Failure to demonstrate efficacy of aducanumab: An analysis of the EMERGE and ENGAGE trials as reported by Biogen, December 2019
alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.12213
概要
アデュカヌマブは最近、2つの大規模な第3相臨床試験が行われたが、スポンサーであるBiogen社によって早期に中止された。1つの試験では陽性の傾向が見られたが、もう1つの試験ではアデュカヌマブの有効性が認められなかった。事後解析の結果、スポンサーは、アルツハイマー病の治療薬としての新薬申請を正当化するのに十分な有効性シグナルがあると主張した。スポンサーは、両試験において、十分に高用量のアデュカヌマブcanumabを投与された一部の被験者が有効性を示したと主張した。一方、本試験では、投与量の影響とは無関係に、事後的なサブグループにおける薬剤の有効性が明らかにされた。バイオマーカーのデータは標的への関与と一致していたが、バイオマーカーの変化と認知機能の改善とを関連付ける証拠は示されなかった。今回の解析結果は、高用量のアデュカヌマブcanumabを用いた第3相試験の実施を支持するものである。アデュカヌマブcanumabのアルツハイマー病の認知機能障害に対する治療効果は、結果が異なる臨床試験では証明できない。
1999年にシェンク et al 1が、アミロイドβ（Aβ）に対する能動的な免疫がトランスジェニックマウスの障害を回復させるという画期的な報告をして以来、学術界と産業界は、アルツハイマー病（AD）に対する能動的および受動的な抗Aβ免疫治療薬の開発を目指していた。2019年初頭の時点で、初期の臨床試験では期待されていたものの、第3相まで進んだ抗Aβ免疫療法薬はすべて失敗に終わっている2。また、モノマー、オリゴマー、プロトフィブリル、プラークなど、どのAβ種を標的とするのが正しいのかも不明であった。このような暗い試験状況の中、バイオジェン社が2019年3月に発表した第3相のアデュカヌマブ（ADU）試験を無益のために中止するという発表は、特に驚くべきことではないが、残念なものであった。しかし、その7カ月後にバイオジェン社が発表した有効性の主張は、対照的に劇的な予想外のものであった。
2019年12月に公開されたデータのレビューに基づき3,我々はバイオジェン社のアデュカヌマブの有効性の主張に同意していない。ここでは、アデュカヌマブのADに対する有効性が証明されていないことを主張するために、臨床試験のデザインと分析の側面に厳密に焦点を当てる。臨床試験のデザインと結果に焦点を当てることにより、アデュカヌマブの有効性を主張するシグナルの大きさについては議論しない。同様に、アデュカヌマブの輸液が標準的な治療法となった場合、承認は医療経済や将来の臨床試験の実施可能性に大きな影響を与えるが、ここではこれらの重要な問題については検討しない。ここでは、バイオジェン社が公開している臨床試験データに基づいて、アデュカヌマブの有効性を主張することに専念する。
バイオジェン社は2016,軽度の症状を有するAD認知症患者164名を対象に、アデュカヌマブを1mg/kgから 10mg/kgまでの4つの固定用量群とプラセボに分けて実施した第Ib相試験を報告した4。これらの有望な予備的結果を受けて 2015年8月にアデュカヌマブの78週間の第3相登録試験を2本実施した3。対象となるのは、PET画像でAβが上昇している軽度認知障害（MCI）または軽度認知症の患者である。主要評価項目は、Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes（CDR-SB）であった。高用量投与者やアポリポ蛋白E（APOE）ε4キャリアーでは、アミロイド関連画像異常-浮腫（ARIA-e）が頻発することが懸念されたため、当初、APOEε4キャリアーでは6mg/kg アデュカヌマブまでの低用量のみを試験することにし、ε4非キャリアーでは10mg/kg アデュカヌマブまで漸増することにした。2017年および2018年にガンテネルマブ、5クレネズマブ、6およびソラネズマブ7の低用量の臨床試験が失敗に終わり、ARIA-eは一般的に良性で、速やかに気づけば可逆的であり、再チャレンジでは再発しないという認識を得て、バイオジェン社のチームはいくつかのプロトコルの修正を導入したが、その中でも最も重要なのは 2017年3月時点でAPOEε4キャリアも10mg/kg アデュカヌマブまで漸増させることであった。