある。ヨーグルトは他のどの乳製品よりも広く研究されているため、我々はCOVID-19の病因、発現、転帰を有益に変化させる可能性のあるヨーグルトの特性を検討し、関与する様々な生理活性ペプチドの特性、効力、安定性を報告することを目的とした。

3つの主要な電子データベース(Pubmed,Embase,Google Scholar)を用いて,1990/01~2020/12の期間に,以下のキーワード(”Yogurt “OR “Probiotics”)と(”COVID-19 “OR “SARS-Cov-2 “OR “Renin-angiotensin “OR “Kinin-kallikreine”)を用いて検索した。調査対象は,入手可能な英語の報告書(要旨またはフルテキスト)に限定した。COVID-19患者における病態生理学的メカニズムと潜在的利益に焦点を当てたすべての報告(原著論文および総説)を選択した。

2. 報告されているヨーグルトの健康効果

牛乳を発酵させて作られる乳製品であるヨーグルトには、乳糖を発酵させ(乳酸を生成)乳ペプチドやタンパク質に影響を与える乳酸菌(LAB)が含まれている(Algaron et al 2004)。乳製品であるヨーグルトには、カルシウム、マグネシウム、カリウム、亜鉛などの各種ミネラルや、ビタミンBなどのビタミン類が豊富に含まれている。興味深いことに、牛乳よりもヨーグルトの方がタンパク質、ビタミン、ミネラルの含有量が高いことが報告されており、高齢者の栄養状態や健康状態を改善し、おそらく健康で活発な加齢を実現する上でのヨーグルトの役割が支持されている(El-Abbadi er al 2014)。

ヨーグルトの発酵プロセスには複雑な反応が含まれ、その結果、酵素を含むさまざまな発酵副産物が生じる。酵素は、不活性な乳タンパク質(アルブミンやカゼインなど)を生理活性ペプチドに活性化し、非発酵乳製品にはない機能性をヨーグルトにもたらす(Donkor er al 2007)。ヨーグルト摂取による複数の栄養および健康上の利点は、降圧(del Contreras et al 2009,Hata et al 1996年)ACE阻害(Donkor et al 2007,Nielsen et al 2009年)免疫調節(Coste et al 1992年)抗炎症(Guerin-Danan et al 1998年、Yoon et al 2019年)抗酸化(Gjorgievski et al 2014,Lin and Yen、1999)など、これらの生理活性ペプチドに起因すると考えられている。2014,Lin and Yen、1999)抗血栓性(Rojas-Ronquillo et al 2012)血小板凝集抑制性(Jolles et al 1986)抗菌性(López-Expósito et al 2007)抗ウイルス性(Farnaud and Evans 2003)抗がん性(Rea et al 2018)抗糖尿病性(Barengolts et al 2019)食餌性窒素吸収調節作用(Gaudichon et al 1994)興味深いことに、ヨーグルトは上気道感染症への抵抗力を高めることが報告されており(de Araujo et al 2015,Fujita et al 2013,Guillemard et al 2010,Pu et al 2017,Y. Wangら。2016年)風邪やインフルエンザの予防(Lehtoranta et al 2014,Makino et al 2010,Y. Yamamoto et al 2019年)急性胃腸炎や下痢の治療(Dinleyici et al 2012,Szajewska et al 2013)などがある。

これらの報告された効果の多くは、COVID-19の患者管理に興味を持って現れる可能性がある。しかし、ヨーグルト由来の各ペプチドは、そのアミノ酸配列に応じて多機能な特性や活性を持っている(Meisel and FitzGerald, 2003, Tagliazucchi et al, 2015)。補足的な問題として、異なる種類のヨーグルトに基づいて健康効果が報告されていることがある。したがって、有用なペプチドを分離・同定し、その生理活性や薬力学の分子メカニズムを研究することは、潜在的な臨床応用を考える上で非常に重要である。

