COVID-19 治療/天然化合物

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抗ウイルス作用をもつハーブなど 覚書

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概説

スペイン風邪の治療

1918~19年のインフルエンザの死亡率は、平均で2.5%以上であったが、上海や香港など中国の多くの地域での死亡率推定値は0.1%であった。

当時は伝統的な中国医学が、一般人が頼ることができた唯一の治療法であり、死亡率の低下に重要な役割を果たした可能性がある。

DEFINE_ME

1918-1919年のスペイン風邪での日本の推定死亡率は、1,000人あたり4.5人であり、アジアのパンデミックの中で最も低い死亡率であった。

日本では農村地域の多くが、訪問販売から例えば葛根湯などの漢方薬を購入し在庫として備蓄していた。

典型的な漢方薬の薬箱は10銭程度と、当時の政府主導のワクチンプログラムと異なり非常に安く、多くの家庭で利用されていた。

また日本の家庭では、大量の緑茶が飲用されており、緑茶は日本食によるビタミンCの重要な供給源として認識されている。

これは日本の死亡率が低い秘密の理由かもしれない。

JSTOR: Access Check
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COVID-19の治療における漢方薬の有益性と有害性

不完全な調査ではあるがマルチオミクスデータ解析の結果、8種類の漢方薬のうち5種類で炎症を促進する副作用が認められた。
 
これらの副作用のほとんどは、伝統的な薬が標的としている特定の調節因子の二重の抗炎症作用に起因す

例えば、いくつかの薬には、AR阻害作用と活性化作用の両方の化学成分が含まれており、抗炎症作用と抗炎症作用の二重の効果をもたらす。

別のケースでは、調節因子HTR7を標的にすることで、DC細胞媒介の炎症とマクロファージ媒介の抗炎症活性の両方を低下させる。

マルチオミクスデータの分析による、有効性と有害性の両方の作用を持つ5つの薬のそれぞれについて、有益な効果を得られる患者と有害なな作用をえる患者の割合を比較すると、有益な効果をもつ患者は17%対17%、有害な影響のある患者は32%対7%、16%対11%、18%対7%、20%対12%となっている。

これらの患者プロファイルをCOVID-19に外挿してみると、ほとんどの場合、伝統的な薬の有益性がCOVID-19患者にとっての有害性を大幅に上回る可能性があることが示された。

COVID-19に対する伝統的な医薬品の追加的な治療効果を考慮すると、患者への効果はここで記述した以上のものであるかもしれない。

The pros and cons of traditional Chinese medicines in the treatment of COVID-19

天然化合物

2019年コロナウイルス病の治療における漢方薬の潜在的作用機序に関するレビュー(COVID-19)

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043661820312470

上位5つの有効成分(最後の三つは同じランク)
  1. ケルセチン
  2. ケンフェロール
  3. ルテオリン
  4. イソラムネチン
  5. バイカレイン、ナリンゲニン、ウォゴニン
上位5つのターゲット
  1. COX-2
  2. CASP3
  3. IL-6
  4. MAPK1
  5. MAPK14、MAPK8、RELA
上位5つのシグナル伝達経路
  1. IL-17
  2. アラキドン酸代謝経路
  3. HIF-1
  4. NF-κB
  5. Ras、TNF

COVID-19ウイルス感染対策に重点を置いた免疫強化のレビュー

ビタミンの中でも、AとDは、特に欠乏症の人々に潜在的な利益を示した。

微量元素の中で、セレンと亜鉛もウイルス性呼吸器感染症に好ましい免疫調節効果を示している。

いくつかの栄養補助食品とプロバイオティクスは、免疫機能の強化にも何らかの役割を果たしている可能性がある。

微量栄養素は、栄養が枯渇した高齢者に有益である可能性がある。

  • マグネシウム
  • ブルーベリー
  • 緑茶
  • 大豆タンパク質ポリフェノール
  • 植物スタノール強化大豆ベースのヨーグルト
  • プレバイオティクス混合物
  • コエンザイムQ10
  • アラビノキシラン米ぬか
  • 朝鮮人参
  • EpiCor
  • シナモン、甘草の根、エフェドラハーブ、アプリコットカーネル
  • 熟成にんにくエキス粉末
  • クランベリポリフェノール
  • メカブフコイダン
  • エキナセア
  • AHCC
  • アマニ油、月見草、アラキドン酸、DHA、魚油
  • エルダーベリー
  • スピルリナプラテンシス
  • グレープパウダー
  • ラクトバシラス
  • ビフィドバクテリウム・ロンガム BB536
  • ラクトバシラス・プランタラム、ラクトバシラス・パラカゼイ
  • Streptococcus thermophilus,Lactobacillus bulgaricus ,Lactobacillus casei
    DN-114001(CNCMI-1518)
  • Lactobacillus gasseriPA 16/8、Bifidobacterium longumSP 07/3、Bifidobacterium bifidumMF 20/5

