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預言の薬-ニゲラ・サティバ（ブラッククミン種子）-COVID-19のための潜在的なハーブ？
Prophetic Medicine-Nigella Sativa (Black cumin seeds) – Potential herb for COVID-19?
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7338708/
要旨
コロナウイルス病19（COVID-19）は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS CoV-2）によって引き起こされる。現在，COVID-19患者の管理は，クロロキン，ヒドロキシクロロキン，ロピナビル/リトナビル，リバビリン，レムデシビル，ファビピラビル，ウミフェノビル，インターフェロン-α，インターフェロン-βなどの再販薬に主に依存している。
本レビューでは、ニゲラサティバ（ブラッククミン種子）が抗ウイルス作用、抗酸化作用、抗炎症作用、抗凝固作用、免疫調節作用、気管支拡張作用、抗ヒスタミン作用、鎮咳作用、解熱作用、鎮痛作用を有していることが示されていることから、COVID-19の患者に対するニゲラサティバ（ブラッククミン種子）の治療薬としての可能性を分析した。
PubMed、Google Scholar、Science Direct、Directory of open access journals (DOAJ)、参考文献リストを検索し、COVID-19の徴候や症状に関連するN.sativaの抗ウイルス性やその他の特性に関連する論文を特定した。
様々な無作為化比較試験、パイロット研究、症例報告、試験管内試験（in vitro）および生体内試験（in vivo）研究により、N.sativaがCOVID-19の原因となるオラガニズムや徴候や症状に関連した抗ウイルス、抗酸化、抗炎症、免疫調節、気管支拡張、抗ヒスタミン、鎮咳作用を有することが確認された。N. sativaは、COVID-19患者の管理のために、従来の薬剤を再利用したアジュバント療法として使用される可能性がある。
キーワード
ニゲラサティバ、ナイジェラサティバ、ブラック・クミン、ブラッククミンシードオイル、ブラッククミン種子油、ニジェーラシード、黒種子、 抗ウイルス, 抗酸化作用, 抗炎症作用, 抗凝固作用
1. はじめに
コロナウイルス感染症19（COVID-19）は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS CoV-2）によって引き起こされるウイルスで、中国湖北省武漢市が発祥の地であり、世界中に広がっている[1]。2020年5月21日までに世界で約500万人のCOVID-19症例が報告され、そのうち約30万人が死亡している[2]。
COVID-19の顕著な症状には、発熱、咳、呼吸困難が含まれる[3]。COVID-19に感染した患者に見られるその他の症状には、悪寒、悪寒を伴う震えの繰り返し、筋肉痛、頭痛、喉の痛み、新たな味覚や嗅覚の喪失が含まれる[4]。さらに、COVID-19の緊急警告サインには、呼吸困難や息切れ、胸部の持続的な痛みや圧迫感、新たな混乱や覚醒不能、唇や顔の青みが含まれており、これらのサインのいずれかを経験した患者は、直ちに医師の診察を受けるべきである[5]。
COVID-19患者を治療するための特異的な抗ウイルス薬やワクチンの開発には数ヶ月から数年かかると考えられている。したがって、COVID-19の治療は、主にクロロキン、ヒドロキシクロロキン、ロピナビル／リトナビル、リバビリン、レムデシビル、ファビピラビル、ユミフェノビル、インターフェロン-α、インターフェロン-βなどの再利用薬に依存している。現時点では、COVID-19に感染した患者を管理するための特異的で効果的で実績のある従来薬はなく、2020年4月2日現在、COVID-19に特異的に発見された有効な臨床試験は291件ある。そのうち109試験では、成人患者におけるCOVID-19の治療のための薬理学的治療が行われている[6]。
同様に、漢方薬もCOVID-19患者を管理するための代替手段として、抗ウイルス性やその他の薬効を示す伝統的なハーブが多く存在することから、貢献することができる。