3. ヨーグルトの生理活性ACE阻害ペプチド

様々な種類のヨーグルトに由来する様々な生理活性ペプチドが分離され、配列が決定されている(表1 )。降圧作用のあるACE阻害ペプチドは、Val-Pro-Pro (VPP)、Ile-Pro-Pro (IPP)、Tyr-Pro、Lys-Val-Leu-Pro-Val-Pro-Gln、Thr-Tyr-Lys-Glu-Glu、Tyr-Gln-Glu-Pro-Val-Leu, Ser-Leu-Pro-Gln-Asn、Arg-Ile-Asn-Lys-Lys、Ala-Arg-His-Pro-His、Phe-Phe-Val-Ala-Pro(CEI5)Ala-Val-Pro-Tyr-Pro-Gln-Arg(CElβ7)Phe-Phe-Va1-A1a-Pro-Phe-Pro-G1u-Va1-Phe-G1y-Lys(CEI12)(Bousquet er al)。 , 2020,del Contreras et al 2009,Donkor et al 2007,Gobbetti et al 2000,Maeno et al 1996年、Maruyama et al 1985年、Mohanty et al 2016,Nagpal et al 2011,Nakamura et al 1995年、Seppo et al 2003,Tuomilehto et al 2004,J.Wang et al 2015,N.Yamamoto et al 1999)を含む。) これらの生理活性ペプチドはすべて、食品加工や胃腸の消化中に起こるカゼインの酵素分解に由来する(Lebrun et al 1995年、丸山 et al 1985)。これらのペプチドは、様々なACE阻害作用を示し、さらにブラジキニン増強作用などの別の降圧メカニズムを持っており、試験管内試験で測定されたACE阻害作用の有効濃度よりも低い濃度で降圧作用が発現することが示唆されている(Foltz et al 2007)。

表1 乳由来の主な生理活性ペプチドとその活性の報告
乳タンパク質 生物活性ペプチド配列 それらの生産に関与する酵素とLAB 報告された活動 参照
β-カゼイン Val-Pro-Pro Lactobacillus helveticus
Lactobacillus delbrueckiisspブルガリクス
Streptococcusthermophilus
ACE阻害
Ile-Pro-Pro ラクトバチルスヘルベティカス ACE阻害
Lys-Val-Leu-Pro-Val-Pro-(Glu) ラクトバチルスヘルベティカス ACE阻害
Asp-Lys-Ile-His-Pro-Phe、Tyr-Gln-Glu-Pro- Val-Leu ラクトバチルスラム
サスペプシン
ACE阻害
Tyr-Gln-Glu-Pro-Val-Leu-Gly-Pro-Val-Arg-Gly-Pro-Phe-Pro-Ile-Ile-Val ラクトバチルスカゼイシロタ ACE阻害トロンビン阻害
Leu-Asn-Val-Pro-Gly-Glu-Ile-Val-Glu Lactobacillus delbrueckiisubspブルガリクス ACE阻害
Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val ND ACE阻害
Leu-Asn-Val-pro-Gly-Glu-IleVal-Glu ND ACE阻害
Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val ND ACE阻害
Tyr–Gln–Glu–Pro–Val–Leu Lactobacillus delbrueckiisspブルガリクス
Streptococcusthermophilus
ACE阻害
Phe-Phe-Va1-A1a-Pro-Phe-ProG1u-Va1-Phe-G1y-Lys(CEI12) トリプシンとプロリン特異的エンドペプチダーゼ ACE阻害ブラジキニン増強
Phe-Phe-Val-Ala-Pro(CEl 5 トリプシンとプロリン特異的エンドペプチダーゼ ACE阻害ブラジキニン増強
Ala-Val-Pro-Tyr-Pro-Gln-Arg (CElβ7) ‘ トリプシンとプロリン特異的エンドペプチダーゼ ACE阻害ブラジキニン増強
Tyr-Pro-Phe-Pro-Gly-Pro-Ile ND オピオイドアゴニスト活性
ACE阻害免疫調節
Tyr-Gln-Gln-Pro-Val-Leu-Gly-Pro-Val-Arg ND ACE阻害
免疫調節
Tyr-Pro-Phe-Pro、Ala-Val-Pro-Tyr-Pro-Gln Arg、Thr-Thr-Met-Pro-Leu-Trp ラクトバチルスGG
ペプシンとトリプシン
オピオイドアゴニスト活性
ACE阻害免疫調節
k-カゼイン Ala–Arg–His–Pro–His Lactobacillus delbrueckiisspブルガリクス
Streptococcusthermophilus
ACE阻害
Val-Ile-Gly-Ser-Pro-Pro-Glu-Ile-Asn ラクトバチルスラクチスssp。クレモリス ACE阻害
Ser-Pro-Pro-Glu-Ile-Asn ラクトバチルスラクチスssp。クレモリス ACE阻害
Ala-Arg-His-Pro-His-Pro-His-Leu-Ser-Phe-met Lactobacillus delbrueckiisspブルガリクス 抗酸化活性
Met-Ala-Ile-Pro-Pro-Lys-Lys-Asn-Gln-Asp-Lys ND 抗血栓作用
Ser-Arg-Tyr-Pro-Ser-Tyr-OH ND オピオイド拮抗薬活性
αS1-カゼイン Thr-Thr-Met-Pro-Leu-Trp ND ACE阻害
免疫調節
Tyr-Lys-Val-Pro-Gln-Leu ND ACE阻害
Arg-Tyr-Leu-Gly-Tyr-Leu ND オピオイドアゴニスト活性
Tyr-Leu-Gly-Tyr-Leu-Glu ND オピオイドアゴニスト活性
Val-Ala-Pro-Phe-Pro-Glu-Val-Phe ペプシン ACE阻害
抗酸化活性
Arg-Tyr-Leu-Gly-Tyr ペプシン ACE阻害
抗酸化活性
αS2-カゼイン Tyr-Gln-Lys-Phe-Pro-Gln-Tyr ペプシン ACE阻害
抗酸化活性