この重要な修正（登録期間の1年半以上前に行われた）と、高用量治療に主眼を置いた試験に影響を与える可能性があったにもかかわらず、プロトコルで規定された無益性の中間解析のタイミングは変更されなかったようである。意識的な決定であれ、スポンサー側の見落としであれ、高用量アデュカヌマブへのエスカレーションに対する中間解析のタイミングは、参加者を高用量アデュカヌマブに十分な期間曝すという意図と、無益性のための解析の有効性および解釈可能性との間に矛盾を生じさせた。
2019年3月、バイオジェン社はプレスリリース（囲み記事参照）を発表し、その中で、両アデュカヌマブ試験を無益性のために中止することを発表した。試験終了の根拠は、事前に指定されたアウトカムにより、両試験がアデュカヌマブによるベネフィットを実証しなければならないというものであった。バイオジェン社によると 2018年12月付の中間解析で使用されたデータセットでは、試験の1つが無益性の基準を満たしている一方で、もう1つの試験はポジティブな傾向にあることが示された。患者さん、ご家族、治験担当者、研究者、臨床医など、AD分野のすべての人にとって、非常に残念な一日となった。
エディターズノート（EDITORS’ NOTES)
Alzheimer’s & Dementia誌2015年11月号では、社説「The Special Topics Section of Alzheimer’s & Dementia」を掲載し、認知症の効果的な治療法を開発するために、既存のアイデアを批判的に再検討したり、学術的に新しいアプローチを推進したりする原稿が優先されることを再確認した。この論説の根拠は、「a)現在の治療法では、認知症やアルツハイマー病の負担となる症状のすべてを十分に改善することはできない。b)治療法開発のための既存のパラダイムは、新しい治療法の追加なしには、公衆衛生上の大きな問題の流れを止めたり、迫り来る医療経済上の危機に歯止めをかけるのに十分ではないという現実によって強調されている」というものである。この最新の展望記事は、この長年の編集目的を認識して掲載されている。本誌は、この分野での議論を促進することを目的としており、著者には、この目的をサポートする重要なオープンピアのコメンタリー、レター、その他の種類の記事の投稿を奨励している。
文脈における研究
- システマティックレビュー。著者らは、軽度認知障害およびアルツハイマー病による軽度認知症を対象に、薬剤アデュカヌマブを用いた2つの第III相臨床試験の公開データをレビューした。この薬剤を用いた他の第3相試験はない。
- 解釈の仕方 スポンサーが無益性を理由に試験を中止した時点では、1つの試験は陽性傾向、1つの試験は無効であった。スポンサーによる事後解析では、計画された高用量の治療をすべて受けた失敗試験の一部の人に有益性が見られたとしている。他の事後分析では、この主張に疑問が呈された。バイオマーカーの変化と認知機能の改善を関連付ける証拠は示されなかった。
- 今後の方向性 今回の解析結果は、第3の確定的な第3相試験の実施を支持するものである。アルツハイマー病の認知機能障害に対する治療薬としてのアデュカヌマブcanumabの有効性は、結果が分かれる臨床試験では証明できない。
しかし 2019年10月、バイオジェン社は別のプレスリリース（Box参照）を発表し、その中で、アデュカヌマブデータセットのその後の解析では、異なる見解が得られたことを報告した。少なくともバイオジェン社側では、諦めから高揚感へと移行し、無益性停止後の解析では、両試験でアデュカヌマブにベネフィットがあることが示唆されたと報告した。バイオジェン社はその後 2019年12月上旬にカリフォルニア州サンディエゴで開催された国際会議で、無益停止後のデータの選択的な見解を発表し、同時にオンラインで公開されたスライドセットを伴って発表した3。これらの並行した発表で、バイオジェン社は停止した2つの試験の両方から高用量のアデュカヌマブの有効性を主張した。彼らはその後 2020年7月に食品医薬品局（FDA）に新薬申請を正式に提出した（Box参照）。