このレビューでは、預言者ムハンマド（PBUH）が「ブラッククミンには、死以外のすべての病気の治療法がある」と述べたように、COVID-19の患者を治療するためのニゲラサティバ（ブラッククミンの種子）の可能性を分析した。また、ブラッククミンは聖書の中でも「治療のための黒い種」として言及されており、「ヒポクラテスとディオスコリデスのメランシオン」や「プリニウスのグリッチ」と表現されている[7]。
N. sativaはRanununculacea科に属し、ブラッククミンシード、ブラックシード、Habbatul Barakah、Habbatus sawda、kalonjiなどとしても知られている[8]。伝統医学では、N. sativaは何世紀にもわたって、喘息、感冒、頭痛、鼻づまり、リウマチ性疾患、イボなどを含む様々な病気の治療に使用されていた[9]。最近では、感染症、癌、糖尿病、高血圧、肥満、心血管疾患、胃腸の問題などの治療に使用されている[10]。N. sativaの薬効は、ウナニ、漢方、アーユルヴェーダ、その他の薬効体系で実証されている[11]。
N. Sativaのファイトケミカルスクリーニングにより、テルペン、フラバノイド、フィトステロール、タンニン、クマリン、フェノール化合物、アルカロイド、心臓配糖体、サポニン脂肪酸、揮発性油を含む様々な化合物が含まれていることが明らかになった。N. sativaの生理活性成分としては、チモキノン（TQ）、ジチモキノン（DTQ）、カルボン、リモニン、トランスアネトール、p-cymeneなどのテルペン類、ニゲリジン、ニゲリチンなどのインダゾール系アルカロイド類、ニゲリシミン、ニゲリシミン-N-オキシド、α-ヘデリンなどのイソキノリン系アルカロイド類などが挙げられる[12]。
N.sativaは、抗ウイルス作用、抗酸化作用、抗炎症作用、抗凝固作用、免疫調節作用、気管支拡張作用、抗ヒスタミン作用、鎮咳作用、解熱作用、鎮痛作用を有していることから（図1）、COVID-19患者の治療薬として有望なハーブ候補であると考えられる（表1）。さらに、N.sativaはまた、抗高血圧、抗肥満、抗糖尿病、抗高脂血症、抗潰瘍、および抗悪性腫瘍活性を示しており、これは併存疾患を持つCOVID-19患者を助けるであろう[13]。さらに、ニガリジンやα-ヘデリンを含むN.sativaの活性成分は、SARS CoV-2の阻害剤としての可能性があることが確認されている[14]。
図1 COVID-19を管理するためのN. sativaの潜在的な薬理活性
表1 関節炎に使われる薬 従来の疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs
原文参照
2. 方法
PubMed, Google Scholar, Science Direct, Directory of open access journals (DOAJ)およびリファレンスリストを検索し、Nigella sativa, black cumin, black seeds, antiviral, antioxidant, anti-inflammatory, immunomodulatory, bronchodilatory, antihistaminic, antitussive, COVID-19などのキーワードを用いて、COVID-19の徴候や症状に関連するN.sativaの抗ウイルス作用やその他の薬効に関連する論文を同定した。N.sativaのCOVID-19の徴候や症状に関連した抗ウイルス効果や他の薬効を評価した研究はすべてこのレビューに含まれている。
3.結果
3.1. 抗ウイルス活性
多くの臨床研究で、N. sativaがヒト免疫不全ウイルス（HIV）やC型肝炎ウイルス（HCV）などのウイルスに感染している患者の治療に非常に効果的であることが証明されている。