ACE、アンジオテンシン変換酵素、LAB、乳酸菌、ND、not determined。

もともとACE阻害ペプチドは、蛇毒由来のブラジキニン増強ペプチド(BBP)が最初であった(Ondetti et al 1971)。その後、このようなペプチドは、ウシのカゼインから分離され、植物や他の食品タンパク質の間でも分離された(Yamamoto, 1997)。興味深いことに、蛇毒由来のBBPのアミノ酸配列は、不活性型としてカゼインタンパク質鎖中に同定されている。それらは典型的に、N末端にピログルタミン酸残基、C末端にプロリン残基を持つ、5〜13個のプロリンリッチなペプチドを含むことが示されている。7アミノ酸以上の長さのBPPは、プロリン残基を多く含み、C末端に特異的なトリペプチド配列(Ile-Pro-Pro)を示す(Ianzer et al 2004)。カゼイン由来のペプチドの中にプロリンを多く含むペプチドが存在することは、腸または消化管での加水分解がこれらのペプチドにブラジキニン増強作用を与えているという仮説を支持するものである。その後、ヨーグルトによるタンパク質分解が進むと、形成されたペプチドは、N-末端のピログルタミン酸の形成など、さらなる修飾を受けることになる(Pinto er al)。 ウシのカゼイン由来のACE阻害ペプチドは、蛇毒由来のBBPとC末端のアミノ酸配列(Pro-ProまたはAla-Pro)が共通しており、ACEとブラジキニンに対してほぼ同等の作用を示す(Maruyama er al)。