甘草

グリチルリチン(甘草)はCOVID-19の有効な治療薬であるかもしれない

  • グリチルリチンはACE2に結合する可能性がある
  • 細胞内ROSの蓄積を阻害できる
  • ウイルス複製の抑制
  • 血液凝固因子トロンビンの選択的阻害剤
  • インターフェロンの誘導
グリチルリチンは前炎症性サイトカインをダウンレギュレートするグルココルチコイドほど免疫抑制作用はなく、その他の免疫応答を維持し、作用を増強するサイトカイン調節活性を特徴とする。

そのため副作用が少なく長期間投与が可能であり、疾患の初期段階で使用されることが期待される。

Pharmacologic perspective: glycyrrhizin may be an efficacious therapeutic agent for COVID-19
Coronavirus disease 2019 (COVID-19) caused by a previously unknown pathogen named severe acute respiratory syndrome-related coronavirus-2 (SARS-CoV-2)…

セラストロール

COVID‐19に抗炎症天然物セラストロールを試してみるべきか?

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レクチン・グリフィシン

グリフィスシン

レクチンは、ウイルス表面に存在する糖鎖構造をブロックすることにより、広範囲のウイルスを結合し、不活性化することが知られている

例えば、グリフィスシン(岩のり、ところてんなどに含まれる)は、グリフィスシア属の紅藻類が産生する121-アミノ酸レクチンである。グリフィスシンは、HIV 、ザイール・エボラウイルス、最初のSARS発生(SARS-CoV)、その後の中東呼吸器症候群発生(MERS-CoV)の原因となったコロナウイルスを含む、現在利用可能なワクチンがない複数のウイルスに対する侵入阻害剤として作用する。

グリフィスシンは、これらのウイルスに対して強力な活性を有しているが、ヒト細胞に対する毒性は低いため、広範囲で効果的な治療の機会を提供している。

グリフィスシンがSARS-CoV-2を不活性化するかどうかはまだ明らかではないが、SARS-CoVとSARSCoV-2の表面露出Sタンパク質は高度に保存されており、いくつかの保存された糖鎖位置といくつかのユニークな糖鎖位置があり、交差反応が考えられる。

同様に、cytovirinは、シアノバクテリウムScytonema varium 由来の95-アミノ酸レクチンであり、HIV、ザイール・エボラウイルス、マールブルグウイルス、およびSARS-CoV を含む複数のウイルスに対しても活性である。

 

33 の植物レクチンを追加した研究では、候補となる 20 の植物レクチンが SARS-CoV に対してある程度の活性を示し、EC50 値は中ナノモル範囲であり、最大 100 μg/ml の濃度では毒性を示さなかったことが明らかになった。

マンノース結合型レクチンは一般的に SARS-CoV に対して最も強い活性を示し,高マンノース糖鎖が最も効果的な標的であることが示唆された。

しかし,ガラクトース,Nacetylgalactosamine,グルコース,N-acetylglucosamine に特異的なレクチンも,EC50 値はより広い範囲で変動したが,抗ウイルス効果を示した。

興味深いことに、これらのレクチンはウイルスの複製サイクルの2つの異なる段階を標的としているようであり、エスケープ変異体を予防する組み込みのメカニズムを示唆している。

植物は、グリフィスシン 、シアノビリン-N 、シアノビリン-N 融合タンパク質 を含む、様々な抗ウイルス性レクチンの産生に使用されてきた

Potential Applications of Plant Biotechnology Against SARS-CoV-2 - PubMed
Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) is a novel coronavirus responsible for an ongoing human pandemic (COVID-19). There is a massive int...
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ルテオリン

ルテオリンのCOVID-19への有益な作用
  • 感染を阻止するセリンプロテアーゼ、3CLプロテアーゼの阻害
  • サイトカインストームと関連するマスト細胞の活性化を抑制
  • 炎症誘発性サイトカインTNF、IL-1βの分泌を阻害
https://iubmb.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/biof.1633

ナリンゲニン

Could the Inhibition of Endo-Lysosomal Two-Pore Channels (TPCs) by the Natural Flavonoid Naringenin Represent an Option to Fight SARS-CoV-2 Infection?
In the present opinion article we highlight evidence from different laboratories to drive the attention of the scientific community on the role played by endo-l...

天然フラボノイドであるナリンゲニンによるリソソーム内二孔チャネル(TPC)の阻害は、SARS-CoV-2感染症対策の選択肢となり得るか?

