COVID-19の時代にウイルスに対する自然免疫を高める　虚構から事実を解き明かすために
Enhancing innate immunity against virus in times of COVID-19: Trying to untangle facts from fictions

オンライン版2020年10月9日掲載

概要

はじめに

今回のCOVID-19パンデミックでは、自然免疫を抑制することを初期の病原性メカニズムの一つとしているため、ヒトの第一次防御機構から逃れることができる感染力の高い新型ウイルスに世界が直面しており、自然免疫を高めることが予防戦略として有効であると考えられる。

方法

公式なシステマティックレビューを書くつもりはなく、可能性のある戦略の概要を示すために、このレビュー記事では、自然免疫を刺激して（ウイルス性）呼吸器感染症に対する防御力を高める可能性のあるいくつかの介入について議論する。これらの介入の中には、適応T細胞およびB細胞反応を刺激するものもあるが、ここでは自然免疫の部分に主眼を置いている。検討された介入方法を以下のように分けている。1）生活習慣関連（運動、7時間以上の睡眠、森林浴、瞑想・マインドフルネス、ビタミン補給)2）非特異的免疫賦活剤（発熱前処置、細菌ワクチン、プロバイオティクス、透析可能な白血球エキス、ピドチモド)3）異種混合効果のある特異的ワクチン（BCGワクチン、おたふくかぜ・麻疹・ルベオラワクチン、など）。

結果

それぞれの介入について、その定義、考えられるメカニズム、臨床効果またはその欠如の証拠について簡単にコメントしている。特に、呼吸器感染症、ウイルス感染症に焦点を当て、最終的には集中治療室での重症呼吸器感染症における死亡率の低下を示している。最後に、臨床的エビデンスを裏付ける（あるいは裏付けない）最良の試験をまとめた表を示している。

結論

いくつかの介入は、自然免疫反応を高め、その結果、可能性のある利益を伝えるある程度のエビデンスを持っているが、COVID-19における具体的な試験を実施して、確かな推奨を裏付ける必要がある。

キーワード

COVID-19,免疫反応、自然免疫、運動、マインドフルネス、睡眠、細菌ワクチン、訓練された免疫、Bacillus calmette-guérin、MMR、NK-Cell

略語の説明

ACE2, Angiotensin converting enzime-2; APC, Antigen-presenting cell; BCG, Bacillus Calmette-Guérin; BV, Bacterial vaccine; CCL-5, Chemokine (C-C motif) ligand 5; CI, Confidence interval; 中枢神経系、中枢神経系;COVID-19,コロナウイルスdisease-2019;CXCR3A、CXCケモカイン受容体3A;DAMPs、損傷関連分子パターン;DC、樹状細胞;DLE、透析可能な白血球抽出物;Gαs: Gタンパク質共役型受容体アルファサブユニット、HSP;熱ショックタンパク質、HLA-DR;主要組織適合性複合体クラスII細胞表面受容体、ICAM-1;細胞間接着分子1型、IFN;インターフェロン、IG;免疫グロブリン、IGFBP6;インスリン様成長因子結合蛋白質6,IL;インターロイキン、MBSR;マインドフルネスに基づくストレス軽減、mCa++: イントラミトコンドリアカルシウム、MCP-1,単球化学誘引タンパク質-1,MODS、多臓器不全症候群、MyD88,骨髄分化一次応答88,NF-κB、核内因子κB、NK、ナチュラルキラー、NOD2,ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有タンパク質2,OR、オッズ比、OxPhos: 酸化的リン酸化、PAMPs; Pathogen-associated molecular patterns、PBMC; Peripheral blood mononuclear cell、PI3K/Akt: ホスファチジルイノシトール3キナーゼ経路;PKC;プロテインキナーゼC;PPD;精製タンパク質誘導体（ツベルクリン）;PUFA;多価不飽和脂肪酸;R0: 基礎再生数、REM;急速眼球運動、RIPK2;受容体イテラクティングセリン/スレオニンキナーゼ2,RNA;リボ核酸、RNS;反応性窒素種、ROS;活性酸素種、SARS-CoV-2;重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス,SIRS;全身性炎症反応症候群、TCR: T細胞受容体、Th、Tヘルパー細胞、TLR、Toll様受容体、TNF-α、腫瘍壊死因子α、TRPV、熱可塑性カルシウムチャネル、URTI、上気道感染症

はじめに

新型コロナウイルス019（COVID-19）のパンデミックの推移を詳しく見てみると、1918年から 1919年にかけてのスペイン風邪（H1N1インフルエンザウイルス）のパンデミックのような、類似した条件の過去の歴史的事件から学ぶと、重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）がまだしばらく存在する可能性が非常に高いと考えられる1。SARS-CoV-2は、社会的な距離を置かない自然環境下では3.5に近い高い基本再生産数（R0）を持つことから2,3,有効なワクチンが開発されるか、集団免疫（おそらく細胞性と体液性の両方）が構築されるか、あるいはウイルスの効力が失われる突然変異が起こるまで、おそらく人間に感染し続けるだろう。

SARS-Cov-2を含むコロナウイルスは、呼吸器粘膜に接触すると、アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体を介して細胞内に侵入し、リボ核酸（RNA）の転写を経て、構造タンパク質と非構造タンパク質を生成する。その中でもN-proteinは、インターフェロン（IFN）の産生や隣接する細胞への作用を阻害することができる（図1参照）4。このように、感染後数日間は、ウイルスが宿主の初期の自然免疫反応を阻害することで、体に気づかれることなく増殖することができる。症状が始まると、すでに多くの細胞が感染しているため、高熱や全身の倦怠感などの攻撃的な症状が多く見られる。免疫系がウイルスを排除して患者が回復するか、ウイルスが肺に侵入して2型肺細胞を特異的に攻撃し、全身の循環系に侵入して内皮の破壊や酸化ストレスを引き起こすか、初期症状が現れてから約7日後が勝負の分かれ目となる。さらに2週目に入ると、全患者の約3～5%で、炎症反応が過剰に活性化され、特にマクロファージ、単球、T細胞を活性化するインターロイキン（IL）-6が原因となり、一部の研究者は「サイトカインストーム」と表現している5。 COVID-19のサイトカインレベルは、数年前に報告された真のサイトカインストーム症候群に比べて100倍から1000倍も低いことに留意する必要がある。また、現時点では、COVID-19において実際にどのレベルで免疫の過剰活性化が起こっているのか、起こっているとすればその主要な部位はどこなのか、完全には解明されていない6。