本論の目的は 2019年12月に提供された情報に基づいて、ピボタル第3相試験のデザインと分析の一般的な原則を用いて、高用量アデュカヌマブの有効性の主張を評価することである3。この後の分析は、査読付き論文がなく、結果としてスポンサーが選択したデータに依存しているため、必然的に制限される。しかし、限られた情報の中でも、データの不完全な提示に影響されない議論の余地のあるポイントがいくつかある。
2019年3月20日に報告された無益性のための中間解析では、”EMERGE “と名付けられた1つの試験は “陽性の傾向 “があり、”ENGAGE “と名付けられたもう1つの試験は “主要評価項目を満たす可能性が低い “ことが示された。2018年12月26日のデータセットに基づく無益性分析の結果は、さらに3カ月分のデータを含むその後の分析でも再現された。2019年3月20日のデータセットでは、EMERGE試験の高用量アデュカヌマブは、主要評価項目（CDR-SB）およびその他の各副次評価項目（Mini-Mental State Examination[MMSE]。EMERGE試験では、低用量アデュカヌマブがプラセボと比較して、主要評価項目（CDR-SB）およびその他の副次評価項目（Mini-Mental State Examination（MMSE)Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive-13-item scale（ADAS-Cog-13)Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living-for Mild Cognitive Impairment（ADCS-ADL-MCI））において、有効性を示した。2019年3月の大規模データセットでのENGAGE試験では、低用量および高用量のアデュカヌマブでベネフィットは見られなかった。EMERGE試験とENGAGE試験のいずれにおいても、アミロイドPET画像で脳内Aβの用量に応じた減少が認められ、標的の関与が示された。
1つの試験がエンドポイントを満たし、もう1つの試験が満たされなかったことを 2019年3月にバイオジェン社は失敗とみなした。我々は、それが結果の正しい解釈であったと考えている。彼らが統計解析計画に明記していたように、有効性とは、両方の試験が主要目的を満たさなければならないことを意味していた。進行度に個人差がある疾患では、2つのポジティブな試験を得ることは、1つの試験よりも説得力がある。EMERGE試験では、無益な中止が発生しなければ、高用量アデュカヌマブの有意なベネフィットが得られていたと仮定しても、1つの陽性試験と1つの陰性試験では、有効性の主張を裏付けることはできない。論理的には、ENGAGE試験の否定的な結果は、EMERGE試験の肯定的な結果と同様に、真のメッセージを与えている可能性がある。
我々は、この2つの試験によってアデュカヌマブの有効性が否定されても、この薬の開発を中止すべきではないと考えている。事実は、この時点までに得られた教訓に対処し、少なくとも78週間の高用量アデュカヌマブの試験を再度実施する理由となるはずである。莫大な費用と長年の努力が必要であることは十分認識しているが、1つの肯定的な試験と1つの否定的な試験では、アデュカヌマブが有効であるという確信は得られない。
この2つの試験の結果の違いを理解するために、バイオジェン社は当然のことながら、データの事後分析を行った。事後解析は、成功の可能性を高めるために次の臨床試験のデザインを最適化する上で適切かつ貴重なものである。しかし、事後解析は、事前に設定した一次解析と同等の予測力を持つものではない。試験の異なる群の参加者は、年齢、性別、認知機能、AβPETのベースライン値、APOE遺伝子型、生物学的表現型、あるいはこれらの変数間の相互作用など、1つ以上の関連する変数が異なることが多いため、これらの変数の1つに限った事後的な対比に基づく主張は信頼できないと考えられる。
ソラネズマブに関する最近の経験は、事後解析に基づく主張の脆弱性を警告するものである。2つの第III相試験が目標を達成できなかった後、盲検化されていないデータを検討した結果、軽度の患者はソラネズマブの恩恵を受けたが、進行した患者は受けなかったことが示唆された8。残念ながら、この試験も目標を達成することができなかった7。