ある研究では、51人のHIV陽性患者を募集し、α-Zam（N. sativaと蜂蜜を配合した漢方薬）を16ヶ月間投与した。α-Zam療法を開始してから4週間以内に、すべての患者がHIV感染の徴候や症状が緩和された。ハーブ療法の終了時には、41人の患者で検出不可能なウイルス負荷が、10人の患者ではウイルス負荷が1000コピー/ml未満であることが指摘されている。ウイルス負荷の減少に加えて、参加者全員のCD4カウントが増加している[15]。別の研究では、6人のHIV陽性患者がα-Zam（N. sativaと蜂蜜を含むハーブ調合薬）を4ヶ月間服用したところ、α-Zam投与20日後にはHIV感染の徴候や症状が消失した。さらに、4ヶ月終了時には、体重やCD4値の増加とともに、ウイルス負荷（HIV-RNA）は一貫して検出不可能なレベルにまで低下していた[16]。
さらに、N.sativaの種子60%と蜂蜜40%の混合物10mlを1日2回6ヶ月間服用した46歳のHIV陽性患者では、明らかに完全な血清反応が報告されている。この患者のHIV検査を繰り返したところ、24ヶ月間N.sativa療法を受けていない状態から持続的な血清反応（検出不可能なウイルス（HIV-RNA）負荷）と正常なCD4値が示された[17]。同様に、抗レトロウイルス療法を受ける資格のない27歳のHIV感染妊婦に、10mlのN.sativaと蜂蜜の混合物（N.sativaの種子の60%と蜂蜜の40%）を1日3回、1年間投与したところ、持続的な血清変化が認められた。10年間繰り返し行われた血清学的評価では、検出されないウイルス負荷とCD4数は750細胞/μLを下回らないことが示されている[18]。
N.サティバ種子油（450mg）のソフトゼラチンカプセルを投与することにより、N.サティバ種子油（450mg）を1日3回、1日1回、1年間投与することができる。サティバ種子油（450 mg）をインターフェロン-α療法の対象とならなかったC型肝炎ウイルス（HCV）患者に1日3回3ヶ月間投与したところ、ウイルス負荷の有意な減少、総抗酸化能（TCA）の増加、および総タンパク質などの実験室バイオマーカーの改善が見られた。赤血球、血小板数、空腹時血糖値、食後血糖値が糖尿病患者および非糖尿病HCV患者の両方で減少し、下肢浮腫が減少した [19]。サティバのエタンノール抽出物をHCV患者に投与したところ、ウイルス負荷が有意に減少し、α-フェトプロテインおよびその他の肝機能パラメータが増強され、全体的な臨床状態が改善された[20]。 サティバ、ハチミツ、ブルーグリーン®タブレット、ビタミンD3、リノレン酸）をクロロキンとともにインターフェロン-α療法の対象とならなかった195人のHCV患者に投与したところ、試験参加者の42.1%が6ヵ月後にHCV-RNAが陰性になり、12ヵ月後には54.9%の参加者が54.9%になり、参加者の64.3%が18ヵ月後に治療効果の終了を達成した[21]。
N.sativaの試験管内試験（in vitro）および生体内試験（in vivo）試験では、Murine cytomegalovirus (MCMV) [22]、Papaya Ring Spot Virus [23]、Hepatitis C Virus (HCV) [24]、Avian influenza (H9N2) [25]、Newcastle disease virus (NDV) [26]、Peste des Petits Ruminants (PPR) Virus [27]のような他のウイルスに対しても抗ウイルス効果が示されている。N.sativa の抗ウイルス効果は、インターフェロン-γの血清レベルの上昇、CD4 数の増加、抑制機能の増強、マクロファージの数の増加によるものではないかと提案されている[22]。
3.2. 抗酸化活性
SARS-CoV感染症の病態は、活性酸素種（ROS）の過剰産生および枯渇した抗酸化システムと関連している[28]。COVID-19感染は、マクロファージや好中球などの免疫細胞の刺激を介して、H2O2、（-O2）-、（-OH）などのような多数の活性酸素種（ROS）の過剰産生を誘導することができる。多臓器不全は、細胞タンパク質や膜脂質を酸化させ、肺や心臓を含む他の臓器の正常な細胞を破壊する過剰な活性酸素のために起こる可能性がある。したがって、ビタミンC（アスコルビン酸）やビタミンEなどの潜在的な抗酸化物質は、臓器の損傷を防ぐために推奨される可能性がある[29]。
N. sativaは、以前の研究でいくつかの潜在的な抗酸化特性を示しており、その抗酸化活性は、臓器への酸化的損傷を緩和するのに役立つかもしれない。50人の肥満ボランティア女性を対象とした無作為化比較臨床試験では、N.サティバオイルは体内の酸化ストレスに対して作用する重要な抗酸化酵素であるスーパーオキシドディスムターゼ（SOD）のレベルを有意に増加させることが明らかになった[30]。