図1

SARS-CoV-2は、2型肺細胞の表面にあるACE2受容体を介して細胞内に侵入し、感染する。IFN I型とIII型が増加し、それに伴って隣接する細胞のIFNによって刺激される遺伝子が活性化され、それによって抗ウイルス防御力が高まるという通常の抗ウイルス反応とは異なり、コロナウイルスはIFNの産生とその効果を阻害することで、この抗ウイルス生来防御機構を低下させるメカニズムを持っている。また、ウイルス感染時には、マクロファージ（M∅)ナチュラルキラー（NK）細胞、好中球などを引き寄せる走化性分子が放出される。コロナウイルスの初期感染時にはこの反応が十分に行われないため、最初の自然免疫反応は不完全で緩慢なものとなるようだ。この最初の自然免疫反応の後、適応免疫は、樹状細胞（DC）の活性化を介して引き起こされ、この樹状細胞が特異的なTh1リンパ球を刺激し、感染がより進んだ段階では、細胞傷害性T細胞（Tccell）を活性化して感染細胞を排除するとともに、形質細胞の発達と抗ウイルスIgM抗体およびIgG抗体の産生が行われる（図示せず）。しかし、一部のCOVID-19患者では、この段階でマクロファージの異常な活性化（すなわち、IL-6による）が見られ、懸念されるサイトカイン・ストームを引き起こしている。

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このように考えると、自然免疫系をどのように強化すれば、SARS-CoV-2と最初から闘う準備が整い、その結果、さらに下流の細胞性適応免疫反応を刺激することができるかという疑問が生じる。SARS-CoV-2のエピトーププールでは、COVID回復期患者の100%と70%にCD4+とCD8+のT細胞が検出され7,またBリンパ球の特殊な亜集団であるB-1a細胞は自己分泌的に天然のIgMを産生することから、適応段階ではT細胞が重要な役割を果たしていることが明らかになっているが8,ここでは主に自然免疫系を刺激し、調節する介入に焦点を当てて検討したいと思う。

それと同時に、酸化還元バランスを高め、酸化ストレスを軽減する方法があるかどうかも気になるところである。これらの方向性に役立つ可能性のあるさまざまな介入を、いくつかの短い章に分けて紹介し、エビデンスを議論し、その実際的な有用性について結論づけている（Box 1参照）。

ボックス1

レビューの内容。自然免疫反応を増強したり、酸化還元バランスを改善したりする可能性のある治療法。

• 1.生活習慣因子
  • a.運動
  • b.森林浴
  • c.睡眠
  • d.瞑想・マインドフルネス
  • e.サプリメント
    • i.ビタミンD
    • ii.ビタミンC
    • iii.亜鉛
    • iv.その他
• 2.非特異的免疫賦活剤
  • a.発熱、ハイパーサーミア
  • b.バクテリア・ワクチン
  • c.プロバイオティクス
  • d.透析性白血球エキス（DLE
  • e.合成分子（ピドチモド
• 3.異種混合効果のある特定のワクチン
  • a.BCG（Bacillus Calmette-Guérin）ワクチン
  • b.その他の異種混合ワクチン

Alt-text ボックス1

生活習慣

まず、自然免疫や酸化還元バランスを改善する可能性のある生活習慣の要因をいくつか紹介する。

運動

COVID-19パンデミックにおける運動の役割については、まだ臨床データや実験データが発表されていないが、過去の研究から推定される証拠によると、中程度から激しい運動を定期的に行うことで、生涯にわたって免疫能力が向上し、上気道感染症（URTI）の頻度を減らすことができる可能性がある9,10。重要なことは、このことは、定期的に運動をしている高齢者（65歳以上）でも観察されており、年間のURTI発症率は、運動時のエネルギー消費量と逆相関していることである11,12。

定期的な運動が、血流中の抗ウイルス特性を持つ細胞集団の変化を誘発する可能性を示す科学的証拠が増えている。Zamaniらは、適度な運動がサイトカイン応答に影響を与えることを観察した。運動後の末梢血単核細胞（PBMC）の培養では、運動前のサンプルと比較してIFN-γとIL-12が有意に増加し、運動後2カ月間の運動不足でIFN-γのレベルが有意に低下した。興味深いことに、IL-6レベルは運動によって有意な影響を受けなかった13。

40〜60分間の激しい運動を行うと、一過性のリンパ球増加が起こり、NK細胞とCD8+ T細胞が急激に流入し（それぞれ10倍、2.5倍に増加)エフェクターメモリー型の免疫表現型が形成される14。この効果は、運動中に放出されるアドレナリンによってリンパ球表面のβ2アドレナリン受容体が刺激され、リンパ球の内皮の剥離と再循環を引き起こし15,CD4+ B細胞と制御性T細胞の発現を誘導することによって支配される16。また、運動は、骨髄へのホーミングや、疲弊・老化したT細胞のアポトーシスを促進することで、新しい前駆細胞（IFNを産生するCD8+T細胞など）の産生・放出を促し、免疫の恒常性を維持するのに役立つ14。

SARS-CoV感染時の自然免疫反応にはTLRが重要であることが示されているため、一定の運動を行うことで得られるもう一つの抗炎症効果は、TLRシグナルの活性化を調節できる可能性があることである18。また、適度な運動を継続的に行うことで、NLRP3インフラマソームの活性化や、インフラマソームで処理されるサイトカインであるIL-1βの活性化を抑えることができるという証拠がある20。

逆に、マラソンなどの激しい運動を長期間行った場合や、激しい競技を行った後の約2週間後には、運動量が少ない人と比較して、免疫低下が起こり、蕁麻疹様症状（主に自己申告）の発生率が高くなるという研究報告もある21,22。この理論は、心理的ストレスや過度のトレーニングの結果とされているが23,24,今日では、免疫系の機能的能力に大きく依存する身体活動の強度に関連した反応の変動性についての理解が深まったことから、大いに議論されている。その結果、このテーマに関する最新の認識では、運動による免疫抑制の概念を否定する傾向にある。実際、運動を定期的に行っている場合、運動中や運動後には、免疫系のモニタリングと調整が強化された状態にあることは広く認められている25。

COVID-19の隔離期間中は、健康的なライフスタイルを維持するためだけでなく、免疫保護および免疫調節のためにも、活動的に過ごし、定期的に（徐々に強度を上げて）運動することが重要だ。SARS-CoV-2の重症感染リスクが高い高齢者は、運動による免疫学的健康への効果が最も大きいと考えられる。

森林浴(新林浴)

日本の研究者は、スタンフォード大学の専門家の協力を得て、いくつかの小規模な研究を行い、森の中を歩くことで、樹木から発生する揮発性物質（特にフィトンチッド：樹木から抽出した抗菌作用のあるエッセンシャルオイル）によって、NK細胞の活性が一部刺激されることを明らかにした。最初の実験では、フィトンチッドがNK細胞の活動を活性化し、NK細胞の顆粒量を増加させることが試験管内試験で示された26。次に、2時間の散歩を3回含む2泊3日の森への旅行という前向きな試験を受けた被験者の末梢血リンパ球でこれを確認した27。どちらのツアーも2時間のウォーキングを3回行ったが、NK細胞活性は森へのツアーの後にのみ上昇した。28 最後の実験では、フィトンチッドが空気中に撒かれた部屋で被験者を寝かせることで、NK細胞の活性化を引き起こすのがフィトンチッドの吸入であることを確認しようとした29。すべての研究は小規模であるが、交絡因子はきちんと補正されている。