EMERGE試験とENGAGE試験は、デザインは同じだが、実施方法に必然的な違いがあり、それが不均一性の原因となっていた。1つは、高用量アデュカヌマブへの曝露期間である。バイオジェン社は、高用量アデュカヌマブへの曝露期間の長さが2つの試験の決定的な違いであり、結果の違いの原因であると主張している。試験の開始と修正条項第4条（ε4キャリアに対する高用量治療の義務化）の実施に迷いが生じた結果、高用量EMERGE群と比較して、高用量ENGAGE群では、アデュカヌマブ10mg/kgを14回フルに投与された被験者が少なくなった（22%対29%、バイオジェン社のスライド133参照）。高用量アデュカヌマブ投与の差は、EMERGEに基づくバイオジェン社の有効性の主張を正当化する重要な変数であり、ENGAGE試験では有効性が認められなかった。
事後解析により、EMERGE試験とENGAGE試験のもう一つの重要な違いが浮き彫りになった。それは、両試験のプラセボ群の成績が異なっていたことである（表1の左側の列を参照）。なぜENGAGE試験ではEMERGE試験に比べてプラセボ群で進行が少なかったのかは不可解であるが、明らかにアデュカヌマブによる積極的な治療とは関係ない。EMERGEとENGAGEの観察期間では、ENGAGEのプラセボ群に比べてENGAGEのプラセボ群の参加者が78週の全期間を完了した割合が高かったため、EMERGEのプラセボ群の低下が大きいことを説明できない（表1）。最も可能性が高いのは、ランダムな変動であり、それは、軽度の症状のある疾患におけるADの生物学的表現型の必然的な不均一性に起因している。残念ながら、ADの進行速度の生物学的要因については、ほとんど理解されていない9。さらに、MCIの臨床的進行速度のばらつきはかなり大きく10,ソラネズマブの最終試験で観察されたように、登録時にAβの上昇を必要とすることで減衰することはない7。重要なことは、EMERGE試験でプラセボ群の減少が大きかったことは、同試験で高用量アデュカヌマブが統計的に有意な効果を示したことの別の説明になるということである。
表1 混合モデル反復測定モデリングを用いて、78週目における「当初の」治療意思のある集団とプロトコルバージョン4後の集団とのCDR-SBを各集団ごとに計算した。
| 集団治療の意図 | 14回の治療セッションを受けた集団を治療することを意図して、16週前に同意したサブセット | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| プラセボ低下 N = 548 | 低用量 アデュカヌマブ N = 543 | 高用量 アデュカヌマブ N = 547 | プラセボ低下 N = 304 | 低用量 アデュカヌマブ N = 295 | 高用量 アデュカヌマブ N = 288 | |
| プラセボとの差 95% CI(%) | プラセボとの差 95% CI(%) | プラセボとの差 95% CI(%) | プラセボとの差 95% CI(%) | |||
| EMERGE CDR-SB | 1.74 | −0.25 | −0.40 | 1.76 | −0.42 | −0.53 |
| −0.55、0.06(−14%) | −0.71、−0.10(−23%) | −0.94、0.10(−24%) | −1.05、−0.02(−30%) | |||
| 第 78 週の完了率 | 52.6% | 53.2% | 54.7% | 24.4% | 25.7% | 27.8% |
| エンゲージCDR-SB | 1.55 | − 0.18 | 0.03 | 1.79 | − 0.35 | − 0.45 |
| −0.47、0.12(−12%) | −0.26、0.33(2%) | −0.88、0.18(−20%) | −1.02、0.06(−27%) | |||
| 第 78 週の完了率 | 60.9% | 60.9% | 52.9% | 26.7% | 31.4% | 24.5% |
略語を使用している。アデュカヌマブ、アデュカヌマブ、CDR-SB、Clinical Dementia Rating, Sum of Box、CI=信頼区間