ACE阻害ペプチドのバイオアベイラビリティー、メカニズムおよび効力は、主にそのサイズと配列によって決定される(表1)。生理活性ペプチドのアミノ酸配列は、その効果を制御する(Hernández-Ledesma et al 2004)。カゼイン画分から生成された最も強力なACE阻害ペプチドで観察されたように、プロリン残基の豊富さは、生理活性ペプチドのACE阻害効果を高める(Otte et al 2007)。一般に、強力なACE阻害ペプチドは、C末端から3位、2位、1位にそれぞれ疎水性アミノ酸、正電荷アミノ酸、芳香族または環状アミノ酸残基が存在する(Hernández-Ledesma et al 2004)。ペプチドのC末端位置にロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、プロリンなどの疎水性アミノ酸が存在することは、そのACE阻害活性を予測させる(Tagliazucchi et al 2015)。C末端のトリペプチド残基は、その効力の決定に重要な役割を果たしている。芳香族アミノ酸およびイミノ酸プロリンは、ACEとの結合において最も有効なC末端アミノ酸であることが示されており、他のアミノ酸(例えば、ジカルボン酸残基)は弱い結合特性を示す(Cheung et al 1980)。注目すべきは、生理活性ペプチドもヨーグルト発酵に関与するLABによって配列や効果が異なることである(Hernández-Ledesma et al 2004)。主に関与するLABはLactobacillus bulgaricusとStreptococcus thermophilesである(Dellaglio, 1988)。その他のLactobacillus,Streptococcus,Leuconostoc,BifidobacteriumなどのLABは,それぞれのヨーグルトの特徴を出すために添加される。これらのプロバイオティクスは、直接的な抗酸化作用を持つだけでなく、炎症状態を改善したり、自然免疫を調節したりする可能性がある。

ACE阻害ペプチドのバイオアベイラビリティーと効力をコントロールするもう一つの主な要因は、腸内消化と消化管消化である。ACE阻害ペプチドは、腸管上皮を通過する前に、細胞性ペプチダーゼによって加水分解される可能性がある(Quirós er al)。 これらのペプチドにプロリン残基があると、酵素によるタンパク質分解に対する抵抗力が増す(Tauzin et al 2002)。N末端のTyrおよび/またはC末端のProを含む低分子ペプチドは、腸細胞のペプチダーゼに対する安定性が向上し、バイオアベイラビリティが向上することが示されている(Fan er al)。 また、消化は、より活性の高いペプチドの形成を促進することにより、ヨーグルト関連の有益な活性を変調させる可能性がある(Hernández-Ledesma et al 2004)。生体内でのペプチドの活性化または不活性化は、内因性の酵素によるタンパク質分解によって制御される。ペプチドの中には、生体内試験では強力だが試験管内試験では弱いものがあり、その逆もある(Yamamoto et al 1999)。タンパク質前駆体を含む食事の腸内ペプチダーゼを介した消化によるACE阻害ペプチドの生成については、模擬消化管液を用いた試験管内試験での研究(Manso and Lopez-Fandino, 2003, Savoie er al)。 これは、ラクトトリペプチドを強化したヨーグルトを摂取した後の血漿中のIle-Pro-ProおよびLeu-Pro-Proペプチドの増加で観察された(Lebrun et al 1995)。乳発酵に関与するプロバイオティクス菌はオリゴペプチドを産生し、ペプシンやトリプシンによるさらなる消化の後に生物活性ペプチドを生成する可能性がある(Rokka et al 1997)。最後に、カゼインから得られたACE阻害ペプチドの生体内試験での不活性化は、腸が破壊された場合に起こるため、そのような状況では血圧低下の危険性がある(FitzGerald et al 2004)。

4. COVID-19の病因とヨーグルトの生理活性ペプチドとの関係

SARS-CoV-2の細胞侵入は、スパイク受容体結合ドメインを介した宿主細胞膜のACE2タンパク質との相互作用によるものである(Walls et al 2020)。この相互作用により、ACE2のダウンレギュレーションが誘導される(Hoffmann et al 2020,Silhol et al 2020)。ACE2は、アンギオテンシンIIをアンギオテンシン1-7に変換するACEのモノカルボキシペプチダーゼ相同体である。ほとんどの研究は、ACE2のダウンレギュレーションが、機能不全によりアンジオテンシンIIの蓄積とアンジオテンシン1-7の欠乏をもたらすレニン-アンジオテンシン系に対する重要な逆調節作用を通じて、COVID-19の発現に寄与することを支持している(Gurwitz, 2020, Miesbach, 2020)。