睡眠

現在までのところ、COVID-19に対する睡眠の予防効果を示す研究は発表されていない。しかし、睡眠の質を高めた健康的なライフスタイルは、免疫系の機能を高め、変調させる可能性があると提案されている30。

第一のメカニズムは、睡眠中のGタンパク質共役型受容体アルファサブユニット（Gαs）受容体の機能低下による細胞傷害性T細胞反応の最適化である。この受容体は、T細胞がT細胞受容体（TCR）を介して標的細胞（ウイルスに感染した細胞を含む）に接着するために不可欠な細胞間接着分子1型（ICAM-1）およびそれに伴うβ2インテグリンの機能を阻害することで、免疫抑制効果を発揮する。培養細胞を用いた試験管内試験研究では、覚醒時と比較して、サイトメガロウイルスまたはエプスタインバーウイルスに感染したT細胞において、睡眠（8時間）がICAM-1マルチマーの蛍光取り込みを有意に増加させることが確認された[F (1, 9) = 4.1; P = 0.05およびF (1.8) = 6.0; P = 0.05]。興味深いことに、T細胞の接着能力に影響を与えるには、2時間の睡眠不足で十分であると考えられた31。

他の研究では、完全な睡眠不足、または急速眼球運動（REM）期のみの選択的な睡眠不足が、樹状細胞（DC）やT細胞の一部の亜集団（CD4+、CD8+、NK）の割合、サイトカインレベル（IFN-γ、TNF-α、IL-1）など、自然免疫系のさまざまな構成要素を変化させることが示されている。 32, 33, 34 具体的には、女性を対象とした臨床研究において、77時間の睡眠不足（トータルおよびレム期）は、炎症状態を引き起こし、細胞性免疫反応に影響を与え、IFNの産生および食細胞の活性に変化をもたらした。また、睡眠不足は、リンパ球の出芽、NK細胞の活性、およびIL-1とIL-2の制御を低下させた35。

さらに、高齢者において、質の悪い睡眠パターン（自己申告）は、IL-6レベルの上昇と関連しており、この関連性は、抑うつ症状、ストレス、孤独感などの他の要因では説明されず、独立した要因としての睡眠障害によってのみ説明された36。

臨床的には、適切な睡眠パターンも適応免疫反応の調整に有効であると考えられている。Spiegelらは、25人のボランティアを対象に、インフルエンザワクチン接種に対する抗体反応に対する睡眠不足の影響を評価した。対照群（1日8時間睡眠）では、睡眠不足群（6日間の睡眠時間が4時間だったが、その後、数日間の12時間のキャッチアップ睡眠で回復させた）に比べて、ワクチン接種10日後のインフルエンザウイルスに対するIgG抗体価の上昇が2倍になった。21〜30日後に再度抗体レベルを測定したところ、今度は両群間で抗体レベルに差がなかった。これは、最初に覚醒状態に置かれたグループの睡眠パターンが正常化した効果によるものと考えられる37。

表1は、実験的にライノウイルスによる感冒を発症したボランティアを対象に、睡眠の影響を評価した2つの研究を示している38,39。睡眠時間が短いほど、感冒を発症するリスクが用量依存的に増加した。これらの結果は、正常な睡眠パターン（成人で一晩7〜9時間）を持つ人は、ウイルス性の風邪に対する反応において、免疫系の有効性を高めることができるという概念を支持するものである。現在までのところ、睡眠とSARS-COV-2に対する免疫反応の効果についての具体的な研究はない。

表1ライノウイルスを実験的に接種した後の、睡眠時間と風邪症状の影響。

	コーエンら。	Prather etal。
設計	将来性	将来性
ボランティアの数	153	164
年	21〜55歳	18〜55歳
研究期間	5日間	7日
モニタリング	睡眠の持続時間と有効性	睡眠の持続時間と継続性
客観的な睡眠測定	Actiography A	Actiography A
結果	OR = 2.94（95％CI 1.18–7.30）睡眠時間が7時間未満の人にインフルエンザの症状がある	OR = 4.50（95％CI 1.08–18.69）5時間未満の睡眠でインフルエンザの症状があるOR = 4.24（95％CI、1.08–16.71）5–6時間の睡眠vs.7時間以上の睡眠
ウイルス	ライノウイルス	ライノウイルス
共変量調整結果b	無効	無効

OR:オッズ比。

aアクティグラフィ：客観的なl睡眠パラメータを測定するための検証済みの方法

b共変量：年齢、術前の抗体価、性別、肥満度、人種、調査期間中の季節、社会経済レベル、教育レベル、収入、喫煙、身体活動、飲酒、ストレス、優しさ、ライフスタイル

マインドフルネス

40 具体的には、マインドフルネス瞑想は、身体的、感情的、認知的側面への気づきを高め、身体感覚への感度を高めることで、経験したストレスやネガティブな感情を徐々に減らすことができる練習として提案されており、定量的な表現は少ないものの、ストレスに対する心身の反応をより健康的なものにする可能性がある。

50歳以上の成人94人を対象に、専門家の指導による標準化された8週間のマインドフルネス・ベース・ストレス・リダクション（MBSR）プログラム（週1回2時間のグループセッションと毎日45分間の自宅での練習）（N = 51）またはプラセボ（N = 51）のいずれかを受けた興味深い臨床無作為化試験によると、尿路結石の発生率、期間、全体的な重症度は、対照群と比較して、瞑想群で33%、43%、60%低下した（ただし、すべての比較が統計的に有意ではなかった）。また、蕁麻疹に関連した欠勤は、瞑想グループで有意に低かった（P < 0.001）42。

以上のことから、専門家の指導による瞑想法を継続的に行うことは、効果的なストレス軽減を実現し、主に高齢者の尿路結石の負担を軽減するのに有益であると考えられる。

サプリメント

i.ビタミンD

ビタミンDの使用が呼吸器感染症のリスクを低減するという仮説は、最も脆弱な集団(高齢者、合併症のある人、栄養不良の人など)は、ビタミンD欠乏症のリスクが高く、さらに、日光浴の時間が短いためにビタミンDレベルが低下する冬の季節に呼吸器感染症の発生率が増加するという観察研究から始まった43。

