2021年3月17日
キーポイント
質問
COVID-19による入院後の臨床転帰はどのようなものか？
所見
COVID-19生存者478人を対象とした非対照コホート研究では、入院4カ月後に244人の患者（51%）が電話インタビューで少なくとも1つの新規症状を報告した。その内訳は、疲労が431人中134人（31%)認知症状が416人中86人（21%)呼吸困難が478人中78人（16%）であった。コンピューター断層撮影による肺の異常は、外来で評価された171人の患者の63%に報告され、主に微妙なガラスの不透明感が見られた。線維性病変はこれら、171名の患者の19%に認められた。
意味
本研究は、COVID-19による入院から4ヵ月後の患者のコホートの臨床状態を示しているが、より長期的な転帰を理解するためにはさらなる研究が必要である。
概要
重要性 COVID-19の長期的な後遺症についてはほとんど知られていない。
目的
COVID-19で入院した患者の4ヵ月後の結果を記述すること。
デザイン、設定、参加者
前向き非対照コホート研究で 2020年3月1日から5月29日までにフランスの大学病院に入院したCOVID-19の生存者が、退院後4カ月後の2020年7月15日から9月18日までに電話による評価を受けた。関連する症状がある患者と集中治療室（ICU）に入院しているすべての患者は、外来診療でさらに評価を受けるように招待された。
エクスポージャー
COVID-19による入院の生存率。
主なアウトカムと測定法
呼吸器症状、認知症状、機能症状は、Q3PC 認知スクリーニング質問票と症状チェックリストを用いて電話で評価した。外来診療では、肺機能検査、肺コンピュータ断層撮影、心理テストおよび認知テスト（36項目短形式健康調査および20項目多次元疲労度調査を含む）を実施し、ICUに入院したことがある患者や症状が続いていると報告した患者には心エコー検査を行った。
結果
対象となる834人の患者のうち、478人が電話で評価を受けた（平均年齢61歳[SD、16歳]、男性201人、女性277人）。電話インタビューでは，244名の患者（51%）がCOVID-19以前にはなかった症状を少なくとも1つ申告した：疲労31%，認知症状21%，新たに発症した呼吸困難16%。177人の患者（37%）にはさらなる評価が行われ、その中には元ICU患者142人のうち97人も含まれていた。20項目のMultidimensional Fatigue Inventoryスコア（n=130）の中央値は、意欲の低下が4.5（四分位範囲、3.0～5.0)精神的疲労が3.7（四分位範囲、3.0～4.5）であった（可能な範囲、1[最高]～5[最悪]）。36項目の短形式健康調査（n=145）のスコア中央値は、「身体的問題により役割が制限される」サブスケールが25（四分位範囲、25.0～75.0）であった（可能な範囲は0[最良]～100[最悪]）。171人中108人（63%）の患者にコンピュータ断層撮影による肺スキャンの異常が認められ、その主なものは微細なガラス状の不透明性であった。171人中33人（19%）に線維性病変が認められ、1人を除くすべての患者で実質部分の25%未満であった。急性呼吸窮迫症候群の生存者49人中19人（39%）に線維性病変が認められた。元ICU患者94名では、不安、抑うつ、心的外傷後の症状がそれぞれ23%、18%、7%に認められた。83人のICU患者のうち8人（10%）では、左心室駆出率が50%未満であった。新たに発症した慢性腎臓病が2名のICU患者に認められた。外来患者177人中172人（97%）で血清検査が陽性であった。
結論と関連性
COVID-19 による入院から 4 か月後、あるコホートの患者は以前にはなかった症状を頻繁に報告し、検査を受けた人には肺スキャンの異常が多く見られた。これらの知見は、このコホートでは対照群およびCOVID前の評価が行われていないため、限定的である。長期的な転帰や、これらの知見が疾患との関連性を反映しているかどうかを理解するには、さらなる研究が必要である。
はじめに
COVID-19の影響は非常に多様で、無症状の人から重度の急性呼吸窮迫症候群を発症した患者まで、ほぼすべての臓器や器官に影響を及ぼす可能性がある1。これらの急性症状は、パンデミックの初期に発表された最初のコホート研究以来、よく知られている2。
しかし、COVID-19による長期的な後遺症の可能性が懸念されている。しかし、COVID-19による長期的な後遺症の可能性が懸念されている。他のコロナウイルスでは、特に肺に長期的な影響を及ぼすことが示されている3。