同様に、高用量に無作為に割り付けられた被験者が14セットの輸液をすべて受けた場合に限定したENGAGE解析では、ENGAGEのintention to treat解析と比較して、高用量アデュカヌマブ対プラセボの差の点推定値を大きくし、信頼区間を大きくする要因となったのは、プラセボ群の減少幅が大きかった（-1.79対-1.55CDR-SBポイント）ことであった（表1,右欄3）。さらに、高用量アデュカヌマブ治療を14回受ける機会があったENGAGE試験のサブセットにおけるプラセボ群のパフォーマンスの変化は、アデュカヌマブ曝露量や78週間観察されたプラセボ群の参加者の割合に起因するものではない。プラセボ群の認知機能のばらつきと高用量アデュカヌマブへの曝露のばらつきのどちらが不一致の結果の真の説明になるかは、もちろん我々にはわからないが、スポンサーにもわからない。その場しのぎの観察では、因果関係を証明することはできない。確かに、AβPETの減少の程度（アデュカヌマブの効果を裏付ける）など、事後的に得られた他の事実を適用することで、将来の試験に対する期待感が高まるかもしれないが、ENGAGE試験の有効性の主張に対する否定的な影響を軽減することはできないだろう。
また、プロトコルバージョン4の後の14セットの輸液を受けた人に限定したポストホック分析では、低用量アデュカヌマブ群のCDR-SB治療効果を2倍にするという興味深い影響があった（表1）。そのコントラストの95%信頼区間は2倍になり、ゼロも含まれていたが、低用量アデュカヌマブの点推定値は当初のintention-to-treat解析のものとほぼ同じ大きさであった。また、プラセボ群の成績のばらつきが用量効果の解釈にどのように影響するかが浮き彫りになった。低用量アデュカヌマブの明らかな有益性は、高用量アデュカヌマブの投与期間が有益性の主要な要因であるというスポンサーの主張と矛盾しないのであろうか？
試験中に得られたバイオマーカーのデータは、アデュカヌマブが脳内Aβレベル（PETによる）を用量相関的に減少させることを証明した。PETによるAβレベルは、両プラセボ群で変化しなかった。高用量のアデュカヌマブへの累積曝露量が多いことと一致して、EMERGE試験の高用量群はENGAGE試験の高用量群よりもAβ減少の程度が大きかった（-.272 vs -.238 standardized uptake value ratio [SUVR] units; Table 23）。また、アデュカヌマブ累積曝露量が約半分以下の低用量群では、Aβ蓄積量の減少量が約3分の1となった。アデュカヌマブによる見事なAβ低下を考えると、EMERGE高用量群のわずかに大きいAβ低下が認知機能に有益な影響を与えたのに、ENGAGE高用量群ではそのような効果が見られなかったのは不可解であると思われる。このような認知機能への奇妙な用量反応関係は、Aβ低下の非線形効果によって説明できると考えられるが、現時点では独立した裏付けのないものである。あるいは、Aβ低下の程度と認知機能の向上とは関係がない可能性もある。PETによるAβデータは、Aβ低下と認知機能向上との因果関係を主張することに疑問を投げかけるものである。最近のverubecestatの例では、Aβ低下と認知機能がいかに関連しないかが示されており、実際にverubecestatは認知機能を悪化させた11。
表2 治療意図のある集団における治療群別のアミロイドPET SUVRの長期的変化（2019年12月5日のBiogenスライドセットのスライド28および40から再構成）3
| プラセボ | 低用量 アデュカヌマブ | 高用量 アデュカヌマブ | |
|---|---|---|---|
| 出現する | |||
| ベースラインからの SUVR の調整済み平均変化 | 0.019 | – 0.165 * | – 0.272 * |
| 78 週時の累積 アデュカヌマブ 投与量の中央値 | — | 利用不可 | 126mg/kg |
| 参加者の数 | |||
| ベースラインで | 157 | 157 | 171 |
| 78週目に | 74 | 79 | 87 |
| 関与する | |||
| ベースラインからの SUVR の調整済み平均変化 | − 0.005 | – 0.168 * | – 0.238 * |
| 78 週時の累積 アデュカヌマブ 投与量の中央値 | — | 利用不可 | 140mg/kg |
| 参加者の数 | |||
| ベースラインで | 203 | 198 | 181 |
| 78週目に | 104 | 116 | 97 |
* プラセボと比較して、P < 0.001。
省略 アデュカヌマブ は アデュカヌマブcanumab，PET は positron emission tomography，SUVR は standardized uptake value ratio