ビタミンDの免疫系への影響は、カテリシジンやβ-デフェンシンの誘導、感染部位への免疫細胞の移動の調節、ウイルス膜の破壊、ウイルスの複製に必要な糖タンパク質の阻害、ウイルス受容体のダウンレギュレーションなどの直接的な抗ウイルス作用、TLRの調節など、よく研究されている。TLRの調節、感染した上皮細胞のアポトーシス誘導による呼吸器系病原体の排除、炎症性サイトカイン（TNF-α、IFN-β、IL-8,IL-6,ケモカイン（C-Cモチーフ）リガンド5[CCL-5]）の選択的な産生抑制など、多くの効果が期待される。 44,45 図245, 46, 47参照

図2

25 OHD2から1,25-(OH)2 D3への変換は、マクロファージのような免疫系の一部の細胞で直接行うことができる。マクロファージは、腎臓細胞と同様に、ビタミンDを活性型のカルシトリオールに変換することができる1α水酸化酵素を持っている。マクロファージが病原体にさらされると、CP27B（ステップ1）（25 OHDがミトコンドリアに入り、活性型の1,25-(OH)2 D3に変換される）（ステップ2)ビタミンD受容体（VDR）（ステップ3）が産生され、VDRは1,25-(OH)2 D3と結合してカテリシジンの産生を増加させる。(ステップ4)。ビタミンDの抗菌作用は、主にカテリシジンの誘導に依存していると考えられている。カテリシジンは、自然免疫と適応免疫の両方を高める多くの機能を持ち、非酸素依存性のメカニズムによってファゴリソーム内の消化プロセスを改善し（ステップ5）46,感染した上皮細胞のアポトーシスを誘導することで病原体の排除を促進し、単球、TおよびBリンパ球などのパラクリン反応を誘導する45。また、ビタミンDは、上皮細胞、好酸球、マスト細胞、さらにはTおよびBリンパ球など、他の細胞にも直接作用する。(ステップ6)47

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レビューされた6つのメタアナリシスのうち、呼吸器感染症の減少に対するビタミンD補給の効果について同意しているのは2つだけです50,51。サブグループ解析によると、基礎血清ビタミンDが25nmol/L51未満の患者では、毎日または週1回の補給50, 51, 52と月1回の補給で最も一貫した効果が得られ、喘息患者では、尿路感染症による喘息増悪のリスクが減少することが示されている53。

注目すべき重要な点は、高用量のビタミンDを投与したにもかかわらず、報告された副作用が少なかったことであり、この介入は比較的安全であると考えられる54。

最後に、COVID-19におけるビタミン補給を検討する上で最も重要なことは、補給によって最も恩恵を受ける可能性の高いビタミン欠乏症の被験者を特定することである55,56。しかし、ほとんどの場合、40-50ng/mLが適切な値であると考えられる48。

ii.ビタミンC

ビタミンCの抗酸化作用は、免疫系の調節機能に影響を与える可能性がある58。このような作用は、生体内試験のマウスモデルで観察されており、免疫調節反応をアップレギュレートするIFN-αと-βの産生が増加することが示されている55,59。また、試験管内試験の研究では、鉄や銅にビタミンCを添加すると、過酸化水素やその他のフリーラジカルの産生が増加するという情報が得られ、ビタミンCに抗ウイルス作用があることがわかった58。コクランとの共同研究によるシステマティックレビューでは、200mg以上のビタミンCを補給しても、一般集団における風邪の発症率を低下させることはできなかったが、罹患期間は成人で8%、小児で14%短縮された60。別の研究では、高用量のビタミンCによるCOVID-19の予防に関する決定的な効果は認められなかった55。COVID-19に対するビタミンCの予防効果については結論が出ていないが、一部の著者は、重篤な感染症の場合の理論的な有益性に加えて、ビタミンCの静脈内投与や経口投与のリスクが低いことを前提に、ビタミンCの使用を推奨している58,61,62,63,64。

ii.オメガ3とアディポネクチン

動物実験では、オメガ3を含む多価不飽和脂肪酸(PUFA)がアディポネクチンの血漿レベルを改善することが示されている64 。PUFAおよびオメガ3を250～500mg/日の用量で適切に摂取すると、細胞内病原体のメッセンジャーRNA輸出を阻害することにより、ウイルス感染に対する反応にプラスの効果をもたらす可能性がある64,66。

iv.フラボノイド

ポリフェノールの中でも緑茶に含まれるフラボノイドであるエピガロカテキン-3ガレートは、COVID-19肺損傷モデルマウスにおいて、TNF-βのトランスロケーションを阻害した64,67。これらは、コロナウイルスの主要プロテアーゼ（3CLpro）を阻害し、SARS-CoVのウイルス複製を抑制することが示されている。68, 69, 70 ACE2との結合能を持つ甘草根由来のグリチルリチン酸とビタミンCの併用が、SARS-CoV-2肺炎に使用されている61, 71。

前述の介入は、SARS-CoV-2に対する免疫システムを改善する可能性のある選択肢であるが、より多くのエビデンスが必要である。70 表2を参照してほしい。

v.亜鉛

表2

いくつかのビタミンおよび微量栄養素のCOVID-19に対する防御力を増強する可能性と、それらの主な天然供給源。

栄養補助食品	COVID-19感染における潜在的な影響	主な天然資源
ビタミンC	– 炎症と免疫応答を低下させ、核のNF-kβ転座をブロックします。 – IFNαおよびβ産生の増加 – 過酸化水素およびその他のフリーラジカル生成の増加。	オレンジ、レモン、マンゴー。
フラボノイド	– 炎症と免疫応答を低下させ、核のNF-kβ転座をブロックします。 – ウイルス複製を阻害する3CLプロを阻害する	赤ワイン、オレンジ、赤い果物と野菜。
オメガ3と脂肪酸	– TNFα、IL-2、IL6などの炎症性サイトカインの遮断	シーフード（サーモン、マグロ）、ナッツと種子、植物油。
ポリフェノール	– 炎症と免疫応答を低下させ、核のNF-kβ転座をブロックします。	緑茶、ブロッコリー、りんご。

Modified from: Husson MO er al)。 Modulation of Host defence against bacterial and viral infections by omega-3 polyunsaturated fatty acids. J Infect 2016; 73; 523-35.66

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亜鉛が一般的なウイルス感染プロセス、特にCOVID-19の感染数や重症度を低下させる完全なメカニズムは、まだ正確には解明されていないが、ウイルス剤の粘膜への結合やその複製、炎症プロセスの制御に効果が認められている73 また、イオノフォアとして機能し、亜鉛の細胞への侵入を促進する可能性のある（ヒドロキシ）クロロキンなどの他の薬剤と併用することで、より高い効果が得られると考えられている74。人体における亜鉛の貯蔵能力は低いことが知られており、亜鉛が欠乏すると、胸腺の萎縮、リンパ球の減少、リンパ球の反応の変化などにより、免疫系が損なわれることが明らかになっている75。