個々の臓器障害の長期的な後遺症は報告されているが、3-9,COVID-19の長期的な後遺症を包括的に評価した例はほとんどない10-12。さらに、ほとんどの研究は、追跡調査への参加を積極的に決めた患者を対象としている10,12。本研究の目的は、入院を必要とするCOVID-19疾患の生存者の臨床状態を、退院後4ヵ月間で系統的に評価することである。
方法
対象者
患者は書面によるインフォームド・コンセントを得た。フランス集中治療学会の倫理委員会（CE20-56）が本研究を承認した。COMEBAC（Consultation Multi-Expertise de Bicêtre Après COVID-19）非対照コホート研究では 2020年3月1日から5月29日までにCOVID-19でフランスのBicêtre病院（パリ・サクレー大学病院）に入院した成人患者を対象とした。組み入れ基準は、退院後4カ月の生存、またはICUに入院していた患者（以下、「ICU患者」）の集中治療室（ICU）退院後の生存とし、18歳以上で、主にCOVID-19が原因で24時間以上入院し、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR)臨床的特徴に関連した典型的なコンピュータ断層撮影（CT）肺スキャン、またはその両方によってSARS-CoV-2感染の診断を受けた患者とした。
除外基準は，退院後4カ月以内の死亡，持続的な入院，末期がん，認知症，院内COVID-19感染，別の医学的適応で入院中に偶然SARS-CoV-2 RT-PCRが陽性となった場合とした。患者のカルテを確認し、患者が適格基準を満たしていることを確認した。
研究対象病院の概要
Bicêtre病院は，パリ地域の大学病院（Assistance Publique-Hôpitaux de Paris）の1つである。ベッド数は907床で、内訳は成人ICUが53床、成人中間重症度ユニットが30床、小児ICUが8床、小児中間重症度ユニットが12床となっている。2019年には18 678人の成人患者が入院した。COVID-19の第1波のピーク時である2020年3月から5月には、人工呼吸が可能なICUの総ベッド数が53床から 101床に増加し、成人ICU、小児ICU、中間重症度ユニット、手術室、回復室で成人患者が侵襲的人工呼吸を行っていた。高流量の鼻カニューレと非侵襲的および侵襲的な機械式人工呼吸は、これらのエリアでのみ使用された。
入院初期
患者の病歴、病気の経過、入院中の治療はカルテから遡って収集した。腎不全はKDIGO基準に基づいて診断した13。
電話による評価
退院またはICUから3～4カ月後に医療担当者が電話で連絡を取り、全身状態、呼吸器症状、認知症状、神経症状などの問診を実施した（Q3PC認知スクリーニング問診票を使用）14 。問診票と対象となる症状のリストはに示す。患者は、COVID-19を発症する前に症状があったかどうかを尋ねられた。すべての症状は、解釈を加えずに記載された。心理学的評価は行われなかった。
また、慢性腎臓病の既往歴がなく、退院時に血漿クレアチニン値が高い（1.47mg/dL[130μmol/L]以上)または推定糸球体濾過量が60mL/min/1.73m2未満の患者には、血清クレアチニン値の再評価を依頼した。入院後に肺CT検査を実施したかどうかを患者に尋ね、実施した場合は肺CT検査を再検討した。
すべてのICU患者と症状のある患者には、外来でのさらなる評価を求めた。症状のある患者とは、電話インタビューで症状を報告した患者（異嗅症を除く)クレアチニン値の上昇が持続しているすべての患者、入院後に実施された肺CTスキャンで異常が持続しているすべての患者（残存するガラス繊維の不透明性、気管支または気管支肺胞の異常、肺の凝縮、間質の肥厚を含む）と定義した。
外来設定
2020年7月15日から9月18日にかけて、外来施設で以下の評価を行った。
一般的な評価
一般的な臨床検査と採血に加えて、患者のQOL（36項目短期健康調査質問票）15と疲労（多次元疲労度評価尺度）16を評価した（補足の表1）。36項目短期健康調査票は、身体機能、身体的健康による役割制限、情緒的問題による役割制限、エネルギー／疲労、情緒的幸福、社会的機能、疼痛、一般的健康の8つの領域を評価するものである。各サブスケールは0～100の範囲で、それぞれ最悪と最良の健康状態に対応している。20項目からなる多次元疲労度調査票は、一般的な疲労、活動性の低下、意欲、精神的疲労の4つの領域を評価する。20項目の多次元疲労度調査票は、一般疲労、活動性の低下、意欲、精神疲労の4つの領域を評価し、各領域の疲労による最高の気分と最悪の気分にそれぞれ対応する1～5のサブスケールで構成されている16。
呼吸器系の評価