さらに、114人の2型糖尿病患者を対象としたプラセボ対照参加者盲検化臨床試験では、対照群とN.サティバ群の同数の参加者で構成され、N.サティバを毎日2gm摂取した患者が1年間、総抗酸化能（TAC）、スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）、グルタチオンレベルを有意に上昇させ、抗酸化防御システムを強化したことが明らかにされた[31]。マロンジアルデヒド（MDA）の血漿中濃度の有意な低下、赤血球グルタチオンペルオキシダーゼ（GSH-Px）とスーパーオキシドジスムターゼの活性の増加が、N. sativa種子とAllium sativumを2ヶ月間併用した閉経後の女性30人で報告されている[32]。
N. sativaは、生体内試験（in vivo）と試験管内試験（in vitro）の研究でもその効果的な抗酸化活性が報告されている。また、ヒト網膜色素上皮細胞をN. sativaのチモキノンで前処理すると、核内因子エリスロイド2関連因子2(Nrf2)/ヘムオキシゲナーゼ1(HO-1)経路の活性化を介して過酸化水素誘発性酸化ストレスから細胞を保護した[34]。また、N. sativa の生理活性成分であるチモキノン、カルバクロール、t-アネトール、4-テルピネオールは、様々な抗酸化活性を示した[35]。
3.3. 抗炎症活性
炎症は、喘息、関節リウマチ、癌、糖尿病、心血管疾患、アルツハイマー病、てんかん、様々な感染症などの多くの慢性疾患により発生する組織損傷において重要な役割を果たしている[36]。重度のCOVID-19患者では、IL-6、IL-7、腫瘍壊死因子（TNF）などの炎症性サイトカインや、CC-ケモカインリガンド2（CCL2）、CCL3、CXC-ケモカインリガンド10（CXCL10）などの炎症性ケモカインが高レベルで循環していることが観察された。疾患の重症度および死亡は、SARS-CoV-2感染に対する過剰な炎症反応と関連している[37]。バリシチニブのようなヤヌスキナーゼ（JAK）阻害剤は、血漿タンパク質結合が低く、CYP酵素および薬物輸送体との相互作用の可能性が最小であるため、COVID-19患者を治療するための抗炎症剤として好ましい[38]。
以前の研究では、サイトカインストームの効果を減少させる可能性のあるN. sativaの抗炎症活性が確認されている。関節リウマチ（RA）の女性患者40名を対象としたプラセボ対照試験では、N.サティバオイルカプセル（500mg）を1日2回投与したところ、炎症を起こした関節の数、朝のこわばりの発生率、疾患活動スコアに改善が見られた[39]。サティバオイル（500mg）を毎日2カプセルずつ8週間摂取し、一酸化窒素（NO）とマロンジアルデヒド（MDA）のレベルがN. sativaで治療された参加者で有意に減少した。N. サティバの抗炎症効果は、おそらく核内因子κB（NF-κB）の阻害によるものである[40]。
別の無作為化二重盲検、プラセボ対照臨床試験 90 人のボランティアの肥満女性を均等に介入グループ (毎日 3 g の N. サティバ油のサプリメントで治療) とプラセボ グループに分割された。介入群とプラセボ群の参加者は、低カロリーの食事とサプリメントを8週間摂取した。Tumor necrosis factor-α (TNF-α)とC-reactive protein (CRP)を含む全身の炎症性バイオマーカーは、プラセボ群と比較してN.サティバを摂取した群で減少した[41]。N. sativaの抗炎症活性は、2型糖尿病患者43人を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験でも明らかにされている。そのうち23人の患者が介入群に割り付けられ、N. sativaカプセル500mgを1日2回、20人の患者がプラセボ群に8週間投与された。血清中のマロンジアルデヒド（MDA）と一酸化窒素（NO）の値は、N.サティバを摂取した患者で有意に減少した[42]。N. サティバの抗炎症活性は、ベーチェット病（BD）患者96人を無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験で、介入群（N. サティバオイルカプセル1000mg/日投与）とプラセボ群に無作為に分けて明らかにされた。N.サティバを摂取した患者では、マロンジアルデヒド（MDA）の血清レベルが有意に低下し、腫瘍壊死因子α（TNF-α）、インターロイキン-10（IL-10）、高感度CRP（hs-CRP）などの他のパラメータには有意な変化は見られないであった[43]。チモキノンはヒト血球中のロイコトリエン（LTC4とLTB4）の生成を抑制した。