イタリア・ジェノバ、国立研究評議会生物物理学研究所

我々が推奨するのは、ウイルス感染においてエンドリソソーム二孔チャネルファミリー(TPC)が果たす役割と、これらのチャネルを阻害することでウイルスの細胞内経路を遮断することの実現可能性に注目することである。異なる時代に発表されたデータ、実験モデル、アプローチを横断的に分析することで、この提案を支持する直接的、間接的な証拠が得られた。

まず、櫻井ら(2015)は、エボラウイルス侵入経路中の宿主細胞へのエボラウイルスゲノムの放出にTPC2が必要であることを実証し、興味深いことに、テトラジンのようなTPC2阻害剤は、ウイルスのトラフィッキングをブロックし、in vitroおよびin vivoのマウスの感染を予防する能力があることを証明した。

ナリンゲニンのTPC活性阻害

興味深いことに、我々の最近の証拠は、ヒトTPCチャネルの活性が、天然フラボノイド化合物、実際にはシトラスやトマトに存在するナリンゲニンによって阻害され得ることを示している(Pafumi et al., 2017)。

人工ウイルスを用いて得られたデータであるにもかかわらず、主に後期エンドソーム/リソソームに発現するTPC2と、主に初期エンドソームに局在するTPC1の両方のノックダウンおよび薬理学的阻害剤が、エンドリゾソーム系を介したコロナウイルスMERS-CoVの細胞内トラフィッキングを減衰させることが示されている。(Guナリンゲニンatneら、2018年)。

TPC2の他に、ナリンゲニンはまた、約500μMのIC50を持つTPC1活性の阻害剤であり、したがって、TPC2(約200μM)よりも大きい(Pafumiら、2017)。

クロロキンと重複する作用機序

最近のin vitroでのエビデンスは、リソソソームのアルカリ化を介してSARS-CoV-2感染と戦うためのクロロキンの有効性に光を当てている(Touret and de Lamballerie, 2020; Wang et al.

実際のところ、クロロキンは弱塩基として作用し、リソソソーム内に蓄積して酸性pHを下げ、それによってオートファジーの分解フラックスを停止させる(Homewood et al., 1972)。この証拠に沿って、興味深いことに、TPC2の損失は、メラノソーム/リソソームpHの増加をもたらすことが見出されている(Cangら、2013;Ambrosioら、2016;Bellonoら、2016)。

実際、TPC2は、ヒトメラノソーム内腔pHの制御に関与することが示された:実際に、TPC2-KOヒトメラノソームMNT-1細胞において、およびCRISPR/Cas9遺伝子編集システムによりTPC2ノックアウトを受けた初代メラノサイトにおいて、メラノソームの内腔は、対照細胞よりもアルカリ性である(Ambroshioら、2016)。

Bellonoら(2016)はまた、TPC2がメラノソーム内腔へのV-ATPase H+輸送を強化するための陽イオンカウンターフラックスを産生するメラノソームpHを調節することができるという仮説を立てており、これはリソソソーム酸性化における内向き陽イオン電流の要件と一致している(Steinbergら、2010)。

さらに、Cangら(2013)は、飢餓状態の後、TPC2-/-マクロファージのリソソームでアルカリ化へのシフトを実証した。

ウイルス複製の抑制

ウイルスの複製は、自然免疫からは見えない細胞小器官を修飾して複製のための場所を作るウイルスタンパク質によって誘導される特定の細胞区画で行われるため、膜融合機構は感染プロセスにおいて重要なイベントである。

この目的のために、ウイルスSタンパク質は2つのサブユニット、S1とS2から構成されており、S1はエントリーレセプターACE2を介してレセプター結合機能を提供し、S2は融合活性を提供します。

興味深いことに、サブユニットは、宿主細胞プロテアーゼ(システインプロテアーゼカテプシンBおよびL、フリンプロテアーゼおよび細胞セリンプロテアーゼTMPRSS2)によって完全なSから切断され、S1による受容体結合に続いて、S2の融合機構は、融合が起こるように、ウイルス小胞膜と細胞小胞膜をそのような近接状態に近づけるように作用する(AlsaadiおよびJones, 2019でレビューされている)。

この文脈では、TPCの開通は、膜融合機構を増強すると考えられている内反リソソーム膜においてナトリウム駆動型の強い脱分極を誘導することに留意すべきである(Wangら、2012; Boccaccioら、2014; Cangら、2014; Lagostenaら、2017)。この仮説に沿って、ヒトTPC2をトランスフェクトしたCOS-1細胞は、チャネルの非機能型をトランスフェクトした細胞よりも大きなリソソソームを有する。

さらに、それは最近、TPCがナトリウムの流出に直接関与していることが示された(Freemanら、2020)、それは、塩化物の動きと並行して、液胞表面対体積比の有意な変更を伴う内分泌液胞内の浸透質の放出を調節する。

したがって、TPCの阻害は、両方とも、エンドリソソーム系の発情性を損なうべきであり、正常なトラフィッキングを変化させ、これは、順番に、ウイルスの複製のための制限であり得る(AlsaadiおよびJones、2019)。

非常に最近、異なるアゴニストへの応答におけるTPC2のユニークな特徴が発表された(Gerndtら、2020)ことにより、このチャネルの特性化が拡大し、それゆえに、ウイルスの細胞内経路を薬理学的に制御するための潜在的なアプローチの範囲が拡大している。

高い安全性

ヒトの食事に存在する主要なフラボノイドの一つであるナリンゲニンを、TPCsの特異的阻害剤として使用すること(Benkerrouら、2019)は、いくつかの利点を有する。