電話インタビューでの評価に加えて、呼吸困難は修正Medical Research Councilスケールで評価した。また、現行の推奨事項に従って、6分間の歩行試験を実施した17。患者は肺機能検査を受けた（別紙参照）。呼吸機能障害は、Nijmegen質問票18（別紙の表1）と過換気誘発試験で評価した。COVID-19感染前に比べて呼吸困難が新たに発症した、または増加したと報告した患者の医療記録は、その原因を特定するために2人の呼吸器専門医によって分析され、意見の相違があった場合には合意に達した。
肺CTスキャン
すべての患者に高解像度肺CTスキャンを実施した（補足）。臨床評価の見えない2人の読影者がCTスキャンをレビューし、意見の相違があった場合は合意に達した。
心臓の評価
すべてのICU患者、入院中に肺塞栓症を発症した患者、および外来での診察で心臓の症状が見られた患者には、経胸壁心エコー検査を行った。
心理学的および認知的評価
すべての患者は、心理テスト、神経心理学者との面接、心理学者との面接を受けた。全般的な認知機能の評価は、年齢と教育レベルに合わせたMontreal Cognitive Assessment19で行った20（補足の表1）。注意力はd2-Rテストで評価した21。記憶の不調は、マクネア自己質問票で評価した21。「認知の不調」は、マクネアスコアの低下、認知症状の報告、またはその両方で定義した。”認知機能障害」は、モントリオール認知機能評価またはd2-Rスコアの低下で定義した。
不安症状はHospital Anxiety and Depression Scaleの不安サブスケール22で評価し、うつ症状はBeck Depression Inventory 13項目のスコア23で評価し、不眠症はInsomnia Severity Indexで評価し、心的外傷後の症状はPosttraumatic Stress Disorder Checklist（PCL-5スケール）24で評価した（補足のeTable 1）。
血清学的検査
すべての外来患者において、抗SARS-CoV-2総免疫グロブリン値（Elecsys; Roche Diagnostic)IgMおよびIgG値（NG-Biotech）を評価した25。
統計解析
26,27 データは、カウント、パーセンテージ、平均値（SD)中央値（四分位範囲[IQR]）で表示した。最終的な解析には、対象となる変数が得られたすべての参加者が含まれ、データの欠落に対する仮定は行われなかった。挿管が患者の転帰に及ぼす影響を理解することが重要であるため、転帰は非挿管 vs 挿管に分類した。解析には、R統計パッケージバージョン4.0.0（R Foundation for Statistical Computing）を使用した。
結果
患者数
2020年3月1日から5月29日までにCOVID-19が原因でBicêtre病院に入院した成人患者1151人のうち、834人が電話評価の対象となり、478人（57%）が同意した。その内訳は、172人のICU患者のうち142人、662人の非ICU患者のうち336人であった（図1）。研究に参加しなかった673名の患者の特徴は、SupplementのeTable 2に示した。同意を得られなかった患者は、同意を得られた患者と同様であった。
COVID-19は、415人の患者（86.8%）がRT-PCRで診断され、63人の患者（13.2%）が典型的な臨床症状とCTスキャンの肺画像の関連性で診断された。外来評価の対象となった294人の患者（n = 135 ICU患者、159 nonICU患者）のうち、177人が同意した（n = 97 ICU患者、80 nonICU患者）。電話評価までの期間の中央値は退院後113日（IQR、94～128日)外来評価の期間の中央値は退院後125日（IQR、107～144日）であった。478名の患者の平均年齢は60.9歳（SD、16歳）で、57.9%が男性であった。外来受診した患者の方が若く（平均年齢56.9歳)一般的に併存疾患が多かった。全患者に共通して行われた2つの治療法は、azithromycinとtocilizumabでした（表1）。ICUにいた142人の患者のうち、73人が挿管されていた（表1）。外来を受診した患者と受診しなかった患者、神経認知症状で外来を受診した患者と呼吸器症状で外来を受診した患者、75歳未満と75歳以上の患者の特徴の比較を、それぞれ補足のeTables 3,4,5に示した。
電話による評価
478人の患者のうち、244人（51%）がCOVID-19感染前にはなかった症状を少なくとも1つ報告した（補足のe図1,表2）。その内訳は、疲労31.1%（431人中134人)記憶障害17.5%（416人中73人)呼吸困難16.3%（478人中78人)持続性感覚障害12.1%（421人中51人）であった。