臨床エビデンスとの関連では、レビューされた4つのメタアナリシスのすべてが、小児の肺炎76,78,79,80（特に客観的に診断された疾患）の予防のための亜鉛補給の有益な効果を報告しており、79の連続投与と短期経過の比較、78の75mg/日以上の投与量が報告されている。

副作用は軽度とされ、吐き気や頭痛などがある。しかし、銅欠乏症の危険性があるため、過剰投与を避けることが重要だ80。

非特異的免疫賦活剤

発熱と温熱症

発熱は、感染症に伴う内因性のダメージに反応して生じる脊椎動物の複雑な自律反応で、6億年以上にわたって進化してきており、感染症の生存率や解決率の向上と関連している81,82。これは自然免疫反応を向上させることができる防御反応であり、体温に依存して機能するDCへの影響により、おそらく適応免疫反応も向上させることができる。

図3

ヒト単球由来のDCが38℃以上の温度にさらされると、ミトコンドリアの代謝が低下し、酸化的リン酸化（OxPhos）が減少し、活性酸素と窒素種（ROS/RNS)ミトコンドリア内カルシウム、および解糖が増加する。これらにより、Tリンパ球を活性化する炎症性サイトカインが放出される。発熱は、すべての真核細胞による熱ショックタンパク質（HSP）の産生を促進する。DCはインスリン成長因子結合タンパク質(IGFBP6)を放出し、刺激的であると同時に自己調整的な作用を持つ。

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ボランティアで、実験的に発熱に似せた39.5℃の入浴を行い、単球の活性化分子を測定した。CD14,CD11b（補体受容体）およびCD62Lの発現が増加し、後者は血管内皮への白血球の接着を促進する。82,88 また、発熱状態では、プロテインキナーゼC（PKC）の増加と温熱性カルシウムチャネル（TRPV）の開口によりTリンパ球が活性化され、その細胞傷害活性が増大する89。

熱ストレスは、急性期反応物質（C反応性タンパク質、血清アミロイドA、プロカルシトニン、補体C3,ハプトグロビン）や凝固カスケードの構成要素（フィブリノーゲン、フィブロネクチンA）の放出を促する。これらの内因性因子は、Toll様受容体（TLR）との相互作用に関係している90。

82 紀元前5世紀、ヒポクラテスは、マラリア熱がてんかん患者を落ち着かせる効果があると述べている。19世紀には精神疾患の治療に温熱療法が用いられ、オーストリアの精神科医が神経梅毒の治療における発熱療法の研究で1927年にノーベル賞を受賞している91。

しかし、ハイパーサーミアには抗炎症作用もある。Bruntらは、8週間の温熱療法（直腸体温38.5℃を60分間維持するのに十分な回数を週4〜5回）を受けたボランティアから採取した血清が、HSPや抗炎症・抗酸化タンパク質をアップレギュレートし、内皮細胞の炎症・酸化ストレスに対する抵抗力を増強することを示した。このことは、熱療法が虚血イベント後の細胞損傷を軽減するための有望な治療法であることを示唆している92。

感染症の際の温度上昇は、全身性炎症反応症候群（SIRS）がより効果的に発症する条件を改善する88図4。しかし、42℃以上の温度が1時間以上続くと、NK細胞の動員や活性が低下し、中枢神経系の損傷やタンパク質の変性を引き起こすため、もはや有益ではない84。

図4

初期の損傷に対する反応は、臨床的には全身性炎症反応症候群（SIRS）と定義されており、自然免疫系細胞と炎症性サイトカインが関与している。第二に、適応免疫反応も活性化され、炎症を打ち消して免疫の損傷を抑えるために調節性サイトカインによる負のフィードバックが生じる限り、宿主は治癒することができ、「一時的な免疫抑制」が発生する。しかし、この時点で日和見感染が発生したり、炎症刺激が持続したりすると、炎症性サイトカインの大量放出を促す第2のSIRSが発生し（サイトカインストーム)多臓器不全症候群（MODS）の発症により死に至る可能性がある。

臨床データとしては、高齢者の市中肺炎において、発熱反応を起こした患者の死亡率は有意に低かった（4対29%）93。また、ICUに収容された感染患者の生存率は、37.5～40℃を呈している患者の方が高かった94。また、病原体は37℃の方が高い温度よりもよく複製される95。最後に、1918年のインフルエンザのパンデミックの際には、患者を毛布で包んだ状態で1日3回、胸部と腹部に熱湯を浸す水治療を行った結果、生存率が300%上昇した96。

それでも、解熱剤を控えることで生存率が高まる臨床試験がほとんどであることから、発熱が有益であるかどうかの議論はまだ続いている97,98。集団レベルでは、季節性インフルエンザの仮想モデルでも、解熱剤を使用して発熱を抑えると、死亡率が5%増加するようである99。メタアナリシスでは、今のところ結論は出ていない97,98。

バクテリアワクチン

訓練された免疫とは、自然免疫系の免疫学的記憶のことで、定義上は非特異的である。100 バクテリアワクチン（BV）は、1つまたは複数の病原体の細菌溶解物または全細胞、弱毒化した生細胞または死細胞を含んでいる。BVは舌下、経口、または皮下に投与することができる。訓練された免疫を誘導するためには、以下の特徴が必要である。

I.病原体に特異的な抗原に加えて、病原体やダメージに関連した分子パターン（PAMPsやDAMPs）などの訓練された免疫誘導物質を含む。

II.BVが標的とする特定の病原体以外の異種病原体に対しても有効性を示すこと

興味深いことに、BVは自然免疫細胞を活性化してIL-1β、IL-12,TNF-αを放出させることで、適応免疫反応もシミュレートする。

よく知られているBVは、Bacillus Calmette-Guérin (BCG)、Candida、および呼吸器系細菌の混合物である。19世紀以降、逸話的な証拠が存在していたが、前世紀以降、その科学的根拠が確立された。BVはアジュバントとして、RTIの軽減だけでなく、アレルギー、喘息、癌治療などにも使用されている。BCGを接種した患者の単球が、無関係な菌（Candida albicans、Schistosoma mansoni、インフルエンザウイルス）で刺激すると活発に反応するという観察101や、BCGを接種したことのある乳児が非特異的に防御されるという疫学的報告から、「訓練された免疫」102,103という概念が生まれた（BCGの項参照）。