3.4. 免疫調節効果
入院中のCOVID-19患者では免疫系の過剰な活性化が見られ、サイトカインストームとして記述され、多臓器不全を引き起こす可能性がある。また、早期かつ積極的な免疫調節治療により、人工呼吸器や体外膜酸素化（ECMO）の必要性を回避できる可能性が示唆されている[45]。
N. sativaの特定の有効成分とその油は、Tリンパ球とナチュラルキラー細胞に関連する免疫応答を増強することで、有益な免疫調節効果を示している[46]。ある臨床研究では、ハウスダストダニに敏感なアレルギー性鼻炎患者24名と健康なボランティア7名を募集し、従来のアレルゲン特異的免疫療法を30日間投与した。1ヶ月間の免疫療法後、24人のうち12人の患者がN.サティバ種子の1日2gの経口サプリメントを30日間摂取し、CD8数と多形核白血球（PMN）の有意な増加と臨床症状の改善をもたらした[47]。sativa oilを1日2回2ヶ月間投与すると、CD8+（抑制性リンパ球）が減少し、CD4+CD25+の割合やCD4+/CD8+の割合が増加するなど、Tリンパ球の変調が見られたことが明らかになった[48]。
3.5. 抗凝固活性
重度のCOVID-19感染には有意な凝固障害が認められ[49]、静脈血栓塞栓症を予防するために、COVID-19患者には低分子ヘパリン（LMWH）を予防的に投与し、d-ダイマー濃度が有意に高い患者にはLMWHの治療用量を投与することが推奨されている[50]。
2型糖尿病患者94人（男性43人、女性51人）を対象とした臨床試験では、3群に無作為に分けて、1日1、2、3gの異なる用量のN.サティバ種子の粉砕物500mgを含むカプセルを12週間にわたって投与した。N. sativa種子を1日2g投与した患者では、試験終了時に収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧、心拍数の有意な低下とともに、部分トロンボプラスチン時間（PTT）の有意な増加が認められた。NS種子の投与はPTTを増加させたが、プロトロンビン時間（PT）は増加させなかった。
膵臓癌細胞株を用いたトロンボエラストグラフィ（TEG）および活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）の試験管内試験（in vitro）凝固アッセイでは、N. sativaのチモキノンの抗凝固効果が検証され、組織因子（TF）および炎症を基底レベルに戻すことで癌関連血栓症（CAT）を逆転させることが決定されている[51]。さらに、チモキノンは、より高い濃度（0.8～1.6mg/mL）で、第Xa因子の活性を有意に阻害した[52]。
N. sativa種子抽出物の抗凝固効果を試験した別の試験管内試験（in vitro）凝固アッセイのセットでは、トロンビン時間（TT）、プロトロンビン時間（PT）、活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）が一過性に凝固時間を延長していることが明らかになった。TT、PT、aPTTの延長は、N. sativaがクマリン様物質の存在により、外因性、共通、内因性の経路の凝固活性を阻害することを示している[53]。
3.6. 気管支拡張作用
喘息患者15人を対象とした無作為化二重盲検臨床試験では、N. sativaの種子を煮詰めたエキスを50と100mg/kg投与したところ、ピーク呼気流量（PEF）、1秒間の強制呼気量（FEV1）、最大呼気流量（MEF）、最大中間呼気流量（MMEF）、および比気道コンダクタンスが短期間で有意に増加し、比較的強力な気管支拡張効果が示された[54]。