416人中86人（20.7%）が少なくとも1つの認知症状を訴えた。記憶障害は416人中73人（17.5%)頭の回転の鈍さは415人中42人（10.1%)集中力の低下は412人中41人（10%）が週に1回以上訴えていた（表2,補足のeFigure1）。
年齢別および報告された症状別の電話評価の結果を、それぞれの表5および表6に示する。
外来評価
一般状態
この施設を訪れるきっかけとなった症状に応じた外来評価の結果を、補足のe表7に示す。130名の患者で評価した36項目の短形式健康調査のスコア中央値は、「身体的問題により役割が制限されている」サブスケールが25（IQR、25.0～75.0)「活力」が46.9（IQR、31.2～68.8)「一般的な健康」が57.5（IQR、40.0～75.0）であった（潜在的な最高スコアは100,最悪スコアは0）。また、145名の患者を対象に実施した20項目からなる「多次元疲労度調査（Multidimensional Fatigue Inventory）」のスコア中央値は、「意欲の低下」が4.5（IQR, 3.0-5.0)「精神的疲労」が3.7（IQR, 3.0-4.5）であった（ベストスコアは1,ワーストスコアは5）（補足のeFigure 2）。
心理学的および神経学的評価
認知機能障害は、38.4%の患者（61/159）で確認され（表3,図2)75歳以上の患者でより多く確認された（補足のe表5）。ICU患者では、94人中22人（23.4%)94人中17人（18.1%)94人中7人（7.4%）に不安、抑うつ、著しい心的外傷後症状が認められた。
挿管されていた患者51名中14名（27.5%）にICU関連の神経筋症と思われる筋力低下が認められた。
肺のCTスキャン
肺CTスキャンは171名の患者に実施され、挿管された49名中37名（75.5%)非挿管者122名中71名（58.2%）に異常が認められた。異常は、最も一般的なガラス繊維の不透明性であった（表3）。線維性病変は19.3%（33/171人）に認められ、33人中30人（90.9%）が胸膜下に優勢であった。線維化病変は4葉（IQR, 3-5）に及んでおり、1例を除くすべての症例で肺実質の25%以下であった。急性呼吸窮迫症候群の診断を受けた49人では、線維性病変が38.8%（19/49)網状突起が69.4%（34/49）に認められた。
呼吸器の評価
177例中37例（20.9%）でNijmegenスコアが22以上であり、呼吸機能障害が認められた。これは177例中21例（11.9%）で過換気誘発試験の結果が陽性であったことで確認された（表3）。そのうち4例には喘息の既往があり、評価時には肺機能検査の結果が正常で、喘息のコントロールも十分に行われていた。呼吸機能障害が確認されたこれらの患者では、線維性病変は報告されなかった。
新たに発症した呼吸困難を訴えた外来通院患者78名のうち、61例（78.2%）で原因が特定された。呼吸困難の原因は，78例中44例（56.4%）が肺CT検査の異常であり，78例中18例（23.1%）が線維性病変を含み，78例中14例（17.9%）が過換気誘発試験で確認された呼吸機能障害であった。呼吸困難の原因としては，7名の患者（コントロールされていない喘息4名，慢性閉塞性肺疾患2名，閉塞性睡眠時無呼吸症候群1名）が基礎疾患である慢性肺疾患，3名の患者が左心室機能障害，2名の患者が身体的不調であると考えられた。
152名の患者の一酸化炭素に対する肺の平均拡散能は，予測値の87%（SD，23%）であった。急性呼吸窮迫症候群の既往のある49名の患者では77%（SD，17%）であった。一酸化炭素に対する肺の拡散能が70%未満であった33例中23例（69.7%）では，持続的な肺のCTスキャン異常が認められ，そのうち12例（36.4%）では線維性病変が認められた。
心血管評価
心エコー図では、83例中8例（9.6%）で左室駆出率が50%以下であり、40%以下の値はなかった（表3）。左室駆出率が50%以下の患者はすべてICU患者であった。左心室拡張が確認されたのは1例のみで、その患者にはもともと左心室拡張があった。
腎臓の評価
入院中に急性腎不全を経験した478例中95例（19.9%）のうち、4ヵ月後に腎機能の変化が持続していたのは2例であった。いずれもICUでの治療が必要であった。
抗SARS-CoV-2血清検査
177名の患者のうち172名（97.2%）に血清検査の結果が陽性であった。この172人のうち3人は，SARS-CoV-2のRT-PCRが陽性になったことがなく，臨床所見と肺CTスキャンの結果からCOVID-19と診断されていた。血清学的指標（総Igの血清力価）はICU患者と非ICU患者の間で類似しており、免疫不全患者では低かった（SupplementのeFigure 3）。
考察