ナリンゲニンは、生物学的膜を横断し、TPCが局在する細胞内コンパートメント(エンドソームおよびリソソーム)に到達することができる疎水性分子である。

ナリンゲニンの毒性は低く、1mM以上の濃度ではヒト肝細胞の生存能力に影響を与えず(Nahmiasら、2008年)、マウスでは1,500mg/kgまでの用量を腹腔内注射しても、肝酵素の著しい上昇や動物の死を引き起こすことはなかった(Nahmiasら、2008年)。

ウイルス抑制作用

興味深いことに、同じ研究(Nahmiasら、2008)では、感染したHuh7.5.1ヒト肝細胞株にナリンゲニンを200μMで添加すると、C型肝炎ウイルスの分泌を80%減少させる効果があることが示されています。

さらに、ナリンゲニン処理がウイルスの複製および感染を抑制するための有望な戦略であり得ることは、インフルエンザAウイルス、デングウイルスおよびジカウイルスに関する興味深い研究によってさらに確認されている(Dongら、2015; Frabasileら、2017; Cataneoら、2019)。

異なる実験モデルにおけるウイルスプロテアーゼ活性の遮断を介したいくつかのフラボノイドおよびナリンゲニンの抗ウイルス効果も報告されている(de Sousaら、2015; Luluら、2016; Limら、2017; Joら、2020)。

急性炎症・肺線維症の改善

注目すべきことに、ナリンゲニンは、急性炎症を改善することが示されており(Jinら、2017)、肺線維症(Zhangら、2018)と同様に、治療上の利点を示し得る。特に、Zengらは、ナリンゲニンが転写および転写後の両方のメカニズム(リソソーム機能を調節することによって)を介して炎症性サイトカイン産生を抑制し、その結果、マクロファージおよびT細胞によるTNF-αおよびIL-6の分泌を抑制することを実証した(Jinら、2017; Zengら、2018)。

ナリンゲニンの治療可能性を分析する臨床試験が最近レビューされており(Salehiら、2019)、ナリンゲニンの薬物動態および代謝に関する重要な臨床試験が報告されたばかりであり、この化合物の周りの強い関心を示している(Baiら、2020)。

ACE2侵入に関わるTPC

この原稿がレビュー中である間に、Ouら(2020)による論文は、293/hACE2細胞におけるSARS-CoV-2侵入のためにTPC2がキープレーヤーであることを実証し、我々の知見と一致し、我々の仮説をさらに支持している。

結論として、これらの考察は、特定の分子標的であるTPCsについての視点を提供し、SARS-CoV-2感染性の薬理学的遮断としてのナリンゲニンの役割を裏付けるものであり、新規抗ウイルス療法としてのTPCs阻害の探索のさらなる支持を提供するものである。

ハチの毒

湖北省の発生源である武漢の723人を含む、合計5115人の養蜂家が調査された。これらの養蜂家はCOVID-19に関連する症状を発症せず、健康状態は完全に正常であった。
蜂の毒は、体の免疫系に影響を与え、SARS-CoV感染制御に重要な役割を果たすヒト制御性T細胞の分化を促進する。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0041010120302245

クルクミン

Potential Effects of Curcumin in the Treatment of COVID-19 Infection - PubMed
Coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak is an ongoing pandemic caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) with considerable mor...
クルクミンの抗ウイルス効果

エビデンスは、クルクミンが様々なウイルス感染症に対して抑制作用を有することを示唆している。クルクミンの抗ウイルス効果は、水胞性口内炎ウイルス、パラインフルエンザウイルス3型、水胞性口内炎ウイルス、フロックハウスウイルス、単純ヘルペスウイルス、呼吸器合胞体ウイルスを含むウイルスに対して観察された(Zorofchian Moghadamtousi et al.

ウイルスに対するクルクミンの多能性効果は、様々な分子標的と相互作用し、それによってアポトーシスや炎症などの細胞シグナル伝達経路を誘発する能力に由来する。

これまでの研究で、クルクミンは、DNAポリメラーゼ、チオレドキシン還元酵素、局所接着キナーゼ(FAK)、プロテインキナーゼ(PK)、チューブリン、リポキシゲナーゼ(LOX)を含む約30のタンパク質と直接相互作用することが示されている。

さらに、クルクミンはNF-κBやPI3K/Aktシグナルの減衰など、ウイルスの効率的な複製に不可欠な細胞間シグナル伝達カスケードを調節する。 また、それは、細胞の転写後および翻訳後修飾に影響を与え、それにより、ゲノム複製およびウイルス付着を含むそれらの複製サイクルにおける重要なステップを妨害することにより、ウイルスの増殖を制限する。

クルクミン処理は、ウイルスの表面タンパク質の構造を改変し、それによってウイルスの侵入およびウイルスの出芽をブロックすることができることが示されている。さらに、クルクミンは、宿主脂質二重層の特性を変調することにより、膜タンパク質に影響を与える(T.-Y. Chenら、2013)。