今日、研究者たちは、訓練された免疫が骨髄系細胞（樹状細胞、マクロファージ、NK細胞）のエピジェネティックな再プログラムに基づいており、その結果、細胞の表現型と代謝行動が変化することを明らかにしている。その結果、炎症性サイトカインやケモカインをコードするデオキシリボ核酸配列が、ヒストンメチル化によって部分的に開かれた状態になるため、その後の刺激に対してより強い反応を示すようになる100（図5参照）。シグナル伝達は、BCG、細菌、カンジダなどの訓練された免疫誘導物質に応じて、デクチン-1,TLR、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有タンパク質2（NOD2）にそれぞれ依存する。マウスやヒトのex vivo実験では、単球由来DCは、MV130（舌下ポリバクテリアワクチン）で刺激されると、受容体相互作用セリン/スレオニンキナーゼ2（RIPK2）および骨髄分化一次応答88（MyD88）コーディング遺伝子経路を介して、IL-12-p70およびTNF-αを産生してTh1細胞の増殖を促進し、IL-6,IL-1β、IL-8を産生してTh17細胞の発達を促した。逆に、IL-10の上昇は、同時に免疫制御のバランスをとった。 104,105 訓練された免疫は、骨髄の骨髄前駆細胞にも影響を及ぼすため、12ヶ月に及ぶ長期的な効果が確認されている106。

図5

MV130（Bactek社）で刺激した単球由来DCは、IL-12p70とTNF-aを産生してTh1細胞の増殖を促進し、IL-6,IL-1β、IL-8を産生してTh17細胞の増殖を促進することが、マウスおよびヒトのex vivo実験で明らかになった。MV130 の効果は、TLR の活性化、IL-10 の制御下にあるセリン/スレオニン-プロテインキナーゼ-2 受容体相互作用（RIPK2）およびミエロイド-88（MyD88）経路の後に生じることが示された104。

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結論として、多目的BVの投与により自然免疫反応を教育することで、その後の異種感染（ウイルスや細菌）に対して、免疫系の恒常性を維持しつつ、強い炎症反応を引き起こすことができる。

プロバイオティクス

プロバイオティクスとは、「適切な量を投与することで、宿主に健康上の利益をもたらす生きた微生物」のことである111。プロバイオティクスを経口投与すると、腸管上皮細胞のTLR-2およびTLR-3が活性化され、IL-6などのサイトカインやI型マクロファージの化学誘引物質の産生が増加する。111, 112, 113 腸内で産生されたサイトカインは、気管支など離れた場所にある免疫細胞の活動に影響を与え、IL-10を放出する制御性T細胞の活性化を誘発する。さらに、プロバイオティクスは、ムチンやタイトジャンクションタンパク質、殺菌物質を産生する杯細胞やパネス細胞を増加させることで、腸管バリアを強化する111, 112, 113

腸内細菌叢の調節は、プロバイオティクスが有害な病原体のバランスを保ち、抑制するメカニズムである。プロバイオティクスの生存率は、上皮細胞やマクロファージとの相互作用に不可欠であり、主に自然免疫反応を促進し、腹膜や脾臓のマクロファージの殺傷活性を高める。また、プロバイオティクスは、一部の遠隔地の感染症からも保護する。ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性患者を対象とした研究では、プロバイオティクスの経口投与は、腸管細胞および末梢単核細胞におけるI型およびII型インターフェロン（特にIFN-α）の増加と関連しており、ウイルス拡散の減少に関連した抗ウイルス効果が認められた114。中国で行われた臨床試験では、プロバイオティクスの経口投与は、12週間の投与後、血清および分泌物中のIgAとIFN-γの増加と関連しており、プロバイオティクスは風邪のエピソードを減らすのに安全で効果的であると結論づけている。同様に、高齢者においても、特定の菌株による抗体産生の増強効果やNK細胞活性の上昇が確認されている115,116。

いくつかの呼吸器系疾患の病因には、腸と肺の相互作用があると考えられている。このような状況下では、プロバイオティクスが有効である可能性がある。2つのメタアナリシスにおいて、いくつかのプロバイオティクス(LactobacillusとBifidobacterium strains)は、ウイルス性呼吸器感染症の発生率と期間を減少させるという中程度の効果が認められている55, 117 Jayawardena 2020.118,119 重症患者において、腸内細菌叢の異常が存在することが報告されている120。2つの臨床試験では、プロバイオティクス（Lactobacillius rhamnosus、Bacillius subtilis、Enterococcus faecalis）を投与された機械的人工呼吸患者は、対照群（プラセボ）と比較して、人工呼吸器関連肺炎を発症する頻度が低いことがわかった117。

中国の小規模なケースシリーズでは、COVID-19 の患者の一部に乳酸菌とビフィズス菌が減少した細菌異常があることが示されている。また、COVID-19 の症例の致死率と食事との関連性が提案されており、発酵野菜（おそらく乳酸菌リッチ）を多く含む食事が致死率を低下させることが関連付けられている121。COVID-19の治療におけるプロバイオティクスの有効性を評価する研究は興味深いものであるが、これらの患者にプロバイオティクスを用いた臨床試験を行う前に、この疾患の病態生理をより詳しく知ることが不可欠です117。

透析可能な白血球エキス（「トランスファー・ファクター」）について

Dialyzable leukocyte extract（DLE）は、健康なヒトの末梢血白血球を破砕すると放出される低分子ペプチド（10kDa未満）の混合物である。非特異的な免疫調整剤として使用される。ローレンス・トランスファー・ファクターは、抗原特異的な細胞介在性免疫を受動的に移す能力を持つ血液製剤であり、歴史的に議論を呼んだ治療資源に由来する。1949年、Lawrenceはツベルクリン（PPD）に対する遅発性皮膚感受性をPPD陰性患者に移すことに成功したことを発表し122,1952年には、凍結融解の繰り返しや蒸留水による細胞溶解で放出された白血球成分の懸濁液を投与することで、連鎖球菌サブスタンスMの部分精製製剤に対する感受性を移すことに成功した。

さらに精製されたDLEは、小さなペプチドのみで構成されており、メカニズムやメディエーターを実証し、さまざまな疾患における臨床結果を再現することで、多くの研究者の関心を集めた。その結果、TCD8+抗原特異的記憶リンパ球由来の細胞抽出物が、抗原提示細胞（APC）（DCおよびミエロイド由来の単球）によるIL-6の放出を誘導することを発見した123。

Ramirez-Ramirezらは、新生児の臍帯および成人の骨髄から採取した細胞を用いた生体外試験において、DLEは、自然免疫反応を強力に刺激するとともに、IFN-y産生、腫瘍細胞毒性、γ-δTリンパ球増殖誘導能などの特性を有するCD34+からCD56+CD16+CD11c+のNK様細胞集団への分化を促進することを明らかにした125。さらに、DLEはPBMCのサイトカイン産生を制御する能力を持っていると考えられる。Rodríguez-Floresは試験管内試験の研究で、健常者のT細胞がDLE刺激後にTNF-α、IL-12,IL-10を産生することを明らかにし、DLE刺激後にTNF-αを産生する主な細胞集団は単球であると定義し、TLR2を介して単球が直接活性化されることを示した126,127。