COVID-19による入院から4ヵ月後に評価を受けた478名の患者を対象としたコホート研究では、51%が発症前にはなかった症状を少なくとも1つ報告した。最も多かった症状は、疲労感、認知機能の問題、新たに発症した呼吸困難であった。さらなる評価のために戻ってきた患者では、CTスキャンにより肺の持続性異常が頻繁に認められ、少数の患者では肺の線維化病変も認められた。心不全や腎不全が持続することはまれであった。ほぼすべての患者が抗SARS-CoV-2抗体陽性であった。
COVID-19の呼吸器系の後遺症については大きな懸念があった。1 しかし、今回の研究では、全員が重度または超重度のCOVID-19を経験していたにもかかわらず、重度の肺の後遺症はほとんど見られなかった。症状のある患者とICUの患者全員に実施された肺CTスキャンの結果は、ほとんどの患者で異常が見られたが、最も多かった病変は微妙なガラス繊維性の不透明感であり、これまでの知見を裏付けるものであった11。今回のコホートでは、線維性変化は1人の患者を除くすべての患者で肺実質の25%以下にとどまり、ほとんどがICU患者にしか発生しなかった。軽度の線維性病変を有する患者が電話相談時に呼吸困難を訴えず、その後CTスキャンを受けなかった可能性もあるが、評価対象478人のうち、この割合は少ないと思われる。
重篤な肺の後遺症はまれであったが、新たに発症した呼吸困難が16%の患者で報告された。これが他の研究で確認され、持続することがわかれば、世界中にCOVID-19の重篤な患者が多数いることを考えると、臨床的に重要となる可能性がある。さらに、実質的な後遺症が最も一般的な所見であったが、12%の患者で過換気誘発試験により呼吸機能障害が確認され、これは我々の知る限り、これまでに報告されていない所見である。呼吸機能障害はCOVID-19に特異的なものではない可能性が高い。しかし、COVID-19患者の急性期に見られた、呼吸困難と低酸素血症の重症度との間の解離の後遺症である可能性もある28,29。
今回のコホートでは、電話による評価で報告され、外来で確認された認知機能の問題が頻繁に見られた。患者の21%が少なくとも1つの認知機能の症状を報告し、その後評価を受けた患者の38%で認知機能障害が確認された。根本的なメカニズムは不明だが、これらの症状は、腺熱などの他のウイルス感染症で起こるように、SARS-CoV-2による中枢神経系の損傷の後遺症である可能性がある30。
心理学的検査は、外来評価のために再来院した患者に対してのみ実施されたため、これらの所見の真の有病率を判断することは困難であった。不安の症状は31%の患者に、抑うつの症状は21%の患者に認められた。逆に、外来で系統的に評価したICU患者の心理的症状の有病率には意味があった。これらの症状は、評価対象となった集団全体と比較して、ICU患者ではあまり見られなかったようである。ICUでの滞在がもたらす心理的な影響については、十分に説明されている31。
心エコー図による心機能の評価は、ICU患者と症状のある患者にのみ行われたが、収縮期左心室機能障害はまれで、ICU患者にのみ認められた。COVID-19の前の心機能がわからなかったことは重大な限界であるが、これらの知見はCOVID-19による可能性のある心臓損傷が頻繁な後遺症をもたらさないことを示唆している。しかし、4か月以内に死亡するような重度の心臓損傷を受けた患者はこの研究から除外されたであろう。
制限事項
この研究にはいくつかの限界がある。第一に、本研究は非対照コホート研究であるため、COVID-19を経験していない患者と所見の有病率を比較することはできない。第2に、本研究は、コルチコステロイド、高用量の抗凝固療法、および他の免疫調節剤による治療が組織的に行われていなかったパンデミックの最初の数カ月間に実施された。第3に、COVID-19以外の対照群や、同じ患者に対するCOVID-19以前の評価がないため、4カ月後の所見がCOVIDと時間的に関連していると結論づけるには限界がある。第4に、参加を呼びかけられた患者の多くが、電話による評価とその後の外来での評価の両方を辞退した。参加しなかった患者は、参加した患者よりも症状が少なかった可能性がある。
結論
COVID-19による入院から4ヵ月後、ある患者集団は以前には見られなかった症状を頻繁に報告し、肺スキャンの異常は検査を受けた患者によく見られた。これらの知見は、このコホートに対照群とCOVID-19以前の評価がなかったことで制限されている。より長期的な転帰と、これらの知見が疾患との関連を反映しているかどうかを理解するには、さらなる研究が必要である。
図2.COVID-19入院から4か月後の外来診療所の177人の患者におけるCOVID-19感染前には存在しなかった症状と所見の視覚化