Utomoらは、既知のリガンドや薬剤と比較して、ウイルス感染に関与していると考えられるSARS-CoV-2プロテアーゼ、スパイク糖タンパク質-RBD、PD-ACE2などの標的受容体との分子ドッキングを参考にした。彼らの結果は、クルクミンのようないくつかの化合物が標的受容体に結合し得ることを実証した。

クルクミンのウイルス侵入阻止

クルクミンは、ウイルスの複製サイクルの重要なステップを潜在的にターゲットにすることができる。 ウイルスは、その複製に必要なすべての酵素を単一のユニットとして持っているわけではない。ウイルスは、その代謝プロセスと複製のために細胞のメカニズムを使用する。

抗ウイルス剤は、健康な細胞に害を与えることなく、感染した細胞内でのウイルスの増殖を防ぐ必要がある。ウイルスの複製の過程、すなわち、ウイルスの付着、浸透、被覆解除、ゲノム複製および遺伝子発現は、潜在的な治療標的である。

クルクミンの既知の効果のいくつかは、ウイルスの浸透を標的とし、ウイルスの複製に必要な成分を攻撃することによってウイルス感染を阻害することを含む(D. Mathew & Hsu, 2018)。

ウイルスの付着/浸透。クルクミンを感染前または感染後に細胞に適用した場合、それは、ポックスウイルス、フラビウイルス、ヘルペスウイルス、およびオルソウイルスのメンバーを含む、特定のウイルス、エンベロープされたウイルスの感染性を減衰させた(T.-Y. Chenら、2013)。

Duらは、ウイルスの侵入に対するクルクミンの影響を評価した。彼らは、クルクミンがウイルスの表面タンパク質構造を変化させ、ウイルスの細胞内への侵入をブロックできることを示した。

さらに、表面の正に帯電したクルクミンは、PEDVまたは細胞膜と静電的相互作用を受け、ウイルスと競合して細胞と結合する(Tingら、2018)。 最近の分子ダッキング研究では、クルクミンがより優れた受容体への結合能を有しており、COVID-19ウイルスの侵入を阻害する可能性があることが示された。

ACE2受容体の阻害

ACE2はSARS-CoV-2スパイク糖タンパク質と結合する受容体であり、膜融合を促進し、エンドサイトーシスを介してウイルス感染が起こる。そのため、スパイク糖タンパク質はウイルスの侵入を抑制する薬物ターゲティングの候補となる可能性がある(Utomo & Meiyanto, 2020)と考えられ、クルクミンがACE2を阻害してCOVID19の細胞への侵入を抑制する可能性があることがin silicoドッキング研究で明らかになった。

ウイルス複製阻害効果

ウイルスの複製。ウイルスを阻害するための潜在的な治療戦略の1つは、ウイルスの複製を潜在的に阻害し得る薬剤の使用に基づく(Pradityaら、2019; X. X. Yang, Li, Li, Wang, & Huang, 2017)。

Wenらは、SARS-CoVに感染したVero E6細胞の培養物中に存在するスパイクタンパク質の数を定量することにより、ウイルス複製に対するクルクミンの効果を研究した。 その結果、クルクミンのEC50値は10μM以上でSARS-CoV複製抑制効果があることが明らかになった(Wen et al., 2007)。

さらに、Ting Duらは、コロナウイルスモデルとしてPEDVを用いて負鎖RNA合成に対するクルクミンの効果を検討した。彼らは、クルクミンがPEDVの複製段階でPEDVを阻害することを実証した。

クルクミンに曝露するとプラーク数が減少した。プラーク数とウイルス力価の減少は、クルクミンがウイルスの複製を抑制できることを示した(Tingら、2018)。このエビデンスは、有望な抗ウイルス剤としてのクルクミンの潜在的な役割を支持している。ウイルスプロテアーゼに対するクルクミンの潜在的な阻害効果 SARS-CoVおよびMERS-CoVは、免疫応答を阻害することができるパパイン様プロテアーゼ(PLP)をコードしている(L. Sunら、2012)。

Mpro阻害効果

COVID-19管理のために現在試みられている薬剤は、主にメインプロテアーゼ(Mpro)に作用するプロテアーゼ阻害剤である。 ベータCoVは、ウイルス形成時に宿主細胞の必須構造タンパク質を切断するためにプロテアーゼを適用する。プロテアーゼ阻害剤は、HIV-AIDS、MERS、SARSなどのウイルスの増殖を阻害するために開発されてきた(Zumla, Chan, Azhar, Hui, & Yuen, 2016)。

様々な候補プロテアーゼ阻害薬が、ロピナビル(HIV薬)などのSARS-CoV-2の治療に有望な結果を得て試験されている(Harrison, 2020; Senathilake, Samarakoon, & Tennekoon, 2020; Wang, 2020)。

Khaerunnisaらは、COVID-19感染を阻害する可能性のあるクルクミンのようないくつかのフィトケミカル化合物の役割を分子ドッキングにより検討した。 クルクミンは比較的低い結合エネルギーと阻害定数を示した。彼らは、クルクミンがCOVID-19 Mproに対する潜在的な阻害効果を有し、治療薬として作用する可能性があることを示唆した(Khaerunnisa, Kurniawan, Awaluddin, Suhartati, & Soetjipto, 2020)。