対照的に、ACE阻害は、アンギオテンシンIIの合成とアンギオテンシン1-7の分解の減少をもたらす(Deddish et al 1998年、Kuba et al 2005)。心不全患者において、ACE阻害剤は炎症性サイトカインの産生を減少させ、その結果、免疫系に有益な効果をもたらすことが示されている(Gage et al 2004)。また、多変量傾向スコア回帰法を用いた集団ベースのコホート研究では、ACE阻害薬の先行投与が敗血症後の短期死亡率を大幅に低下させることが示されている(Hsu er al 2020)。最近では、メタアナリシスにより、COVID-19患者においても、ACE阻害剤の先行使用が同様に死亡率を低下させた可能性があると報告されている(Ghosal er al 2020)。

ACE2は、レニン・アンジオテンシン系とキニン・カリクレイン系の両方に影響を与える重要な役割を果たしているが、この後者の効果は一般的に省略されてきた(Sodhi et al 2018,van de Veerdonk et al 2020)。我々は最近、これらのシステムに対するCOVID-19関連の影響をレビューし、もし蛇由来のBPPが医薬品として入手可能で安全であれば、そのACE阻害作用とブラジキニン増強作用により、COVID-19患者の最適な治療法として作用する可能性があることを示した(Gouda and Mégarbane, 2020)。以上のように、ヨーグルト由来のペプチドの強力なACE阻害作用と提案されているブラジキニン増強作用により、これらの生理活性ペプチドはCOVID-19の病因とその有害な健康被害に対抗するために有効であると考えられる(図1)。

図1

SARS-CoV-2がレニン・アンジオテンシン系およびキニン・カリクレイン系に及ぼす影響の病理学的結果と、ヨーグルト由来の生理活性ペプチドが両系に及ぼす有益な作用と推定される。赤の矢印は阻害、青の矢印は増強を示す。ACE、アンジオテンシン変換酵素。

5. ヨーグルトのプロバイオティクスとCOVID-19患者における可能な効果

食品発酵中に生理活性ペプチドを産生する役割以外に、プロバイオティクスを日常的に摂取することは、アレルギーメカニズムを抑制し、免疫反応を高め、抗菌・抗ウイルス防御を刺激することで、人間の健康に有益であることが示唆されていた(Bustamante et al 2020)。死んだプロバイオティクス細胞の破片はさらに、直接的なACE阻害効果を発揮する(Miremadi er al)。 これらすべての利点は、プロバイオティクスが腸内細菌の生態系を調節し、その後、免疫系を調節する能力に起因している(Dargahi er al 2019)。例えば、プロバイオティクスはマクロファージと相互作用して、主要な抗ウイルスサイトカインであるインターフェロン-γの産生を刺激するインターロイキン-12の産生を促進する(de Roock et al 2011,Kitazawa et al 1994年、Kudva et al 2011)。さらに、Lactobacillus acidophilus、Lactobacillus delbrueckii subsp. Bulgaricus、Bifidobacterium bifidumを含むいくつかのプロバイオティクス菌株は、単球によるインターフェロン-αの産生を促進する(Kitazawa er al)。 興味深いことに、報告されているプロバイオティクスの免疫調節効果は、菌株特異的なものである(Wu er al 2019)。