脳脊髄液（脳脊髄液）の解析結果については十分な詳細が示されていないが、脳脊髄液の総タウ（t-tau）およびリン酸化タウ（p-tau）の所見は、アデュカヌマブが標的に作用したという主張には対応しているが、有効性の主張を裏付けるものではない。前者についても、被験者の10分の1以下しか脳脊髄液検査を受けていないため、疑問が残る。少量のサンプルでは、脳脊髄液のt-tauおよびp-tauのベースラインおよび連続的な変化12の不均一性が、ランダムな群間差を引き起こす可能性が高いと考えられる。EMERGE試験では、脳脊髄液中のt-tauおよびp-tauに用量反応関係が認められたが、ENGAGE試験では、p-tauについては低用量群でも高用量群と同等の減少が認められ、t-tauについてはより大きな減少が認められた。一方の試験と他方の試験との関連を除いて、脳脊髄液のタウ濃度と認知機能のアウトカムとの相関を示す直接的な証拠は示されなかった。脳脊髄液のデータには一貫性がなく、認知機能との関連性もないことから、有効性の主張を裏付けるものではなく、目標達成の主張を裏付けるものでもない。
BOX: BIOGEN社のアデュカヌマブcanumabに関するプレスリリース
2019年3月21日-バイオジェン社（Nasdaq: BIIB）とエーザイ株式会社（Eisai, Co. エーザイ株式会社（本社：東京都千代田区）は、アルツハイマー型認知症による軽度認知障害および軽度アルツハイマー型認知症の患者様を対象に、アデュカヌマブの有効性と安全性を評価するためにデザインされた世界規模の第3相試験「ENGAGE」および「EMERGE」の中止を決定したことを発表した。今回の試験中止の決定は、独立したデータモニタリング委員会が実施した無益性分析の結果、試験終了時に主要評価項目を達成できない可能性が高いと判断したことによる。なお、試験の中止勧告は安全性の懸念に基づくものではない。
2019年10月22日-バイオジェン（Nasdaq: BIIB）とエーザイ株式会社（Eisai, Co. バイオジェン社（Nasq: BIIB）とエーザイ株式会社（東京都千代田区）は、本日、バイオジェン社が米国食品医薬品局（FDA）と協議の上、早期アルツハイマー型認知症（AD）の治験薬であるアデュカヌマブの規制当局による承認を目指す予定であることを発表した。バイオジェン社は、第3相EMERGE試験において、主要評価項目である臨床症状の低下を有意に抑制したことから、高用量のアデュカヌマブを十分に投与した第3相ENGAGE試験の結果がEMERGE試験の結果を裏付けるものと考えている。アデュカヌマブを投与された患者さんは、記憶、方向感覚、言語などの認知機能の評価において有意な効果を示した。また、患者さんは、家計管理、掃除、買い物、洗濯などの家事、外出などの日常生活動作においても効果を発揮した。承認されれば、アデュカヌマブは、アルツハイマー型認知症の症状を軽減する初めての治療法となり、また、アミロイドβを除去することで、より良い臨床結果が得られることを実証した初めての治療法となる。
今回の申請決定は 2019年3月に無益性分析を経て中止された第3相臨床試験のより大きなデータセットについて、バイオジェン社がFDAと協議して行った新たな分析に基づいている。事前に規定された無益性分析の後に利用可能となった追加データを含む、より大規模なデータセットのこの新たな分析により、アデュカヌマブは、脳アミロイドの減少および事前に規定された主要評価項目であるClinical Dementia Rating-Sum of Boxes（CDR-SB）で評価された臨床的低下の減少において、用量依存的な効果によって決定されるように、薬理学的および臨床的に有効であることが示された。両試験において、アデュカヌマブの安全性および忍容性プロファイルは、アデュカヌマブの先行試験と同様であった。
2020年7月08日-バイオジェン（Nasdaq: BIIB）とエーザイ株式会社（本社：東京都千代田区、以下「エーザイ」といいます。バイオジェン社（Nasq: BIIB）とエーザイ株式会社（本社：東京都千代田区、社長：内藤晴夫）は、バイオジェン社がアルツハイマー型認知症治療薬アデュカヌマブcanumabの承認に向けて、米国食品医薬品局（FDA）への生物製剤承認申請を完了したことを発表した。今回の申請は、FDAとの継続的な協力関係に基づいており、第3相EMERGE試験、ENGAGE試験、および第1b相PRIME試験の臨床データを含んでいる。バイオジェン社は、本申請の一環として、優先審査を要請している。本薬が承認されれば、アルツハイマー型認知症の症状を軽減する初めての治療薬となる。また、アミロイドβを除去することで、より良い治療効果が得られることを実証した初めての治療薬となる。