別の無作為化単盲検プラセボ対照臨床試験では、喘息患者73人を3群に無作為に分け、プラセボ、N. sativaの種子500mgを1日2回1カプセル、N. sativaの種子500mgを1日2回2カプセルをそれぞれ12週間吸入維持療法とともに投与した。N. sativaで治療された患者は、1秒間の強制呼気量（FEV1）、ピーク呼気流量（PEF）、血清インターフェロン-γ、喘息コントロールテスト（ACT）スコアが有意に改善し、呼気一酸化窒素（FeNO）と血清総免疫グロブリンE（IgE）が有意に減少した。N. sativaによる補助療法は、喘息の増悪を減少させ、喘息の全体的なコントロールを改善する可能性がある[55]。
3.7. 抗ヒスタミン活性
N.サティバ種子250mgを数日間経口投与した季節性アレルギー性鼻炎患者20名を対象とした無作為化単盲検非対照比較臨床試験では、季節性アレルギー性鼻炎症状スコアの有意な減少が示されており[56]、N.サティバ（250mg/日）またはモンテルカスト（10mg/日）のいずれかを2週間経口投与した季節性アレルギー性鼻炎患者47名を対象とした無作為化単盲検非対照比較臨床試験では、N.サティバ（250mg/日）またはモンテルカスト（10mg/日）のいずれかを無作為化して2週間経口投与した。N.サティバの投与により、モンテルカストに匹敵する日中および眼科症状と総好酸球数が有意に減少した[57]。
アレルギー性鼻炎患者66人を対象とした別の無作為化二重盲検臨床試験では、N.サティバオイルカプセル（0.5ml/日）を4週間投与することで、鼻のかゆみ、鼻漏、くしゃみ発作、鼻づまり、鼻孔肥大、粘膜蒼白などの臨床症状が減少したことが示されている[58]。重症度（軽度、中等度、重度）の異なる68人のアレルギー性鼻炎患者を対象に、N. sativa種子油を1日3回、各鼻孔に1滴ずつ6週間にわたって局所投与したところ、試験終了時には軽度、中等度、重度のアレルギー性鼻炎患者はそれぞれ100%、68.7%、58.3%の症状が緩和された[59]。サティバはヒスタミンやロイコトリ ンの放出を抑制し、ヒスタミン受容体を遮断することで抗ヒスタミン作用を発揮する可能性が提案されている[56]。
3.8. 鎮咳作用
N. sativaの鎮咳作用を、2種類の濃度の水性抽出物及び浸漬抽出物、1種類の濃度の煮沸抽出物のエアロゾルを用いてモルモットで実証し、コデイン及び生理食塩水のエアロゾルと比較した。異なる溶液のエアロゾルを10分間曝露した後、クエン酸のエアロゾルで動物に咳を誘発させたところ、N. sativaとコデインに曝露した動物では、生理食塩水処理した動物と比較して咳の発生数が有意に少なかったことが指摘されている[60]。
N. sativaのチモキノンの鎮咳作用は、20%クエン酸のエアゾールで咳を誘発したモルモットでも評価され、コデインと比較された。チモキノンとコデインの腹腔内注射により、咳の回数が有意に減少した。また，ナロキソン（2mg/kg）で動物を前処理すると，チモキノンとコデインの鎮咳作用は消失し，チモキノンがオピオイド受容体を介して抗炎症作用，気管支拡張作用を発揮して鎮咳作用を発揮していることが示唆された[61]。
4. おわりに
様々な無作為化比較試験、パイロット試験、症例報告、試験管内試験（in vitro）および生体内試験（in vivo）での研究により、N. sativaはCOVID-19の原因となる有機体や徴候や症状に関連する抗ウイルス、抗酸化、抗炎症、免疫調節、気管支拡張、抗ヒスタミン、鎮咳作用を有することが確認された。
さらに、N. sativahasはまた、共存する条件を持つCOVID-19患者を助けるであろう抗高血圧、抗肥満、抗糖尿病、抗高脂血症、抗潰瘍、および抗悪性腫瘍活性を示した。さらに、ニガリジンやα-ヘデリンのようなN. sativaの活性成分は、SARSのCoV-2を阻害する可能性があることが確認されている。
N. sativaは、COVID-19の患者を管理するために、従来の薬剤を再利用したアジュバント療法として使用される可能性がある。N. sativaのアジュバント療法は、その用量を減少させるのを助けることによって、従来の薬の副作用を減少させる可能性がある。しかし、代替生薬としてのCOVID-19の患者を治療するためのN. sativaの潜在的な有益な効果を確認するためには、より多くの無作為化比較試験が必要である。