インターフェロン

インターフェロンに対するクルクミンの潜在的な効果 インターフェロンは、CoV感染に対する防御において極めて重要な役割を果たす。これらのウイルスは、ヒトにおけるインターフェロンの誘導を妨げる可能性がある。さらに、このウイルスは、インターフェロン媒介免疫応答における重要なタンパク質であるSTAT1に拮抗する。これは、CoV感染時のIFNに対する免疫細胞応答閾値の増加を説明する可能性がある(Kindler, Thiel, & Weber, 2016)。

すべてのタイプのIFNは、ウイルス感染を予防する役割を果たしている(Samuel, 2001)。子供、成人および高齢者におけるインターフェロンに関連する自然免疫応答の動態の違いは、死亡率の報告された変動を記述する可能性がある。

高齢者におけるより高い死亡率は、より高いインターフェロン媒介免疫応答閾値によって説明され得る(Mosaddeghiら、2020年)。SARA-CoVの致死率を減少させることに成功する鍵は、この疾患のごく初期の段階でIFN産生を誘発する自然免疫応答の活性化であるかもしれない。

これは、ポリICLCのようなIFNの合成を増加させることができる薬剤の投与によって達成され得る(Kumaki, Salazar, Wandersee, & Barnard, 2017; Zhaoら, 2012)。

異なるウイルス性疾患におけるIFNに対するクルクミンの効果に関するエビデンスが増加している(Jasso-Mirandaら、2019; Mounce, Cesaro, Carrau, Vallet, & Vignuzzi, 2017; Sordillo & Helson, 2015)。

ウイルスは、NF-κBおよびインターフェロン調節因子を刺激して、多数の抗ウイルスサイトカインを産生することができる。JAK/STAT経路を介した抗ウイルスIFNは、様々なIFN刺激遺伝子(ISG)の合成を誘導する。 抗ウイルスIFNはまた、IFN非依存性経路を直接刺激して、ウイルス複製の様々な段階を停止させる(Schoggins & Rice, 2011)。

Ting Duらは、クルクミンをベースとするカチオン性カーボンドットでの処理が、宿主の自然免疫を誘発することにより、インターフェロン刺激遺伝子(ISG)およびベロ細胞のサイトカイン(IL8およびIL6)の産生を刺激することにより、コロナウイルス複製のPEDVモデルを抑制することができることを示している(Tingら、2018年)。

サイトカインストーム

肺の炎症、浮腫、線維化の治療におけるクルクミンの潜在的な効果 コロナウイルスは、様々な炎症性サイトカインを誘導することができる。それらは「サイトカインカスケード」または「サイトカインの嵐」を誘発し、様々な臓器障害を引き起こする。コロナウイルスは、免疫細胞を刺激して様々な炎症性サイトカインを肺血管内皮細胞に分泌させる(Jiang et al. 肺の炎症を 炎症性サイトカインに対するクルクミンの阻害作用に関するエビデンスが増えている。

クルクミンは、核内因子κBおよびMAPK経路を含む様々なプロ炎症性サイトカインの発現を調節する必須シグナルをブロックする(Ferreira, Nazli, Dizzell, Mueller, & Kaushic, 2015)。 クルクミンは、肺に関与する重要なケモカインやサイトカインの発現を減少させることにより、抗炎症および抗線維化効果を持っている。

IFNγ、MCP-1、IL-6およびIL-10などの感染症(Sreedevi Avasaralaら、2013)。クルクミンは、RSVの複製、TNF-αの放出、およびphospho-NF-κBのダウンレギュレーションを阻害することにより、ヒト呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染症に対して抑制効果を有する(Obata et al.

肺線維症 ARDS

肺線維症。 肺線維症は、COVI-19に感染した患者の約32%におけるほぼ普遍的な末期急性呼吸窮迫症候群(ARDS)に関連するCOVI-19感染の壊滅的な転帰である(Rodriguez-Moralesら、2020年)。

SARS-CoV-2が上気道および下気道に影響を及ぼすと、プロ炎症性サイトカインを放出する様々な程度のARDSをもたらす。SARS-CoV-2がトール様受容体に結合すると、プロIL-1βが放出され、このプロIL-1βはカスパーゼ-1によって切断され、炎症性ソームの活性化と、肺の炎症と線維化を媒介する活性な成熟IL-1βの生成につながる(Conti et al., 2020)。

TGF-ßとそのシグナル伝達経路は肺線維化に関与しており、TGF-ßの過剰発現はARDSの予後不良と相関している(Budinger et al., 2005; Dhainaut, Charpentier, & Chiche, 2003; Fahy et al., 2003; Gauldie, Bonniaud, Sime, Ask, & Kolb, 2007; Scotton & Chambers, 2007)。