プロバイオティクスは、呼吸器感染症の原因となるウイルスや細菌に対して強力な抗菌作用を示する(Kassaa, 2016)。52件の発表された研究のメタ分析では、プロバイオティクスが呼吸器感染症の予防に効果的に貢献するという証拠が強く支持された(Liu er al)。 また、23件の無作為化対照試験のメタ分析では、プロバイオティクスが小児の呼吸器感染症の重症度を有意に低下させることが支持された(de Araujo er al 2015)。プロバイオティクスは、実験モデルにおいて、インフルエンザA H1N1および呼吸器シンシチアルウイルスの予防および治療に有用であることが実証されている(Eguchi et al 2019,Kawase et al 2010)。プロバイオティクスの乳源を摂取すると、呼吸器感染症の発生率が有意に低下した(Makino et al 2010,Merenstein et al 2010,Shida et al 2017,Taipale et al 2011)。

SARS-CoV-2は、腸内・肺の微生物叢に影響を与える可能性がある(Kopel et al 2020,Xiao et al 2020)。有益な細菌のディスバイオシスと日和見病原体の増殖は、COVID-19の重症度と相関することが示されている(Tang et al 2020,Zuo et al 2020)。COVID-19患者は、BifidobacteriumやLactobacillusなどの様々なプロバイオティクス種の数が少ないことを特徴とする腸内微生物異常を呈している可能性があり、したがって、腸内フローラのバランスを回復し、SARS-CoV-2感染に関連するリスクを低減するためにプロバイオティクスの投与が必要になる可能性がある(Xu er al)。

プロバイオティクスは、消化管と肺の微生物叢を維持することで、COVID-19の予防と治療に役立つ可能性がある(Olaimat er al)。 プロバイオティクスを含む食事は、その構造、多様性および機能を含むGIマイクロバイオータを保存することにより、SARS-CoV-2感染または少なくとも合併症の発症を緩和する可能性がある(Gasmi er al 2020)。SARS-CoV-2感染を予防または緩和するために、プロバイオティクスの食事源として発酵食品を使用することが提案されている(Olaimat er al 2020)。COVID-19を治療または予防するためのプロバイオティクス関連の有効性を調査するいくつかの試験が現在進行中である(Infusino er al 2020)。

6. プロバイオティクスと生理活性ペプチドの直接的な抗ウイルス効果

SARS-CoV-2タンパク質のうち、スパイク糖タンパク質と3-chymotrypsin-like cysteine protease (3CLpro)は、それぞれウイルスの細胞侵入と複製に必要な最も重要なタンパク質である(Hall and Ji, 2020)。スパイク糖タンパク質は、その受容体結合ドメイン(RBD)がヒトのACE2と相互作用することで、ウイルスの細胞侵入を促進する。3CLproは、P1位置のグルタミンとP1′位置の低分子アミノ酸(セリン、アラニン、グリシン)との間のペプチド結合を含む11の保存された部位でコロナウイルスのポリプロテインを触媒的に切断する。この2つの糖タンパク質は、コロナウイルス感染症の主要な創薬標的となる可能性があるため、ヨーグルトに含まれるプロバイオティクスや生理活性ペプチドが標的となる可能性をin silicoで検討した(表2)。

表2 ヨーグルトに含まれるプロバイオティクスと生理活性ペプチドの確立された抗ウイルス活性
調査されたプロバイオティクスと生物活性ペプチド に対する抗ウイルス活性 方法論 参考文献
生成生理活性ペプチド、ラクトバチルスdelbrueckiiで WS4 SARS-CoV、SARS-CoV-2、MERS-CoV、HCoV-HKU1 インシリコ
ベータラクトグロブリンに由来する生理活性ペプチド SARS-CoV-2 インシリコ
LactobacillusplantarumおよびBifidobacteriumbifidumに由来する生物活性ペプチド エンテロウイルス71 試験管内で
Lactobacillus reuteri Protectis コクサッキーウイルスA、エンテロウイルス71 試験管内で
LactobacilluscaseiおよびBifidobacteriumadolescentisのプロバイオティクス代謝物 ロタウイルス 試験管内で
枯草菌のP18ペプチド インフルエンザウイルス invitroおよびinvivo(マウス)
ラクトバチルスガセリSBT2055 呼吸器センテンスウイルス インビボ(マウス)