最後に、プラセボ群11名、低用量群14名、高用量群11名という少数の被験者を対象に実施されたタウ（トレーサーMK6240を用いた）PET試験の結果が、有効性の主張に関連している。2つの試験でプールされたデータでは、内側側頭部のタウ蓄積に用量反応関係が認められた。2019年12月のバイオジェン社のプレスブリーフィングでは、認知機能との相関関係は示されなかった。PETによるタウの用量相関的な減少は興味深く、ターゲットエンゲージメントをさらに裏付けるものであるが、サンプルサイズが小さいことと、認知機能のアウトカムが非常に不均一であることとが相まって、特に低用量アデュカヌマブでもタウ蓄積が減少したことから、このバイオマーカーが認知機能の代替となり得るかどうかを知ることは困難である。臨床的有効性が証明されていない中で、「予測される」バイオマーカーの変化を示すことは、単に概念モデルの一部を再現しているに過ぎず、有効性の主張を裏付けるために用いることはできない。
2つのアデュカヌマブ試験は多くの疑問を投げかけた。アデュカヌマブが認知機能に効果をもたらす可能性はあるが、現存するデータは有効性の主張を裏付けるには明らかに不十分である。我々は、試験が途中で終了したことによる歪みを考慮しても、1つの陽性と1つの陰性の結果が得られたことは結論が出ていないことを意味すると主張した。高用量アデュカヌマブへの「十分な曝露」またはその不足に関する主張は、もっともらしいが結論は出ていない。プラセボ群および低用量群の結果のばらつきの役割についての反論は、同様にもっともらしいが、同様に結論は出ていない。バイオマーカーのデータは、Aβ PETとtau PETの両方で標的の関与を主張しているが、どちらも標的の関与が認知と関連しているとは言い切れない。バイオマーカーが介入に追従するという合理的な証拠がなければ、EMERGEとENGAGEのバイオマーカーデータは、認知機能の向上という臨床的に重要なアウトカムに対する有効性の主張を裏付けるものではない。
以上のことから、バイオジェン社が現在発表しているEMERGE試験およびENGAGE試験のデータは、アデュカヌマブに臨床的有用性があるという結論を支持するものではない。有効性のシグナルがあるかもしれないという事後分析は信頼性に欠けるが、有効性を証明するために最適にデザインされ、十分な検出力を持つ決定的な第3相試験を実施するための正当な根拠となる。また、バイオマーカーによるターゲットの関与の確認も、適切にデザインされた新しい試験の実施を後押しする。バイオジェン社が2019年3月にアデュカヌマブ試験を中止したとき、我々は臨床医として、我々がケアしている患者さんやご家族ほどではないが、落胆を直接経験した。しかし、バイオジェン社がその後発表したデータを分析した結果、アデュカヌマブがAD治療に有効であるかどうかは不明である。現在係争中のFDAの決定は、我々の分野にとって記念碑的なものになるであろう。現在の患者に真の利益を提供するために、将来の医療経済のために、そしてADの将来の臨床試験のために、賭け金はこれ以上ないほど高いものになるであろう。
利害の衝突
Knopman博士は、DIAN試験のデータ安全性モニタリング委員会の委員を務めた。Knopman博士は、バイオジェン社のタウ治療薬のデータ安全性モニタリング委員会の委員を務めているが、個人的な報酬は受け取っていない。今回取り上げたバイオジェン社のアデュカヌマブ試験の治験施設担当者である。Lilly Pharmaceuticals社と南カリフォルニア大学がスポンサーとなっている臨床試験の治験責任者である。Samus Therapeutics社、Third Rock社、Roche社、Alzeca Biosciences社のコンサルタントを務めているが、個人的な報酬は受け取っていない。また、NIHから研究支援を受けている。米国食品医薬品局の末梢・中枢神経系薬物諮問委員会のメンバーであり 2020年11月6日の諮問委員会の会議からは退席している。彼の見解は諮問委員会のいかなる立場も反映しておらず、彼自身の見解のみを表している。