クルクミンは、ウイルス誘発性ARDSのマウスモデルにおいて、NF-кB経路を介したサイトカイン/ケモカインの発現を減少させることにより、細胞性炎症反応を抑制し、TGF-ß経路の減衰を介して疾患の再生段階における線維化反応を抑制することが示されている。

クルクミンはまた、p38 MAPK経路によって媒介されるアポトーシス経路を阻害することができる(S. Avasaralaら、2013年)。 さらに、クルクミンは、全身照射、ブレオマイシンおよびシクロホスファミドによって誘導された肺線維症の実験モデルにおいて、コラーゲンを減少させることが示されている。

肺水腫

COVID-19を有する一部の患者の病理組織学的検査は、フィブリノイド物質および多核化巨大細胞からなる炎症性クラスターとともに肺水腫を示した(Tianら、2020年)。肺水腫は、肺における体液の蓄積から生じる(Bärtsch, Mairbäurl, Maggiorini, & Swenson, 2005; Maggiorini, 2006)。

研究は、SARS-CoV感染において、SARS-CoVエンベロープ(E)タンパク質によるプロテインキナーゼC(PKC)の活性化は、肺上皮細胞の先端表面における上皮ナトリウムチャネルの活性低下をもたらし、Eタンパク質のイオンチャネル活性は肺水腫をもたらすことを示している(DeDiegoら、2014年)。

最近の証拠は、クルクミンの予防的な適用は、低酸素下のラットの肺における流体の流入を減少させる結果として炎症を減少させたことを示している。

これは、NF-кB活性と安定化低酸素誘導因子1-α(HIF1-α)の変調によるプロ炎症性サイトカインと細胞接着分子のダウンレギュレーションを介して、そのようなVEGFなどの血管新生分子のダウンレギュレーションにつながることであったラットの気管支肺胞液中の肺水腫とアルブミンの滲出量の減少に続いてる。

糖尿病・高血圧

COVID-19関連心血管障害の治療におけるクルクミンの潜在的な効果 アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)は、心血管系の機能に関与しているだけでなく、糖尿病や高血圧の発症に役割を持っている(Turner, Hiscox, & Hooper, This article is protected by copyright. すべての権利はreserved.Accepted記事

2004). SARS-CoV-2の感染は、ウイルススパイク蛋白質がACE2に結合することで開始される。ACE2受容体は、心臓、肺、腎臓を含む様々な臓器で高度に発現している。SARS-CoV-2は、肺胞上皮細胞に感染することで呼吸器症状を引き起こす。

心血管疾患

このような症状は、心血管疾患を持つ患者でより顕著に現れる。 これは、心血管疾患のある患者では、心血管疾患のない患者に比べてACE2がより多く発現していることに起因している可能性がある。

Pangらは、クルクミンが、アンジオテンシンII型II受容体のアップレギュレーション、アンジオテンシンII型I受容体のダウンレギュレーション、および心筋におけるACE2の増加を介して、ラットの平均動脈血圧を有意に低下させ、心筋線維化を改善することを実証した(Pangら、2015年)。

COVID-19感染症患者では、1型および2型Tヘルパー細胞のアンバランス応答によって引き起こされる全身性炎症応答のために心血管症状が発生する(Huangら、2020)。ラットの心筋虚血再灌流モデルにおいて、クルクミンは、早期増殖反応-1の阻害および腫瘍壊死因子-αおよびインターロイキン-6の減少により、炎症および壊死組織を減少させることが示されている(Salabei & Conklin, 2013)。

クルクミンは、c-Jun N末端キナーゼ(JNK)およびNF-κB核転座リン酸化の減少により、心筋虚血再灌流傷害を減少させる(Sahebkar & Henrotin, 2016)。 さらに、クルクミンは、免疫細胞の浸潤、血管細胞における接着分子およびプロ炎症性メディエーターの発現を減少させた(X. Liら、2017)。

腎障害

COVID-19に関連する腎障害におけるクルクミンの効果 COVID-19への感染後の急性腎障害の発生率が増加しているが、これはSARS-CoV-2の存在、炎症反応、またはこれらの両方の要因が腎臓に及ぼす相乗的な影響によるものである可能性がある。

急性腎障害を有する患者は、より高い死亡率を有することが示されている(Cheng et al. ACE2は腎臓で高発現している(Yeら、2006)。ACE2の減少およびACE発現の増加は、潜在的に糖尿病における腎障害をもたらす可能性がある(Yeeら、2004年)。

アンジオテンシンIIの減少は、糸球体硬化症および蛋白尿の発症を促進し得る。このことは、COVID-19感染症の管理中に、ACE阻害剤が潜在的な悪影響を有し得ることを示唆している(Ahamad、Siddiki、&Ahamad、1997)。

Xuらは、クルクミンが潜在的にACE2およびACE2 mRNAをアップレギュレートし、その結果、腎血流が改善され、2型糖尿病ラットモデルにおける腎臓における潜在的な抗線維化効果を有する可能性があることを示している(X. Xu, Cai, & Yu, 2018)。