SARS-CoV-2は重症急性呼吸器症候群コロナウイルス、MERS-CoVは中東呼吸器症候群関連コロナウイルス、HCOV-HKU1はヒトコロナウイルスHKU1。


最近の研究では、Lactobacillus delbrueckii WS4を用いて生産されたソイチーズのペプチドームから同定された1420種類の生理活性ペプチドによる、これら、2つのSARS-CoV-2糖タンパク質の抗ウイルス活性の阻害の可能性を、ウェブツール、AVPpred、meta-iAVPを用いてスクリーニングした(Chourasia et al 2020)。モレキュラー・ドッキング解析の結果、これらのペプチドの1つである「KFVPKQ抹消神経症状IL」は、SARS-CoV-2のSpike-RBDおよび3CLproに強い親和性を示した。また、このペプチドは、SARS-CoV、中東呼吸器症候群関連コロナウイルス(MERS-CoV)ヒトコロナウイルスHKU1など、他のβ-コロナウイルスのSpike-RBDおよび3CLproにも相互作用する能力を示した。別のコンピュータベースの研究では、山羊乳の乳清画分をトリプシンで処理して得られたβ-ラクトグロブリン由来の2つの生理活性ペプチド(Ala-Leu-Pro-Met-His-Ile-ArgおよびIle-Pro-Ala-Val-Phe-Lys)を調査し、SARS-CoV-2とACEの両方を不活性化する能力を示した(Cakir er al 2021)。

表2は、試験管内試験および生体内試験で試験された、SARS-CoV-2といくつかのメカニズム上の類似点を持つウイルスを含む直接的な抗ウイルス活性を持つ、その他のヨーグルトの生物活性ペプチドおよびプロバイオティクスをレビューしている。Lactobacillus plantarumとBifidobacterium bifidumで発酵させたヨーグルトは、高い抗エンテロウイルス71活性を示した(Choi et al 2010)。Lactobacillus reuteri Protectisは、エンテロウイルス71およびコクサッキーウイルスA型6株および16株に対して用量依存的な抗ウイルス活性を示したが、コクサッキーウイルスB型2株に対しては示さなかった(Ang er al 2016)。Lactobacillus casei, and Bifidobacterium adolescentisのプロバイオティクス代謝物は、MA104細胞の細胞内モデルにおいて、タンパク質の遊離とカルシウムの放出を低減できることが示され、ロタウイルス感染に対する有効な抗ウイルス活性が示唆された(Olaya Galán er al)。 プロバイオティクス株であるBacillus subtilisが産生するP18ペプチドは、試験管内試験でインフルエンザウイルスの完全な阻害を示し、マウスではリン酸オセルタミビルと同様の保護効果を示した(Starosila er al 2017)。最後に、プロバイオティクス乳酸菌であるLactobacillus gasseri SBT2055は、マウスにおけるA型インフルエンザウイルスと呼吸器合胞体ウイルスの感染を予防できることが示された(Eguchi er al 2019)。

7. 結論と展望

ヨーグルトには、抗ウイルス作用、抗酸化作用、抗炎症作用、抗血栓作用、胸部感染予防作用などの効果が報告されている複数の生理活性ペプチドが含まれている。これらのペプチドは、ACE阻害作用やブラジキニン増強作用の可能性によって効果を発揮する。これらのペプチドの活性と効力は、そのアミノ酸配列、ヨーグルト発酵に使用されるプレバイオティクス、腸内消化の影響などによって大きく変化する。我々の検討の結果、COVID-19ではこれらの効果が有益であることがわかった。我々は、ヨーグルトの摂取がCOVID-19の症状や転帰に影響を与えるという仮説を立てた。COVID-19の重症度に対するヨーグルト摂取の正確な役割を評価する、さらなる疫学研究が奨励されるべきである。同様に、病院に入院している中等度から重度のCOVID-19患者に対する特別なヨーグルト強化食プロトコルの効果を評価する無作為化対照臨床研究も評価すべきである。

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