123,128 これらの免疫調節ペプチドは、単球を活性化してIL-6やIL-8を産生することで自然免疫系を刺激するだけでなく、Th1細胞からのIL-2,IFN-γ、TNF-αの放出を促進することで適応免疫系をも刺激すると考えられる。さらに、IL-10の上昇が記録されているように、免疫調節機能も強化する126。

臨床的には、感染症、126,129,130 癌（マウスとヒトの両方の研究で126,128,131)自己免疫疾患に対するいくつかの試験で効果を示している。しかし、PubMedで検索しても、DLEを対象とした無作為化試験やDBPC研究はまだ非常に少なく、現時点ではその使用はあまり継続されていないが、将来的には有望な選択肢となるかもしれない。

合成分子（ピドチモド)

ピドチモド（3-L-pyroglutamyl-l-thiaziolidine-4-carboxylic acid, CAS 121808-62-6）は、免疫調整作用のある合成ジペプチドで、小児および成人の呼吸器感染症の予防および治療に用いられている132。

ヒトを対象とした初期の研究では、ピドチモドが肺胞マクロファージの殺菌活性を誘導し133,同時にNK細胞レベルの自然免疫を活性化することが示された134。最近の研究では、ピドチモドによる単球の接着および走化性、ならびにIL-2活性化T細胞の移動には、CXCケモカイン受容体3A（CXCR3A）アイソフォームを介したホスファチジルイノシトール3キナーゼ経路（PI3K/Akt）の活性化が必要であることが示された135。

また、ピドチモドは、DCの成熟を誘導し、主要組織適合性複合体クラスII細胞表面受容体（HLADR）や共刺激分子であるCD83およびCD86の発現を増加させることができる。また、ピドチモドは、T細胞の増殖とTh1表現型への分化を促す炎症性分子の単球化学吸引性タンパク質-1（MCP-1）とTNF-αの産生をDCに誘導する136。

さらに、成人の市中肺炎治療にピドチモドを使用したところ、炎症や走化性に関与する遺伝子の発現を増加させることが明らかになった137。

臨床的なエビデンスとしては、ピドチモドの有効性と安全性を評価したメタアナリシスでは、4344名の小児患者を含む29の無作為化比較試験がレビューされている。このメタ分析では、一部の試験の質が疑問視されたが、ピドチモドによる治療は、従来の治療と比較して、RTIの再発を有意に減少させる（RR 1.59; 95% CI 1.45-1.74, p < 0.00001）と結論づけられた138。

異種活性を持つ特定のワクチン

Bacillus Calmette-Guérin ワクチン

BCG（Bacillus Calmette-Guérin）ワクチンは、結核菌（MT）による結核やその他の感染症を予防するために、1921年からヒトに使用されている。多くの発展途上国や一部の先進国では、その投与は公共政策として行われている。

年間1億3千万人以上の子どもたちがBCGを接種している。139 まれに、非化膿性の合併症が報告されているが、これは4～6ヶ月で治療せずに自然に治るものである。139 まれに非化膿性の合併症が報告されているが、4～6ヶ月の治療なしに自然治癒している。あまり頻繁に見られない化膿性の合併症、例えばリンパ節炎の膿瘍などは、針で吸引すると効果があるかもしれない。

興味深いことに、BCGワクチン接種の効果はMT感染症の予防に限られない。BCGにはいくつかの非特異的な（異種混合とも呼ばれる）効果がある。これには、他の感染症の予防や、がん（膀胱がんなど）の治療に使用されるものなどがある。BCGワクチンを接種した小児の入院率（HR）の違いを明らかにするために、スペインの公式入院登録（CMBD-HA）のデータを使用したレトロスペクティブ・スタディでは、1歳未満の小児の結核に起因しない敗血症による入院のリスクが52.8%減少し、呼吸器系の感染症のリスクも52.8%減少した。 141 ギニアビサウで行われた無作為化比較試験では，低出生体重児（体重2500g未満）を対象に，出生時または生後6週間目にBCGワクチンを定期的に接種したところ，新生児死亡率が48%，乳児死亡率が21%，15歳未満の尿路感染症が41.4%減少した142。BCGワクチンを月3回接種した高齢者（60～75歳）を対象とした無作為化比較試験では、急性尿路感染症の発生率が低下することが示された143。

さらに、BCG は他のワクチンよりも優れた反応を引き起こすことが示されている。二重盲検プラセボ対照DBPC試験では、3価のインフルエンザワクチンの14日前にBCGを筋肉内投与で接種した被験者は、ワクチンに含まれるインフルエンザ株に対する機能性抗体の増加と誘導の促進が顕著であり、無関係な病原体に対するIFN-γとIL-6の産生量も多かった144。別の研究では、BCGを接種した被験者が、28日後に黄熱の弱毒生ワクチンを接種したところ、ウイルス血症が減少し、単球における訓練された免疫や自然記憶の誘導に関連する異種サイトカインであるIL-1βのアップレギュレーションと高い相関関係が見られた。この結果は、遺伝子、エピジェネティック、免疫学的研究によって検証されており、単球におけるエピジェネティックなリプログラミングが、非関連性のウイルス感染に対する防御につながることが示された145。

COVID-19パンデミックの際、BCG指数（ある国で普遍的なBCGワクチン接種が二重に行われている度合い）とCOVID-19死亡率には強い相関関係があるようである。多くの社会経済的要因やパンデミックに関連する交絡因子を補正した結果、BCG指数が10%上昇するごとにCOVID-19死亡率が10.4%減少することがわかった146。同様に、BCG接種を維持している国では、一人当たりの罹患率や死亡率が低い研究結果もあるが、そうでない研究結果もある147。

とはいえ、COVID-19に特化したワクチンの開発は緊急に必要である。それを世界的な公共政策として取り入れるには、1年以上の時間と費用がかかる可能性がある。しかし、SARS-CoV-2感染やその重症化を予防するBCGの有効性は、プロスペクティブな無作為化試験ではまだ実証されていない。現在のところ、ヨーロッパではハイリスクの成人を対象とした臨床試験が5件登録されている。そのうち4件は感染者をケアする医療従事者を対象とし、1件は60歳以上の被験者を対象としている（clinicaltrials.gov）。

その他の異種混合ワクチン

SARS-COV-2に対する免疫系の反応を改善するための他の選択肢を求めて、研究されている分野の一つに、ワクチン接種に対する免疫反応がある。SARS-COV-2を含む他のウイルスに対する反応を有利にするような、予防接種に対する二次的な非特異的免疫反応があるかどうかが、臨床上の問題である。異種免疫と呼ばれる概念がある。これは、異なる感染体にさらされた後に、1つまたは複数の病原体に対する免疫系の反応からなるものである。このような反応は、以前に病原体にさらされた後、または免疫によって起こることがある149。