クルクミンは、MCP-1、NF-B、TNF-、IL-1、COX-2、およびcav-1レベルの低下に起因する炎症を抑制することにより、プライミングおよび活性化段階での腎線維化を潜在的に減少させる。また、クルクミンは、神経前駆細胞発現発達低下タンパク質4(NEDD4)、マンノース-6-リン酸受容体結合タンパク質1(M6PRBP1)、ヘムオキシゲナーゼ1(HO-1)などの抗炎症因子の発現を増加させる。

クルクミンはまた、腎臓病の動物モデルにおいて、MAPK/ERK、TGF-/smadsおよびPPAR-経路を標的とする(X. Sun et al., 2017)。したがって、クルクミンは、COVID-19に関連する腎炎症の治療に潜在的に有益である可能性がある。

ウイルス感染における酸化ストレスの阻害への効果

酸化ストレスは、COVやインフルエンザウイルス感染によるARDSを含むすべての重篤な肺損傷に存在する。これは、慢性的な低悪性度炎症の開始および維持に起因している(今井ら、2008年)。 SARS-CoVパパイン様プロテアーゼ(PLpro)は、活性酸素種(ROS)の発生を有意に誘導し、TGF-β1媒介のプロ線維化応答を活性化する(S. W. Liら、2016)。

クルクミンは、様々な細胞内小酸化分子をスカベンジする電子移動能力を有する(Barzegar & Moosavi-Movahedi, 2011)。クルクミンは、グルタチオン(GSH)の発現をアップレギュレートし、活性酸素種(ROS)およびマロンジアルデヒド(MDA)の生成を抑制することができる(Rongら、2012年)。

クルクミンは、Nrf2シグナル伝達を活性化し、各種抗酸化物質の生成を誘導することで、インフルエンザAウイルスやインフルエンザ肺炎の感染を抑制することができる。また、クルクミンは、インフルエンザAウイルス-介在性の酸化ストレスを抑制し、インフルエンザAウイルス-誘発性のTLR2/4、MAPK、NF-κB経路の活性化を間接的に抑制する。

上記のプロセスは、インフルエンザAウイルス-介在性炎症および複製を抑制する可能性がある(Dai et al., 2018)。したがって、クルクミンは、潜在的に肺におけるSARS-COV-2媒介酸化ストレスの治療において有益な抗酸化特性を有する。

結論と課題

本レビューでは、新たに出現したSARS-CoV-2感染症に対するクルクミンの効力をさらに調査するために研究者にとって有用な、クルクミンの潜在的な抗ウイルス効果の概要を試みた。 広範囲の分子標的を修飾するクルクミンの能力は、コロナウイルス感染症の管理に適した候補となる。

クルクミンは、肝臓、心血管系および腎臓を含む多くの器官におけるSARS-CoV-2の付着および内部化に寄与する様々な分子標的を調節する能力を介して、COVID-19感染に対して有益な効果を有する可能性がある。 クルクミンはまた、炎症、アポトーシス、RNA複製などの細胞シグナル伝達経路を変調する可能性がある。

クルクミンはまた、COVID-19感染における肺水腫および線維化に関連する経路を抑制する可能性がある。様々な疾患に対するクルクミンの潜在的な有益な効果および安全性プロファイルにもかかわらず、このウコン由来の化合物の限られたバイオアベイラビリティ、特に経口投与を介した投与が問題となる可能性がある(Anand, Kunnumakkara, Newman, & Aggarwal, 2007)。

Yangらは、クルクミン(10 mg/kg)の静脈内投与は、高用量(500 mg/kg)の経口投与と比較して、より良好なバイオアベイラビリティーをもたらしたことを実証した(K.Y. Yang, Lin, Tseng, Wang, & Tsai, 2007)。

いくつかの臨床試験では、クルクミンのバイオアベイラビリティに関する問題は、非毒性の範囲内でより高い濃度を投与することによって緩和され得ることが示されている(Kunnumakkaraら、2019)。

さらに、多くの研究では、ミセル、リポソーム、リン脂質複合体、エキソソームまたは高分子ナノキャリア製剤へのクルクミンの操作およびカプセル化、ならびにセルロース誘導体、天然酸化防止剤、および親水性キャリアとの組み合わせでのクルクミンの利用など、クルクミンのバイオアベイラビリティを改善するための様々な方法が提案されている(Jägerら、2014;Moballegh Naseryら、2020)。

さらに、いくつかの研究では、他の天然または合成化合物と組み合わせたクルクミンの相乗的な治療効果が報告されている(Singhら、2013)。

全体的に、クルクミンの抗炎症作用および免疫調節作用は、肺組織に対するこのフィトケミカルの抗線維化作用および肺保護作用に関する証拠とともに、十分に文書化されており、COVID-19の治療のための有望な候補となっている。

クルクミンは、NF-κBといくつかのプロの強力な抑制効果を有することが知られており、炎症性サイトカイン、それは重症例COVID-19で発生する致命的なサイトカインストームを逆転させるための補助剤として特に有用である可能性がある。

 

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