生後数年間、免疫系は学習と発達の活発な状態にある。そのため、子どもの自然免疫反応と細胞性適応免疫反応は、さまざまな病原体に頻繁にさらされるだけでなく、ウイルスや細菌のワクチンを何度も接種したことにも影響されて、警戒状態が高まっている。このような科学的根拠から、ある種のワクチンが、適用されたものとは異なる病原体に対する免疫反応の生成を助ける可能性があると考えられる150。

BCGとは別に、今回のパンデミックで研究されたワクチンに麻疹がある。麻疹は、他の病原体にさらされたときにプラスの効果を発揮し、SARS-CoV-2などのワクチン接種とは関係のない感染症による死亡率を低下させる可能性がある。この有益な効果は、Th1型反応の増加と、IFN-γを産生するCD4 + T細胞、およびCD8メモリー細胞の活性化によって媒介される可能性がある150。麻疹ワクチンは、主に気道や消化管などの無関係な感染症に対して防御効果を発揮する可能性がある149,150。

インフルエンザワクチンの接種は、TLR3やTLR7を介した自然免疫反応により、呼吸器合胞体ウイルスなどの他のウイルス性病原体に対する異種反応も誘発する可能性が提唱されている151, 158。

前述したように、今回のパンデミックでは、異種混合ワクチンがさらなる保護をもたらすかどうかの調査とモニタリングを続けることが重要だ。仮定の話であるが、子供たちが大人に比べて死亡率が1,000分の1とはるかに少ないことを説明する要因の一つになるかもしれない。しかし、被験者がSARS-CoV-2に感染した瞬間に、異種免疫反応を持つワクチンがどのような役割を果たすのかを知るためには、研究が必要である。

最終コメント

この総説では、SARS-CoV-2にさらされたときに、人間の第一防衛手段である自然免疫反応を強化できる可能性のある介入方法を12個紹介したが、完全なものではない。これらの介入は以下のように分けられた。これらの介入は、1）生活習慣に関連するもの、2）免疫に非特異的なブースター効果を与えるもの、3）免疫反応の異種活性化を引き起こす特異的な抗原、に分けられた。現在のところ、COVID-19の予防に効果があると証明された介入策はないが、いくつかの介入策が臨床試験で検討されている。しかし、RTIの文脈ではほぼすべてのエビデンスがあり、さらにはウイルス性呼吸器感染症やICUでの重症RTIでは直接エビデンスがある。我々は、各介入について最もエビデンスレベルの高いと思われる研究を表3にまとめた。差し迫った感染症の脅威を考慮すると、いくつかの介入は、その有効性に関するエビデンスがまだ確固としたものではないにもかかわらず、自然免疫系を強化するのに役立つ選択肢と考えることができ、特に、ほとんどの介入が重篤な有害事象のリスクを持たないことから、価値があると考えられる。社会的な距離を置くこと、個人を保護するための機器、十分な手指衛生など、ウイルス量の減少に焦点を当てた技術と合わせて、第一線の防御を向上させることが重要と思われる。最後に、この重要な分野ではより直接的なエビデンスが必要であることを明確にするために、結論として表4の箇条書きを加えた。

表3

BCG: Bacillus Calmette-Guérin; BMI = body mass index; DLE: Dialyzable leukocyte extract; EPA: EPA：エイコサペンタエン酸（オメガ3脂肪酸の一種）;GLA：γリノール酸;I2：異質性;IgG：免疫グロブリンG;ICU：集中治療室;IU：国際単位;IRR：発生率比;LPS：リポ多糖;MCV：麻疹含有ワクチン;MRR：死亡率比;MV：機械的換気;OR: オッズ比; RR = 相対リスク; RSV = respiratory syncytial virus; (U)RTI = (Upper) respiratory tract infection; TNF-: 腫瘍壊死因子α（Tumor necrosis factor alpha

 

介入	結論
• エクササイズ	定期的な運動には、免疫保護および免疫調節効果がある可能性があります。高齢者は、免疫学的健康のために運動によって誘発される最大の利益を得る可能性があります。
•森林入浴	森の散歩は、特にパンデミックの時に、自然免疫を高めるのに有益かもしれません。証拠は限られていますが、直接的な健康関連の安全性の問題はありません。
• 寝る	適切な睡眠パターンの潜在的な利点は、最新の利用可能なエビデンスの低レベルを上回ります
– マインドフルネス	専門的に指導された瞑想戦略の継続的なプログラムは、効果的なストレス軽減を達成し、おそらく主に高齢者のURTIの負担を軽減するのに有益である可能性があります
• ビタミンD	これまでに発表された研究結果は決定的なものではありませんでした。ビタミン欠乏症の被験者は、サプリメントから最も恩恵を受ける可能性があります。介入は比較的安全であると見なすことができます。
• ビタミンC	コクラン共同計画の系統的レビューでは、0.2mgの1日量が一般的な風邪の期間を短縮したことが示されました。ARDS患者では、非常に高いIV用量が有益である可能性があります。より多くのデータが必要です。
•亜鉛	4つのメタ分析はすべて、肺炎の予防のために子供に亜鉛を補給することの有益な効果を報告しています。酸化還元バランスを回復するために重要です。副作用は軽度と見なされます
•その他のサプリメント	いくつかは抗炎症作用がありますが、URTIの予防におけるPUFA補給の証拠はありません。ポリフェノールは亜鉛イオノフォア容量を示します。
•発熱と高体温	感染時の発熱は、生物の生存率を高めます。人間の確かな証拠はまだ不足しています。温度が長期間40°Cを超えない限り、プラスの効果があります。
•細菌ワクチン	1918〜19年のインフルエンザの流行中に実施された試験のメタアナリシスによる死亡率の低下。メカニズムは次第によく理解されます。
•プロバイオティクス	いくつかのプロバイオティクス（ラクトバチルス菌株とビフィズス菌株）の適度な有効性が、ウイルス性呼吸器感染症の発生率と期間の減少に見られました。
•DLE	それは有益に思えるかもしれませんが、感染の減少の証拠は非常に少なく、質の高い試験が不足しています。
•Pidotimod	ピドチモドを使用すると、従来の治療と比較して気道感染症の再発が少なくなり、抗生物質の使用が少なくなります
•BCG	COVID-19の予防のためにBCGワクチン接種を使用する前に、進行中のRCTの結果を待つことをお勧めします。
•異種ワクチン	異種ワクチンによって生成される免疫刺激は、ワクチンの病原体とは異なり、他の病原体への応答を強化し、すべての原因による乳児死亡率の低下に関連していました（例：はしかワクチン、BCG）。